Применение хитозана, аминополисахарида хитозана и/или его физиологически приемлемой соли для ускорения роста ногтей

ПРИМЕНЕНИЕ ХИТОЗАНА, АМИНОПОЛИСАХАРИДА ХИТОЗАНА И/ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ ДЛЯ УСКОРЕНИЯ РОСТА НОГТЕЙ Данное изобретение относится к применению хитозана, аминополисахарида хитозана и/или его физиологически приемлемой соли для ускорения роста ногтей. Предлагается применение для ускорения роста ногтей у здоровых людей хитозана, водорастворимого производного хитозана, выбираемого из аминополисахаридов хитозана с молекулярной массой выше 50000 Da, предпочтительно от 100000 до 500000 Da; среди них особо предпочтительными являются гидроксиалкилхитозаны, такие как гидроксипропилхитозан и карбоксиалкилхитозан. Для ускорения роста ногтей при регулярном нанесении на поверхность ногтей пригодны жидкие или полутвердые препараты хитозана или производного хитозана в виде лака для ногтей, крема, мази,геля, лосьона, пены с содержанием хитозана от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,3 до 2%. Данное изобретение относится к применению хитозана, аминополисахарида хитозана и/или его физиологически приемлемой соли для ускорения роста ногтей. Предпосылки изобретения Ногти являются дериватами кожи, образованными ороговевшей твердой тканью, веществом, извлеченным из мертвых корнеоцитов (corneocytes) и состоящим из кератина, белка, изобилующего сульфированными аминокислотами и S-S связями. Ногти растут в инвагинации эпидермиса только под кожицей(cuticle) на дорсальной поверхности дистальных концов пальцев рук и ног. Образование материала для пластины ногтя происходит, главным образом, как выталкивание из ростовой части ногтя особой ткани,которая занимает нижнюю часть сумки ногтя от его проксимального конца выше ногтевой луночки. Самый проксимальный компонент ростовой части обеспечивает корнеоциты дорсальной поверхности ногтя. Они обычно создают блестящую поверхность. Когда ростовая часть поражена болезнью или поверхность ногтя подверглась травме, этот блеск утрачивается. Область ростовой части ногтя находится рядом с ногтевым ложем, с которым пластинка ногтя прочно связана выше гипонихия (подногтевой пластинки). Этот последний является дорсальной областью эпидермиса, лежащего между ногтевым ложем и подушечкой пальца. Скорость роста пластины ногтя, например увеличение длины со стороны его свободной кромки, зависит от степени регенерации клеток ногтя в ростовой части. Вещество клеток образовывает здесь дифференцировки в пластинчатые роговидные структуры, которые пассивно проталкиваются в дистальном направлении. Ноготь растет непрерывно во время всей жизни организма, причем скорость роста падает в престарелом возрасте и в дистальном направлении. Ноготь растет непрерывно во время всей жизни организма, причем скорость роста падает в престарелом возрасте и в определенных условиях, подобных нарушенному периферическому кровообращению, инфицированности ногтя, псориазу и другим болезням. Изменения в ногтях старых людей заключаются, главным образом, в уменьшении восстановления ткани и воспалительных или дегенеративных изменениях дистального межфалангового сустава. Эти факторы влияния ассоциируются с пониженной скоростью продольного роста ногтя, утончением ногтевой пластины и выделением продольных выступов. Изменения толщины и консистенции ногтей пальцев стопы происходят в пожилом возрасте и могут быть приписаны, главным образом, изменениям в периферическом кровообращении. Здоровые ногти на вид должны быть гладкими, выгнутыми, лишены каких-либо пятен и не должны иметь никаких впадин или выступов. Ногти в плохом состоянии могут быть очень опасными для имиджа личности, поскольку отсутствие ухода может вызвать хронические инфекции, связанные с длительными и устойчивыми затруднениями и болью. Достаточно упомянуть, что они могут рассматриваться как социальная проблема или профессиональное заболевание. Поскольку ногти рук, в особенности, но также и ногти стопы находятся в постоянном контакте с окружающей средой, они подвергаются многим небольшим, а временами и крупным травмам. Среднее месячное увеличение длины ногтей пальцев рук составляет 1-3 мм, и вдобавок к старости,кровообращению и специфическим болезням на эту величину могут влиять режим питания и физиологические стрессы. Известно, что ногти доминантной руки растут быстрее. Ногти пальцев стопы растут значительно медленнее, чем ногти пальцев руки, таким образом, в то время как ногтю большого пальца кисти необходимо 6 месяцев для полного возобновления, ногтю большого пальца стопы или другим ногтям стопы необходимо для этого по крайней мере 12 месяцев. Рост ногтя играет определенную роль в лечении омихоникоза и других заболеваний ногтей, поскольку полное возобновление здорового ногтя является частью основной цели терапевтического процесса: таким образом, факторы, которые могут повысить скорость роста ногтя, должны играть решающую роль в сокращении лечения болезней ногтя. Производные хитозана, например гидроксиалкилхитозаны и/или карбоксиалкилхитозаны, известны в науке как водорастворимые пленкообразующие агенты. Их применение описано, например, в EP 1303249, который касается состава лака для ногтей, содержащего по крайней мере один противогрибковый агент, и в WO 2004/112814, где раскрывается реструктурирующая композиция для ногтей на основе растительного экстракта из рода Equisetum в сочетании с гидроксипропилхитозаном, который применяется в качестве пленкообразующего агента. Применение хитозанов в качестве пленкообразующих агентов также описывается в WO 2006111426 и в WO 2007042682; применение хитозанов также описывается в Wenk, Myfunngar Nagellak, Raut, Viavital Verlag, Essen, DE, vol. 15, n. 7, 2004, page 307-308; RU 2108114, EP 10679383; Monti et al., Drug Development and Industrial Farmacy, 2005, United States, vol. 31, n. 1, 2005, pages 11-17; WO 03051376. В настоящее время обнаружено, что рост ногтей у здоровых людей может быть ускорен с помощью нанесения на ногтевые пластины продуктов, содержащих хитозан, аминополисахарид хитозана и/или его физиологически приемлемой соли либо одних, либо в сочетании с одним или несколькими активными средствами. Описание изобретения Целью данного изобретения является разработка способа применения хитозана, аминополисахарида хитозана и/или его физиологически приемлемой соли для ускорения роста ногтей у здоровых людей. Аминополисахарид хитозана являются водорастворимым производным хитозана и выбирается из аминополисахаридов хитозана с молекулярной массой выше 50000 Da, предпочтительно от 100000 до 500000 Da; среди них особо предпочтительными являются гидроксиалкилхитозаны, такие как гидроксипропилхитозан и карбоксиалкилхитозан. Для ускорения роста ногтей при регулярном нанесении на поверхность ногтей пригодны жидкие или полутвердые препараты хитозана или производного хитозана в виде лака для ногтей, крема, мази,геля, лосьона, пены с содержанием хитозана от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%,наиболее предпочтительно от 0,3 до 2%. Композиции по изобретению приготавливают обычными способами, используя совместимые наполнители и приемлемые в фармакологии носители; композиции могут содержать в сочетании один или несколько активных компонентов с добавочной или в любом случае полезной активностью. Активные вещества, которые могут быть использованы в композициях, предлагаемых в данном изобретении, в сочетании с хитозанами, включают (но не ограничиваются перечисленными) кортикостероиды, противопсориатические средства, иммунодепрессивные средства, противогрибковые средства,антисептики, увлажнители и/или средства для упрочнения ногтей. Примеры кортикостероидов включают 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон или его дипропионовокислая соль, альгестон, амцинонид, беклометазон и его соли, включая бетаметазонбензоат, бетаметазондипропионат, бетаметазон натрий гидрофосфат и ацетат и бетаметазонвалерат; клобетазол или его пропионовокислую соль, клокортолонпивалат, гидрокортизон и его соли, включая гидрокортизонацетат,гидрокортизонбутират, гидрокортизонципионат, гидрокортизонфосфат, гидрокортизон натрий гидрофосфат, гидрокортизон натрий сукцинат, гидрокортизонтебутат и гидрокортизонвалерат; кортизонацетат, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон и его соли, например ацетат и фосфат натрия, дифлоразондиацетат, флудрокортизонацетат, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуорометолон, флурандренолид, галцинонид, медризон, метилпреднизолон и его соли, например ацетат, натрий сукцинат; мометазона фуроат, параметазонацетат, преднизолон и его соли, например ацетат, диэтиламинацетат,фосфат натрия, сукцинат натрия, тебутат, триметилацетат; преднизон, триамцинолон и его производные,например ацетонид, бенетонид, диацетат, гексацетонид. Примеры противопсориатических средств включают производные антрацена, например дитранол; псоралены, такие как триоксален или метоксален; аналоги витамина D3, такие как кальцитриол, кальципотриол или такальцитол; ретиноиды, такие как тазаротен, ацитретин или этретинат; фумаровую кислоту и ее эфиры, например монометиловый эфир, диметиловый эфир. Примеры иммунодепрессивных средств включают циклоспорин, tacrolimus, pimecrolimus и sirolimus. Примеры противогрибковых средств включают 1-гидрокси-2-пиридоновые соединения и их соли,например циклопирокс, рилопирокс, пироктон, циклопироксоламин; производные имидазола и их соли,например клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол; производные полиена и их соли, например нистатин, натамицин и амфотерицин; производные аллиламина и их соли, например нафтифин и тербинафин; производные триазола и их соли,например флуконазол, итраконазол, терконазол и вориконазол; производные морфолина и их соли, например аморолфин и морфолины, описанные в US-A-5120530; гризеофульвин и родственные соединения; ундециленовую кислоту и ее соли, в частности цинковые и кальциевые соли ундециленовой кислоты; толнафтат и его соли и флуцитозин и его соли. Противогрибковые средства могут также выбираться из природных источников, в частности из растительных экстрактов. Примеры этих экстрактов включают масло чайного дерева (Melaleuca attemifolia),лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix) и экстракт из листьев маргозы (Azadirachta indica). Примеры антисептических средств включают бензалконий хлорид, benzethonium хлорид, бромид цетримония, хлоргексидин, деквалиний хлорид, триклокарбан, салициловую кислоту, бензойную кислоту и их соли, р-гидроксибензойную кислоту и ее эфиры. Примеры композиций, приготавливаемых в соответствии с данным изобретением, включают лак дляногтей, крем, мазь, гель, лосьон, пену для нанесения на поверхность ногтей открыто или под полузакрывающим или герметизирующим средством. Фармацевтические композиции и возможности применения способа по данному изобретению теперь будут описаны более полно с помощью следующих примеров. Следует, однако, заметить, что такие примеры служат лишь в качестве иллюстрации, но не ограничения. Пример 1. Приготавливали раствор, имеющий следующий состав, в мас.%: Приготовление. Композицию приготавливали, используя закрытый сосуд с мешалкой. В этот сосуд помещали этанол, деионизированную воду и этилацетат для образования смеси. После этого добавляли цетостеариловый спирт. В конце добавляли гидроксипропилхитозан и получившуюся в результате смесь перемешивали в течение 24 ч или до растворения. Полученная композиция имела прозрачный однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, при нанесении на ногти жидкость проявила способность образовывать нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности ногтя. Пример 2. Для оценки эффективности ускорения роста ногтей и безопасности раствора по примеру 1 проводили открытое сравнительное клиническое исследование на ногтях здоровых добровольцев. Исследование проводили одноцентровым методом (by single centre) под дерматологическим контролем в течение 4 недель лечения. В частности, испытываемый продукт наносили один раз в день ежедневно на 5 ногтей левой или правой руки в соответствии с рандомизационным списком и следуя инструкциям автора; сторона нанесения испытываемого продукта определялась испытателем для каждого участника во время начального визита. Ногти противоположной руки служили в качестве контрольной зоны (нелеченые ногти). Во время исследования выполнялись следующие визиты: начальный - TOa (перед применением продукта); начальный добавочный визит - TOb (через 3 дня после ТОа); конечный визит - T4a (после 25 дней лечения); конечный добавочный визит - T4b (в конце 4-недельного лечения). Исследование проводилось на 22 здоровых добровольцах (1 мужчина и 21 женщина), информированное согласие которых было получено, в возрасте 18-50 лет (средний = 43). Все участники закончили испытания в соответствии с протоколом. В период испытаний не произошло ни одного существенного события, которое могло бы исказить результаты испытаний. Обработка данных выполнялась с помощью дескриптивного и дедуктивного анализа. Активность продукта выражали в абсолютных величинах и в относительных понятиях в сравнении с нелечеными контрольными ногтями. В частности, статистический анализ экспериментальных данных проводили следующим образом. Сравнение результатов Т 4 леченых и нелеченых ногтей с начальными состояниями (Student t test). Сравнение леченых и нелеченых ногтей с учетом времени (вариационный анализ). Скорость роста ногтей (мм/день) определяли для каждого участника, сравнивая цифровые изображения ногтей больших пальцев леченых и нелеченых рук в начальном состоянии (TOa с TOb) и в конце испытания (Т 4 а с T4b). Полученные результаты показали, что испытываемый продукт определял статистически значимое повышение (Student t test p0,01 против TO) скорости роста ногтей, соответствующее 15% (от начального среднего значения 0,071 мм/день до конечного среднего значения 0,082). Не отмечалось изменения скорости роста для нелеченых ногтей; практически среднее значение, полученное для TO и для T4, составляло 0,075 мм/день. Помимо увеличения скорости роста ногтей оценивалось существенное повышение гладкости леченых ногтей в сравнении с контрольными нелечеными ногтями. Кроме того, лечение было очень толерантным и не показало побочных эффектов. Пример 3. Приготавливали раствор, имеющий следующий состав, в мас.%: Приготовление. Композицию приготавливали, используя закрытый сосуд с мешалкой. В этот сосуд помещали этанол, деионизированную воду и этилацетат для образования смеси. После этого добавляли цетостеариловый спирт и циклопирокс. В конце добавляли гидроксипропилхитозан и получившуюся в результате смесь перемешивали в течение 24 ч или до растворения. Полученная композиция имела прозрачный однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, при нанесении на ногти жидкость проявляла способность образовывать нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности ногтя. Пример 4. Эффективность растворов для ускорения роста ногтей в соответствии с примерами 3 (называемого Р-3051) и 1 (используемого в качестве плацебо) измеряли в рамках контрольного клинического исследования на пациентах с онихомикозом, вызванным дерматофитами. Исследование было многоцентровым, рандомизированным, долгосрочным, с двойным слепым оцениванием, параллельными группами, тремя объектами (arm): раствор Р-3051 по примеру 3, содержащий гидроксипропилхитозан в качестве ингредиента и циклопирокс в качестве активного противогрибкового средства; раствор плацебо по примеру 1, содержащий гидроксипропилхитозан в качестве ингредиента,но лишенный какого-либо активного противогрибкового средства, и стандартный лак для ногтей с рынка США (Penlac), содержащий 8% циклопирокса в качестве противогрибкового средства и воду, изопропанол, моноэфирную смолу в качестве других ингредиентов. Стандартный раствор отличался от испытуемого раствора Р-3051 отсутствием хитозана. Все 467 пациентов были рандомизированы в отношении 2:2:1 Р-3051 стандартным продуктом и плацебо. Они подвергались 4-8-недельной предварительной выдержке, 48-недельному лечению и 12-недельному последующему врачебному наблюдению. В качестве показателей эффективности во время лечения и в последующий период оценивались преобразование в негатив грибковой культуры, процентное содержание пациентов с 90% чистоты ногтей, скорость роста здорового ногтя. Скорость роста здоровых ногтей является параметром, для которого содействие противогрибкового эффекта и эффекта ускорения роста ногтей играет особую роль. Как и следовало ожидать, эффект лечения Р-3051 и обычного активного лечения по микологическим показателям были подобными и дали в конце лечения около 90% преобразования в негатив грибковой культуры. Степень превращения в негатив микологической культуры была значительно ниже (70%) при плацебо, но этот результат также ожидался. Результаты в значениях скорости роста ногтей сведены в табл. 1. Таблица 1 Скорость роста здоровых ногтей во время лечения с помощью Р-3051, лака для ногтей, содержащего 8% циклопирокса и 1% гидроксипропилхитозана; плацебо, лака для ногтей, содержащего 1% гидроксипропилхитозана; стандартного Penlac, лака для ногтей, содержащего 8% циклопирокса Рыночный эталон, содержащий 8% циклопирокса, но не содержащий хитозан, показал непрерывное увеличение роста здоровых ногтей на 24, 36 и 48 неделе лечения. Плацебо, содержащий гидроксипропилхитозан, но не содержащий активное противогрибковое средство, показал также непрерывное увеличение роста здоровых ногтей, подобное указанному для рыночного эталона. Можно оценить, что Р-3051,содержащий как хитозан, так и 8% циклопирокс (активное противогрибковое средство), был несомненно боле активным, чем стандартный рыночный Penlac, в функции увеличения скорости роста здоровых ногтей. Из этого следует, что присутствие хитозана, оказывающего непосредственное влияние на скорость роста ногтей, в композиции Р-3051, выполненной в соответствии с примером 3, улучшает воздействие противогрибкового средства в смысле роста здоровых ногтей. Пример 5. Приготавливали композицию, имеющую следующий состав, в мас.%: Приготовление. Композицию приготавливали, как в примерах 1 и 3, путем добавления гидроксипропилхитозана в качестве конечного ингредиента и перемешивания в течение 24 ч или до растворения. Приготовление. Хитозан растворяли в пропиленгликоле, затем добавляли кальцитриол, предварительно растворенный в изопропаноле. После этого добавляли этилацетат и получившуюся в результате смесь перемешивали до растворения. Пример 7. Открытое сравнительное клиническое исследование проводилось для оценки эффективности раствора для ускорения роста ногтей в соответствии с примером 3 на ногтях 24 здоровых добровольцевмужчин в возрасте 21-40 лет (средний возраст 31,8SD 4,6 года), которые дали свое информированное согласие. В этом эксперименте эффективность раствора для ускорения роста ногтей в соответствии с примером 3 сравнивалась с эффективностью предлагаемого торговлей лака для ногтей (Loceryl-France),как контрольного, содержащего следующие ингредиенты: аморолфин HCl 5,574%, сополимер метакриловой кислоты, тирацетил, бутилацетат, этилацетат, этанол. Испытываемый и контрольный продукты беспорядочно наносились самими участниками эксперимента на все ногти каждой руки в течение 28 дней. Испытываемый продукт наносили кистью ежедневно раз в день; контрольный продукт наносили дважды в неделю в соответствии с апробированной этикеткой с помощью лопаточки. Как испытываемый, так и контрольный продукт наносили вечером. Перед каждой процедурой нанесения испытываемого продукта участники должны были мыть руки водой и мылом и тщательно сушить; перед каждой процедурой нанесения контрольного продукта участники должны были удалять слой предшествующего продукта с помощью тампона, смоченного изопропиловым спиртом. Интенсивность ускорения роста ногтей оценивали в те же моменты времени и тем же самым способом, что и в примере 2. Полученные результаты показали, что испытываемый раствор в соответствии с примером 3 обусловил статистически значимое повышение (Student t test p0,01 против TO) скорости роста ногтей, соответствующее 34% (от начального среднего значения 0,094 мм/день до конечного среднего значения 0,126). Наоборот, рост ногтей с нанесенным контрольным лаком не показал значительной разницы от начала (0,104 мм/день) до конца эксперимента (0,117 мм/день, незначительно). Пример 8. Приготавливали композицию, имеющую следующий состав, в мас.%: Приготовление. Хитозан растворяли в пропиленгликоле, затем добавляли изопропанол и этилацетат и получившуюся в результате смесь перемешивали до растворения. Пример 9. Открытое сравнительное клиническое исследование проводилось для оценки эффективности раствора для ускорения роста ногтей в соответствии с примером 8 на ногтях 6 здоровых добровольцевмужчин в возрасте 22-40 лет (средний возраст 32,2SD 7,9 года), которые дали свое информированное согласие. В этом эксперименте раствор для ускорения роста ногтей в соответствии с примером 8 наносился самими участниками вечером перед сном на все ногти пальцев одной руки в течение 28 дней. Перед каждой процедурой нанесения испытываемого продукта участники должны были мыть руки водой и мылом и тщательно сушить. Интенсивность ускорения роста ногтей оценивали в те же моменты времени и тем же самым способом, что и в примере 2. Нелеченые ногти служили в качестве контрольных объектов. Полученные результаты показаны на фиг. 1. Испытываемый раствор в соответствии с примером 8 обусловил статистически значимое повышение (Student t test p0,01 против TO) скорости роста ногтей,соответствующее 48% (от начального среднего значения 0,083 мм/день до конечного среднего значения 0,123). Наоборот, рост контрольных нелеченых ногтей не показал значимого различия от начала (0,087 мм/день) до конца эксперимента (0,081 мм/день). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение хитозана, аминополисахарида хитозана и/или его физиологически приемлемой соли для ускорения роста ногтей у здоровых людей. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что аминополисахарид хитозана имеет молекулярную массу выше 50000 Da. 3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что аминополисахарид хитозана имеет молекулярную массу от 100000 до 500000 Da. 4. Применение по п.1, характеризующееся тем, что аминополисахарид хитозана является гидроксиалкилхитозаном. 5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что гидроксиалкилхитозан является гидроксипропилхитозаном. 6. Применение по п.1, характеризующееся тем, что аминополисахарид хитозана является карбоксиалкилхитозаном. 7. Применение по п.1, характеризующееся тем, что хитозан, аминополисахарид хитозана и/или физиологически приемлемая его соль наносится местно. 8. Применение по п.1, характеризующееся тем, что хитозан, аминополисахарид хитозана и/или физиологически приемлемая его соль наносится на поверхность ногтя открыто или под полузакрывающим или герметизирующим средством. 9. Применение по п.1, характеризующееся тем, что хитозан, аминополисахарид хитозана и/или физиологически приемлемая его соль вводится в составе композиции для наружного применения. 10. Применение по п.9, характеризующееся тем, что вводимая композиция является лаком для ногтей, распыляемым раствором, кремом, мазью, гелем, лосьоном или пеной. 11. Применение по п.9, характеризующееся тем, что вводимая композиция содержит хитозан, аминополисахарид хитозана и/или его физиологически приемлемую соль в количестве от 0,1 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции. 12. Применение по п.9, характеризующееся тем, что вводимая композиция содержит хитозан, аминополисахарид хитозана и/или его физиологически приемлемую соль в количестве от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции. 13. Применение по п.9, характеризующееся тем, что вводимая композиция содержит хитозан, аминополисахарид хитозана и/или его физиологически приемлемую соль в количестве от 0,3 до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции.