Новый способ получения солей тиотропия

НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ТИОТРОПИЯ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ (DE) В изобретении описан новый способ получения солей тиотропия общей формулы (1) в которой X- может иметь указанные в формуле изобретения и в описании значения. 014271 Настоящее изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия общей формулы 1 в которой X- может иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения. Предпосылки создания изобретения Антихолинергические средства могут эффективно использоваться при терапии многих заболеваний. Особо при этом следует отметить возможность их применения, например, для терапии астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Для лечения этих заболеваний предлагаются,например, описанные в публикации WO 02/03289 антихолинергические средства со скопиновым, тропеноловым или же тропиновым скелетом. Помимо этого из уровня техники известна возможность применения прежде всего тиотропийбромида в качестве высокоэффективного антихолинергического средства. Тиотропийбромид известен, например, из ЕР 418716 А 1. Наряду с описанными в вышеназванном уровне техники способами синтеза скопиновых эфиров можно назвать прежде всего способ получения эфиров скопина, предложенный в публикации WO 03/057694. В основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный технический способ синтеза соединений общей формулы 1, который позволял бы получать их более простым и эффективным по сравнению с уровнем техники путем. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предлагается способ получения солей тиотропия формулы 1 в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы,включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат,фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, n-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2 в которой Y- может обозначать однозарядный липофильный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с соединением формулы 3 в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, O-Nсукцинимид, O-N-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -S-метил, S-этил и -S-фенил, с образованием соединения формулы 4 в которой Y- может иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с солью Kat+X-, где Kat+ обозначает катион, выбранный из группы, включающей Li+, Na+, K+, Mg2+, Са 2+ и органические катионы с четвертичным N (например, N,Nдиалкилимидазолий, тетраалкиламмоний), а X- может иметь указанные выше значения, в соединение формулы 1. В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают соли тиотропия формулы 1, в которой X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, n-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, особенно предпочтительно из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, наиболее предпочтительно обозначает бромид. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 3, в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу,изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, O-N-сукцинимид, O-N-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 3, в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу,изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, O-N-сукцинимид, O-N-фталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, предпочтительно из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу, наиболее предпочтительно из группы, включающей метоксигруппу и этоксигруппу. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 2, в которой Y- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат и тетрафенилборат, предпочтительно обозначает гексафторфосфат. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что заключительное превращение соединения формулы 4 в соединение формулы 1 проводят с помощью соли Kat+X-, где Kat+ выбран из группы, включающей Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ и органические катионы с четвертичным N (например, N,N-диалкилимидазолий, тетраалкиламмоний), а Xможет иметь указанные выше значения. Под алкильными группами и алкильными группами, являющимися фрагментом других остатков,подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил и бутил. Если не указано иное, то в указанные выше понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены оба его изомерных остатка - н-пропил и изопропил, а в понятие "бутил" включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Под алкоксигруппами или алкилоксигруппами подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу. Если не указано иное, то в указанные выше понятия включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Под понятиями "фенилметил" и "фенил-NO2" подразумеваются фенильные кольца, замещенные метилом, соответственно группой NO2. В такие понятия включены также все возможные изомеры (орто,мета или пара), при этом особое значение придается замещению в пара- или мета-положении. Под циклоалкильными группами подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-6 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Под липофильными анионами согласно изобретению подразумеваются такие анионы, растворимость натриевых или калиевых солей которых в полярных органических растворителях, таких как метанол или ацетон, превышает 1 мас.%. Предлагаемый в изобретении способ отличается прежде всего возможностью его осуществления в-2 014271 относительно неполярных растворителях благодаря хорошей растворимости в них исходных соединений формулы 2 и промежуточных соединений формулы 4. Подобная возможность позволяет проводить реакции в довольно щадящих условиях, благодаря чему в отличие от проведения реакций в высокополярных апротонных растворителях с учетом чувствительности солей тиотропия к реакционным условиям удается уменьшить число побочных реакций и тем самым повысить выход продукта. Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 целесообразно проводить в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в слабополярном органическом растворителе. В качестве таких растворителей согласно изобретению особенно предпочтительно использовать ацетон,пиридин, ацетонитрил и метилэтилкетон, наиболее предпочтительны из которых ацетон, ацетонитрил и пиридин. Указанное взаимодействие особенно предпочтительно проводить в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон и ацетонитрил, а наиболее предпочтительно согласно изобретению - в ацетоне. При определенных условиях может оказаться целесообразным активировать взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 добавлением катализатора. Особо щадящие условия активирования позволяют согласно изобретению обеспечить катализаторы, выбранные из группы, включающей цеолиты, липазы, третичные амины, такие, например, как N,N-диалкиламинопиридин, 1,4 диазабицикло[2.2.2]октан (ДАБЦО) и диизопропилэтиламин, и алкоголяты, при этом наиболее предпочтительно использовать согласно изобретению цеолиты, прежде всего цеолиты и трет-бутилат калия. К особенно предпочтительным цеолитам относятся молекулярные сита, выбранные из группы молекулярных сит с основным характером, включающие натрий- или калийсодержащие алюмосиликаты, предпочтительно молекулярные сита суммарной формулы Na12[(AlO2)12(SiO2)12]H2O, а наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать молекулярные сита с размером пор 4 . Взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 с образованием соединения формулы 4 можно в зависимости от типа используемого катализатора проводить при повышенной температуре. Предпочтительно проводить это взаимодействие при температуре 30 С, особенно предпочтительно при температуре в пределах от 0 до 30 С. Соединения формулы 3 можно получать по методам, известным из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на публикацию WO 03/057694, которая в этой части в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки. Соединения формулы 2 играют центральную роль при получении солей тиотропия предлагаемым в изобретении способом. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются также сами эти соединения формулы 2 в которой Y- обозначает однозарядный липофильный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат. Соединения формулы 2 можно получать следующим путем. С этой целью в предпочтительном варианте соответствующую соль скопина формулы 5 в которой Z- обозначает отличный от аниона Y- однозарядный анион, растворяют в приемлемом растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, особенно предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол и изопропанол. Предпочтительными согласно изобретению растворителями являются при этом вода и метанол, а наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать воду. Для получения соединения формулы 2 особенно предпочтительно использовать в качестве исходных такие соединения формулы 5, в которых Z- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион,выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат,малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат. Для получения соединения формулы 2 предпочтительно далее использовать в качестве исходных такие соединения формулы 5, в которых Z- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно обозначает бромид. Полученный таким путем раствор смешивают с солью Kat'Y. В этой формуле Y обозначает один из-3 014271 указанных выше анионов, a Kat' обозначает катион, предпочтительно выбранный из группы, включающей протоны (Н+), катионы щелочных и щелочно-земельных металлов и аммоний, предпочтительно протоны и катионы щелочных металлов, особенно предпочтительно Li+-, Na+- и K+-ионы. На моль используемого соединения формулы 5 соль Kat'Y предпочтительно использовать согласно изобретению в количестве 1 моль, более предпочтительно в количестве от 1 до 1,5 моль, а при определенных условиях в количестве от 2 до 5 моль. Очевидно, что соль Kat'Y можно использовать и в меньших количествах, что,однако, может привести лишь к частичному превращению соединения формулы 5. Полученный раствор перемешивают до полного завершения реакции. При этом можно работать при комнатной температуре (около 23 С) или же при необходимости при слегка повышенной температуре в интервале от 25 до 50 С. По завершении добавления, а частично также уже в процессе добавления указанной соли соединения формулы 2 выкристаллизовываются из раствора. При необходимости полученные продукты можно очищать путем перекристаллизации из одного из указанных выше растворителей. Полученные кристаллы отделяют и сушат в вакууме. Объектом настоящего изобретения является далее применение соединений формулы 2 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1. Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы 2 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 4. Объектом настоящего изобретения является, кроме того, применение соединений формулы 5 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 2. Объектом настоящего изобретения является помимо этого применение соединений формулы 5 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 4. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы 1,отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного используют соединение формулы 2. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 4, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 4 в качестве исходного используют соединение формулы 2. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы 2, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 2 в качестве исходного используют соединение формулы 5. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 4, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 4 в качестве исходного используют соединение формулы 5. Соединения формулы 4 играют центральную роль при получении солей тиотропия предлагаемым в изобретении способом. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются сами эти соединения формулы 4 в которой группа Y- может иметь указанные выше значения. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы 4 в качестве исходных для получения соединений формулы 1. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 1,отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного используют соединение формулы 4. При получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом соединения формулы 4 получают, как описано выше, в виде промежуточных продуктов. При этом в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения при проведении предлагаемого в нем способа получения соединений формулы 1 соединение формулы 4 не выделяют. Ниже предлагаемый в изобретении способ синтеза солей тиотропия проиллюстрирован на примерах. При этом, однако, объем изобретения не ограничен представленными в этих примерах возможными вариантами его осуществления. Пример 1. N-Метилскопинийгексафторфосфат.N-Метилскопинийбромид растворяют в воде и смешивают с эквимолярным или избыточным мо-4 014271 лярным количеством водорастворимого гексафторфосфата (натриевой или калиевой солью). При использовании гексафторфосфорной кислоты также происходит осаждение. N-Метилскопинийгексафторфосфат выпадает в осадок, соответственно выкристаллизовывается в виде не растворимого в воде продукта белого цвета, который отделяют, при необходимости промывают метанолом и затем сушат в сушильном шкафу при температуре порядка 40 С.t пл: 265-267C (расплавление с изменением окраски). Н-ЯМР в ацетонитриле-d3,(ч./млн): 1,9 (dd, 2H), 2,55 (dd, 2H), 2,9 (s, 3 Н), 3,29 (s, 3H), 3,95 (dd,4H), 3,85 (s, 1H). Пример 2. Тиотропийбромид. 1,6 г (5 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 2,0 г (7,8 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 50-70 ч кипятят с обратным холодильником в 50 мл ацетона в присутствии 10 г молекулярного сита 4 . Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с раствором 0,3 г LiBr в 10 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся, но еще не прореагировавший Nметилскопинийбромид отделяют путем фильтрации. После добавления еще 0,6 г LiBr (растворенного в ацетоне) тиотропийбромид выпадает в осадок с выходом после отделения, равным 30% (в пересчете на используемое количество соединения из примера 1). Пример 3. Тиотропийгексафторфосфат. Тиотропийгексафторфосфат при проведении реакций в соответствии с примером 2 не выделяют, а непосредственно превращают далее в тиотропийбромид. Для определения соответствующих характеристик тиотропийгексафторфосфата его специально получали в этих целях и выделяли. При этом были получены указанные ниже характеризующие это соединение данные:t пл: 233-236 С (расплавление с изменением окраски); Н-ЯМР в ацетоне-d6,(ч./млн): 2,08 (dd, 2H), 2,23 (dd, 2H), 3,32 (s, 3 Н), 3,50 (s, 3 Н), 3,62 (s, 2 Н),4,28 (m, 2 Н), 5,39 (m, 1 Н), 6,25 (s), 7,02 (m, 2 Н), 7,02-7,22 (m, 2 Н), 7,46 (m, 2 Н); Р-ЯМР в ацетоне-d6,(ч./млн): -143,04, гептет, J = 4,37. Пример 4. Тиотропийбромид. 31,5 г (100 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 25,4 г (100 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником в 400 мл ацетона в присутствии 40 г порошкообразного молекулярного сита 4(продукт фирмы Fluka) и ДМАП (4,4 диметиламинопиридина). По истечении 3 ч молекулярное сито заменяют на такое же его количество. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают 200 мл ацетона и фильтрат постепенно отдельными порциями смешивают с раствором 9,6 г LiBr (110 ммоль) в 110 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся,но еще не прореагировавший N-метилскопинийбромид отделяют путем фильтрации (фракционированное осаждение). Кристаллические фракции отфильтровывают и сушат. Состав фракций определяют посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Выход тиотропийбромида после его отделения составляет 16,6 г (35% в пересчете на использованное количество соединения из примера 1). Чистота продукта согласно ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) превышает 99%. Чистота продукта согласно ТСХ: наличие примесей не выявлено. Пример 5. Тиотропийбромид. 1,6 г (5 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 1,25 г (5 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 4 ч перемешивают при 0 С в 50 мл ацетона в присутствии 2 г порошкообразного молекулярного сита 4(продукт фирмы Fluka) и 6 мг трет-бутилата калия. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают 20 мл ацетона и фильтрат постепенно отдельными порциями смешивают с раствором 0,7 г LiBr (13 ммоль) в 11 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся, но еще не прореагировавший N-метилскопинийбромид отделяют путем фильтрации (фракционированное осаждение). Кристаллические фракции отфильтровывают и сушат. Состав фракций определяют посредством ТСХ. Содержащие тиотропийбромид фракции отделяют вакуум-фильтрацией, промывают ацетоном,перекристаллизовывают из воды, вновь промывают ацетоном и сушат. Таким путем тиотропийбромид выделяют в количестве 1,2 г (выход 48% в пересчете на использованное количество соединения из примера 1). Чистота продукта согласно ЖХВР: 99,8%. Чистота продукта согласно ТСХ: наличие примесей не выявлено. Пример 6. Тиотропийбромид. 31,5 г (0,1 моль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 30,5 г (0,10 моль) метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты растворяют в 400 мл ацетона и в течение 20-24 ч перемешивают при 0 С в присутствии 90 г цеолита 4(Na12Al12Si12O48nH2O) и 0,2 г (1 ммоль) трет-бутилата калия. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с раствором 8,7 г LiBr (0,10 ммоль) в 100 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся при этом продукт отделяют путем фильтрации, промывают ацетоном и в завершение сушат. Таким путем продукт получают с выходом 41,4 г (87,7%) при степени превращения,равной 90%. Пример 7. N-Метилскопинийтетрафенилборат. 20 г (80 ммоль) метилскопинийбромида растворяют в 500 мл метанола. Затем добавляют 27,38 г (80-5 014271 ммоль) тетрафенилбората натрия, растворенного в 150 мл метанола. Образовавшуюся суспензию в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Отделенные кристаллы промывают 50 мл метанола и сушат. Выход: 39,1 г (91,73%).t пл: 261 С. Пример 8. Тиотропийтетрафенилборат. 0,245 г ( 0,5 ммоль) метилскопинийтетрафенилбората (пример 7) и 0,154 г (0,6 ммоль) метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты растворяют в 25 мл ацетона и в течение 20-30 ч перемешивают при 0 С в присутствии 1,0 г цеолита 4(Na12Al12Si12O48nH2O) и 5 мг трет-бутилата калия. По данным ЖХВР-анализа 79% прореагировавшего метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты по истечении 26 ч превращаются в тиотропийтетрафенилборат (выход не выделенного продукта: 43%). Описанные выше в примерах реакции протекают практически без образования каких-либо побочных продуктов. Если при проведении определенных реакций не происходит полного химического превращения исходных материалов, то выделенный на первой стадии переработки N-метилскопинийбромид можно поэтому возвращать в реакцию, описанную в примере 1, что позволяет существенно повысить общий выход продукта, получаемого в ходе одного процесса его синтеза. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения солей тиотропия формулы 1 в которой X- может обозначать однозарядный анион, отличающийся тем, что соединение формулы 2 в которой Y- может обозначать отличный от аниона X- однозарядный липофильный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат,в одну стадию, в приемлемом растворителе при добавлении катализатора, выбранного из группы,включающей цеолиты, алкоголяты, липазы и третичные амины, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 в которой R представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, O-Nсукцинимид, O-N-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -S-метил, -S-этил и -S-фенил,с образованием соединения формулы 4 в которой Y- может иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с солью Kat+X-, где Kat+ обозначает катион, выбранный из группы, вклю-6 014271 чающей Li+, Na+, K+, Mg2+, Са 2+ и органические катионы с четвертичным N, такие как N,Nдиалкилимидазолий, тетраалкиламмоний, а X- может иметь указанные выше значения, в соединение формулы 1. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы 1, в которой X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, n-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, особенно предпочтительно обозначает бромид. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с соединением формулы 3,в которой R может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу,этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, O-Nсукцинимид, O-N-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу. 4. Способ по одному из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с соединением формулы 2, в которой Y- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что заключительное превращение соединения формулы 4 в соединение формулы 1 проводят с помощью соли Kat+X-, где Kat+ выбран из группы, включающей Li+, Na+, K+, Mg2+, Са 2+ и органические катионы с четвертичным N, таким как N,Nдиалкилимидазолий, тетраалкиламмоний, а X- может иметь указанные выше значения. 6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 активируют добавлением катализатора. 7. Соединения формулы 2 в которой Y- обозначает однозарядный липофильный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат. 8. Применение соединений формулы 2, определенной в п.7, в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1. 9. Способ получения соединений формулы 1, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного соединения используют соединение формулы 2, определенной в п.7. 10. Соединения формулы 4 в которой Y- обозначает однозарядный липофильный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат. 11. Применение соединений формулы 4, определенной в п.10, в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1. 12. Способ получения соединений формулы 1, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного соединения используют соединение формулы 4, определенной в п.10.