Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н3-рецепторов

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, ОБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА АПНОЭ ВО СНЕ, СЛАБОУМИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЬЮИ, СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ С ПОМОЩЬЮ НЕ СОДЕРЖАЩИХ ИМИДАЗОЛ АЛКИЛАМИНОВЫХ ЛИГАНДОВ ГИСТАМИНОВЫХ Н 3-РЕЦЕПТОРОВ В изобретении представлен новый способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол производных алкиламинов, являющихся антагонистами гистаминовых H3 рецепторов. 016007 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается терапевтического применения алкиламинов формулы A, которые определены дальше, для лечения болезни Паркинсона (БП), обструктивного синдрома апноэ во сне (ОАС), слабоумия с тельцами Льюи (СТЛ) и/или сосудистой деменции (СД), в частности, для лечения их симптомов. Уровень техники Антагонисты гистаминовых H3-рецепторов, как известно, особенно повышают синтез и высвобождение гистамина в головном мозге. По этому механизму они вызывают продолжительное бодрствование,улучшение когнитивных процессов, снижение потребления пищи и нормализацию вестибулярных рефлексов (Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991,71:1-51). Агонисты гистаминовых H3-рецепторов, как известно, ингибируют высвобождение некоторых нейромедиаторов, в том числе гистамина, моноаминов и нейропептидов, и тем самьм оказывают седативные и снотворные эффекты в мозге. В периферических тканях агонисты H3-рецепторов оказывают противовоспалительное, противоболевое, желудочно-кишечное, антисекреторное действие и расслабляют гладкие мышцы. Ранее известные соединения-антагонисты или агонисты гистаминовых H3-рецепторов похожи на гистамин тем, что они содержат имидазольное кольцо, обычно монозамещенное в положении 4(5) (Ganelin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Stark et al., Drag of the Future, 1996, 21(5), 507-520). Многочисленные патенты и патентные заявки касаются соединений-антагонистов и/или агонистов,имеющих такую структуру, в частности EP 197840, EP 494010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5486526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/05037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126. В литературе в этом отношении можно также указать на Piazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30,881; Clitherow et al., Bioorg.Med. Chem. Lett. 6(7), 833-838 (1996); Wolin et al., Bioorg.Med. Chem.Lett. 8, 2157 (1998). Тем не менее, такие производные имидазола могут проявлять и недостатки, такие как слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, взаимодействие с белками цитохрома P-450 и/или некоторая токсичность для печени и глаз. Предполагалось, что такие известные не содержащие имидазола нейроактивные соединения, как бетагистин (J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), фенциклидин (J-M. Arrang et al., Eur. J.(20 Dec 1994) должны проявлять антагонизм к H3-рецепторам, но все эти соединения обладают лишь очень слабым действием. Эти соединения были известны как терапевтические средства еще до открытия и характеристикиH3-рецепторов, в частности, как нейроактивные средства, например, как нейролептики (клозапин) или психотомиметические (фенциклидин) средства. При тестировании на H3-рецепторах оказалось, что эти соединения проявляют значительно меньшую активность, чем содержащие имидазол соединения, описанные в приведенных выше патентных заявках. В отличие от предшествующих попыток авторам изобретения удалось разработать сильнодействующие лиганды H3-рецепторов, не содержащие имидазольного кольца, что привело к уменьшению вышеуказанных недостатков. Эти соединения, их получение и терапевтическое применение описаны в международной патентной заявке WO 00/06254. Причастность гистамина, в частности при его действии через H3-рецепторы (H3R), к этиологии или симптоматике БП, ОАС, СТЛ или СД ранее не была отмечена. Болезнь Паркинсона (БП) главным образом связана с дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриарного пути, вследствие чего возникают моторные нарушения и нейропсихиатрические расстройства, характерные для этого заболевания. Несмотря на то что при паркинсонизме могут быть поражены и некоторые другие классы аминергических нейронов мозга, посмертные нейрохимические и иммуногистохимические исследования показали, что гистаминергические нейроны полностью свободны от процесса дегенерации (Garbarg et al., Lancet 1983, 1, 74; Nakamura et al., Neurology 1996, 4, 1693). Кроме того, на модели паркинсонизма у крыс, у которых нигростриарные дофаминергические нейроны были предварительно разрушены путем одностороннего введения нейротоксина 6-гидроксидофамина, действие антипаркинсонического препарата леводопа на "верчение", отражающее его антипаркинсоническую активность, не подвергалось модификации при совместном введении тиоперамида, прототипичного антагониста/обратного агониста H3R (Huotary et al., Parkinsonism Relat. Disord. 2000, 6, 159). Отсутствие эффекта не может объясняться отсутствием самих H3R в нигростриарном комплексе, наоборот, они здесь многочисленны (Pillot et al., Neuroscience 2002, 114, 175), или исчезновением сайтов H3R в результате процесса дегенерации нейронов, поскольку их количество, напротив, повышено у животных на этой модели (Ryu et al., Neurosci. Letters 1994, 178, 19). Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что этот класс фармпрепаратов не представляет терапевтического интереса для лечения БП. Наряду с основными признаками БП в запуске и контроле движений, которые составляют сущность-1 016007 этого заболевания, в последнее десятилетие стало ясно, что у большого процента (вплоть до 74-81%) больных БП проявляются нарушения сна и бодрствования (Garcia-Borreguero et al., Sleep Med. Rev. 2003,7, 115). Они включают нарушения запуска и поддержания сна, фрагментацию сна, парасомнию (в том числе ночные галлюцинации), нарушение дыхания во сне и чрезмерную сонливость днем (в том числе нарколепсию или приступы сонливости, т.е. неуместное и непреднамеренное засыпание во время дневной деятельности). Не совсем ясно, связана ли эта группа нарушений только с самой БП или же к этому причастно и лечение с помощью прямых и непрямых дофаминергических агонистов. Лечение этого класса нарушений, которые все могут возникать вследствие потери циркадного ритма, является малоэффективным: так, применение модафинила при чрезмерной сонливости днем давало ограниченный эффект и назначение этого стимулирующего препарата с почти неизвестным механизмом действия не было признано органами здравоохранения. Слабоумие с тельцами Льюи (СТЛ) возникает вследствие накопления таких телец в коре головного мозга (тогда как их накопление в нигростриарном комплексе наблюдается при БП, родственном дегенеративном заболевании). Оно характеризуется ухудшением когнитивной способности, нарушением внимания, галлюцинациями, депрессией и нарушениями сна. Сосудистая деменция, вторая по частоте причина слабоумия после болезни Альцгеймера, характеризуется острой потерей памяти, ориентации и исполнительных функций и часто связана с явными церебрально-васкулярными повреждениями у больных, страдающих гипертензией, диабетом, гиперлипидемией, апноэ во сне на протяжении нескольких лет. И вот авторы изобретения неожиданно показали, что антагонисты/обратные агонисты H3R могут заметно улучшить некоторые основные симптомы этих заболеваний. Алкиламиновые антагонисты гистаминовых H3-рецепторов. В настоящем изобретении описаны соединения, в структуре которых не содержится имидазол, которые полезны в качестве лигандов гистаминовых H3-рецепторов. Такими соединениями являются: 3-фенилпропил-3-пиперидинопропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(4-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-пирролидинопропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(4-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир либо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или гидратированные соли, полиморфные кристаллические структуры этих соединений, либо их оптические изомеры, рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры. В соответствии с предпочтительным аспектом соединение выбирают из 3-(4-хлорфенил)пропил-3 пиперидинопропилового эфира или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратированных солей, полиморфных кристаллических структур этого соединения либо его оптических изомеров,рацематов, диастереоизомеров или энантиомеров. Предпочтительно соединения имеют вид фармацевтически приемлемых солей, причем данные соли выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, кислого малеата или кислого оксалата. Предпочтительной солью является гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира. Лечение болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции и их симптомов. Соединения по изобретению обладают свойствами антагонистов и/или агонистов гистаминовых H3 рецепторов. Они влияют на синтез и высвобождение гистамина, моноаминов или нейропептидов в головном мозге и периферических тканях. Авторы изобретения показали, что антагонисты/обратные агонисты H3-рецепторов, описанные в настоящем изобретении, способны лечить нарушения сна-бодрствования при БП, ОАС, нарколепсии,СТЛ, СД. Итак, в изобретении представлен способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как описано выше, необязательно в комбинации с терапевтически приемлемым носителем или наполнителем. Изобретение также касается применения соединений для изготовления медикамента,предназначенного для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции. Изобретение также касается комбинирования соединений по изобретению, как определено выше, с-2 016007 антипаркинсоническими препаратами. В настоящем изобретении лечение болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне,нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции охватывает лечение связанных с ними нарушений, особенно лечение нарушений сна-бодрствования, связанных с ними. Предпочтительно способ лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне,нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения из следующей группы: 3-фенилпропил-3-(4-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-(3-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-фенилпропил-3-пирролидинопропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(4-метилпиперидино)пропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропиловый эфир; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропиловый эфир. В соответствии с предпочтительным воплощением, способ лечения по изобретению включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира, необязательно в комбинации с терапевтически приемлемым носителем или наполнителем. Изобретение также касается применения 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира для изготовления медикамента, предназначенного для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции, в частности, для лечения их симптомов. В настоящем изобретении "обструктивный синдром апноэ во сне" (который также обозначается как ОАС) означает нарушение дыхания, которое возникает главным образом во сне и может продолжаться после пробуждения в виде сонливости. Это заболевание, которое распознается все чаще, характеризуется периодическим коллапсом верхних дыхательных путей во сне с симптомами апноэ (периодического прекращения дыхания), гипопноэ (повторяющегося ослабления дыхания) либо постоянного или продолжительного ослабления дыхания и чрезмерной сонливости в дневное время, нейрокогнитивными дефектами и депрессией. Оно поражает почти все системы организма, что ведет прежде всего к повышению встречаемости сердечно-сосудистых нарушений (Qureshi and Ballard, J/ Allergy and Clin. Immunol. 2003, 112,643). Способы фармакологического лечения ОАС не известны."Болезнь Паркинсона" (БП) относится к идиопатической БП или идиопатическому паркинсонизму,описанному Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. Клиническая тетрада БП включает тремор в покое, брадикинезию (замедленность произвольных движений) или акинезию (ослабление или отсутствие движений),ригидность типа зубчатого колеса или свинцовой трубы и постуральную недостаточность, которая вызывает затруднения при поворачивании и сутулость. Патологоанатомическим критерием является наличие в цитоплазме эозинофильных включений (телец Льюи) наряду с потерей нейронов в pars compacta черной субстанции. Наряду с основными признаками БП при запуске и контроле движений, которые составляют сущность этого заболевания, у большого процента больных БП проявляются нарушения сна и бодрствования. Эти "нарушения сна и бодрствования, связанные с БП", в частности, включают бессонницу, нарушение запуска и поддержания сна, фрагментацию сна, парасомнию, нарушение дыхания во сне, чрезмерную сонливость днем (в том числе "приступы сонливости") и нарушение циркадного ритма(инверсию ритма сна-бодрствования). Слабоумие с тельцами Льюи возникает вследствие накопления таких телец в коре головного мозга(тогда как их накопление в нигростриарном комплексе наблюдается при БП, родственном дегенеративном заболевании). Оно характеризуется ухудшением когнитивной способности, нарушением внимания,галлюцинациями, депрессией и нарушениями сна. Сосудистая деменция, вторая по частоте причина слабоумия после болезни Альцгеймера, характеризуется острой потерей памяти, ориентации и исполнительных функций и часто связана с явными церебрально-васкулярными повреждениями у больных, страдающих гипертензией, диабетом, гиперлипидемией, апноэ во сне на протяжении нескольких лет."Фармацевтически" или "фармацевтически приемлемые" означает такие молекулярные единицы и композиции, которые не вызывают неблагоприятных, аллергических или иных плохих реакций при введении животным или человеку, как надлежит. В настоящем изобретении к "фармацевтически приемлемым носителям" относятся любые разбавители, вспомогательные вещества, наполнители или носители, к примеру, консервирующие вещества, заполнители, дезинтегрирующие вещества, увлажняющие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, растворители, среды для диспергирования, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, вещества изотонические и замедляющие всасывание и т.п. Применение таких сред и веществ для фармацевтических активных ингредиентов хорошо известно в этой области. Кроме тех случаев, ко-3 016007 гда какая-нибудь традиционная среда или вещество несовместимы с активным ингредиентом, их применение в терапевтических композициях предусматривается. Также в композиции могут быть включены дополнительные активные ингредиенты. В контексте изобретения применяемый в нем термин "лечить" или "лечение" означает устранение,ослабление, торможение развития или предотвращение того заболевания, в отношении которого этот термин применяется, либо одного или нескольких симптомов такого заболевания."Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения или медикамента по настоящему изобретению, которое эффективно вызывает требуемый терапевтический эффект. Согласно изобретению, термин "пациент" или "нуждающийся в этом пациент" относится к человеку или иному млекопитающему, пораженному или могущему быть пораженным нейропсихологическим заболеванием. Предпочтительно пациентом является человек."Антипаркинсонический препарат" означает любое средство, которое обычно применяется и вводится для лечения, предупреждения или уменьшения эффектов болезни Паркинсона. К обычным антипаркинсоническим препаратам относятся леводопа, ропинорол, лизурид, бромокриптин, прамиксепол."Комбинации" по изобретению означают комбинирование двух активных ингредиентов, которые вводятся одновременно, раздельно или последовательно. Соединения или медикаменты по изобретению могут вводиться пероральным, парентеральным или местным способом, при этом активный ингредиент смешивается с терапевтически приемлемым наполнителем или носителем. Согласно изобретению, предпочтительно применяется пероральное введение соединения или медикамента в соответствующей лекарственной форме. К формам, пригодным для перорального введения пациентам, относятся дискретные единицы типа капсул, облаток или таблеток, каждая из которых содержит заданное количество соединения по изобретению; к ним также относятся порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной или неводной жидкости; либо жидкие эмульсии типа масла в воде или воды в масле. Реальные дозировки соединений по изобретению могут варьироваться с тем, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое эффективно для получения требуемого терапевтического эффекта для данной композиции и способа применения. Таким образом, выбранная дозировка зависит от требуемого терапевтического эффекта, от способа применения, от требуемой продолжительности лечения и других факторов, например состояния пациента. Общая ежедневная доза соединений, применимых согласно изобретению, при введении в однократных или разделенных на части дозах, может составлять, к примеру, от 0,001 до 100 мг/кг веса тела в день,предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг в день. Особенно эффективная доза в общем должна составлять от 10 до 500 мг в день, а для особенно активных соединений от 1 до 10 мг в день. Примером дозовой схемы может служить однократный прием внутрь описанных в настоящем изобретении H3-антагонистов/обратных агонистов (типа 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира) раз в день по утрам в дозе 30-50 мг в сочетании с обычным применением дофаминергических средств. Разделенные на дозы композиции могут содержать такое количество частей дозы, которое может составить дневную дозу. Однако следует иметь в виду, что конкретная дозировка для конкретного пациента зависит от ряда факторов, в том числе веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени и способа применения, скорости всасывания и выделения, сочетания с другими препаратами и тяжести подлежащего лечению конкретного заболевания. Дозы устанавливаются из расчета на само соединение и их нужно пересчитывать для его солей,гидратов или гидратированных солей. Количество каждого вводимого компонента определяется лечащим врачом, принимая во внимание этиологию и тяжесть заболевания, состояние и возраст пациента, активность каждого компонента и другие факторы. Далее изобретение раскрывается на следующих примерах. Пример 1. Лечение нарушений сна/бодрствования при БП с помощью гистаминовых H3 антагонистов/обратных агонистов. Паркинсонизм вызывали экспериментально у группы кошек при обработке химическим нейротоксином МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином), который избирательно разрушает дофаминергические нейроны и воспроизводит моторные нарушения при БП у человека. Эта группа кошек проявляла заметное нарушение своего типа сна-бодрствования. По данным электромиографии и ЭЭГ, при обработке BF 2.-649 3-(4-хлорфенил)пропил-3 пиперидинопропиловым эфиром), сильным и избирательным H3-антагонистом, при приеме внутрь в дозе 10 мг/кг, структура сна-бодрствования возвращалась к норме. В частности, при применении этого препарата в значительной степени устранялись длительные периоды сна, которые на этой модели БП сменяли чередование периодов сна и бодрствования, то есть устранялось то изменение, которое должно соответствовать чрезмерной сонливости днем, которую испытывает большой процент пациентов. Эти данные, полученные на очень надежной модели БП, показывают, что обработка гистаминовы-4 016007 ми H3-антагонистами/обратными агонистами способна не только лечить чрезмерную дневную сонливость, которая столь пагубна для каждодневной жизни больных БП, но и восстанавливать нормальную архитектуру сна. Пример 2. Лечение обструктивного синдрома апноэ во сне с помощью гистаминовых H3 антагонистов/обратных агонистов. На группе из 10 пациентов-мужчин с диагнозом ОАС, подтвержденным методом полисомнографии,проведенной в течение ночи в условиях больницы, с индексом Эпсворта более 12 баллов и индексом массы тела менее 35, изучали влияние 3-дневного применения BF 2.649 (3-(4-хлорфенил)пропил-3 пиперидинопропилового эфира), в простом слепом опыте относительно плацебо, при приеме внутрь фиксированной дозы в 40 мг один раз в день. Такое лечение у всех пациентов приводило к четкому снижению (более чем на 60%) числа эпизодов дневной сонливости и полному устранению эпизодов дневного сна. Кроме того, продолжительность ночного сна не уменьшалась, а его качество улучшалось. В этом клиническом испытании впервые была установлена полезность H3-антагонистов/ обратных агонистов при ОАС. Пример 3. Лечение слабоумия с тельцами Льюи с помощью гистаминовых H3-антагонистов/обратных агонистов. Обычно слабоумие с тельцами Льюи лечат с помощью таких ингибиторов ацетилхолинэстеразы,как донепезил, ривастигмин или галлантамин. Эти вещества повышают концентрацию ацетилхолина во внеклеточном пространстве головного мозга. На крысах тестировали комбинации соединения по изобретению с одним из этих веществ. Препарат выбирали из донепезила, ривастигмина и галлантамина и вводили крысам в сочетании с 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропиловым эфиром. Анализ мозга крыс методом микродиализа показал, что повышение концентрации ацетилхолина усиливалось при комбинированном введении соединения по изобретению. Эти комбинации хорошо переносились крысами, в частности, в отношении сердечно-сосудистых параметров. Пример 4. Лечение БП с помощью гистаминовых H3-антагонистов/обратных агонистов в комбинации с антипаркинсоническим препаратом. Тестировали комбинации соединения по изобретению с антипаркинсоническим препаратом на крысах и людях, страдающих паркинсонизмом. Антипаркинсонический препарат выбирали из ропинорола,лизурида, бромокриптина, леводопа, прамипрексола и вводили в сочетании с 3-(4-хлорфенил)пропил-3 пиперидинопропиловым эфиром в дозе 40 мг per os. Моторные симптомы значительно улучшались. Комбинация по изобретению позволяла вводить меньшие дозы антипаркинсонического препарата. Пример 5. Лечение нарколепсии с помощью гистаминовых H3-антагонистов/ обратных агонистов. Проводили два клинических исследования на пациентах, страдающих обструктивным синдромом апноэ во сне (ОАС), в простом слепом или дважды слепом опыте относительно плацебо с полисомнографическим тестированием пациентов. В обоих исследованиях пациентам давали 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидино-пропиловый эфир в дозе 40 мг per os один раз в день на протяжении 3 и 7 дней. В обоих исследованиях дневная сонливость улучшалась по данным теста Эпворта или по частоте сна или эпизодам дневной сонливости. В среднем дневная сонливость уменьшалась почти на 50%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-фенилпропил-3-пиперидинопропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(4-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-пирролидинопропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(4-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира,или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или гидратированной соли, его полиморфной кристаллической структуры либо его оптического изомера, рацемата, диастереоизомера или энантиомера для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, нарколепсии, слабоумия с тельцами Льюи и/или сосудистой деменции и их синдромов, выбранных из нарушения сна и борствования, галлюцинации, депрессии, бессонницы, нарушений запуска и поддержания сна, фрагментации сна, парасомнии, нарушения дыхания во сне, чрезмерной сонливости днем (включая "приступы сонливости") и нарушений циркадного ритма. 2. Применение по п.1, при котором соединение выбрано из 3-(4-хлорфенил)пропил-3 пиперидинопропилового эфира или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратиро-5 016007 ванных солей, полиморфных кристаллических структур этого соединения либо его оптических изомеров,рацематов, диастереоизомеров или энантиомеров. 3. Применение по п.1 или 2, при котором соединение находится в виде фармацевтически приемлемой соли, причем эта соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, кислого малеата или кислого оксалата. 4. Комбинация, содержащая соединение, указанное в любом из пп.1-3, и лекарственное средство против болезни Паркинсона. 5. Комбинация по п.4, в которой лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из леведопа, ропинорола, лизурида, бромкриптина и прамиксепола. 6. Способ лечения или предотвращения чрезмерной сонливости днем, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-фенилпропил-3-пиперидинопропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(4-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-(3-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-фенилпропил-3-пирролидинопропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(4-метилпиперидино)пропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-цис-диметилпиперидино)пропилового эфира; 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(3,5-транс-диметилпиперидино)пропилового эфира,или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или гидратированной соли, его полиморфной кристаллической структуры либо его оптического изомера, рацемата, диастереоизомера или энантиомера. 7. Способ по п.6, в котором чрезмерная сонливость днем связана с болезнью Паркинсона, нарколепсией или обструктивным синдромом апноэ во сне.