Терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения и расщепления, и их применение для лечения болезни паркинсона

1 Изобретение относится к терапевтическим средствам, содержащим кислородные анионрадикалы (супероксидный радикал, сокращенно называемый в дальнейшем CAP или супероксид, О 2-) и/или продукты их последующего превращения или расщепления (например, Н 2 О 2,О 2 Н или их гидратные клястеры), и их применению для лечения болезни Паркинсона. Применение отрицательных воздушных ионов в терапии известно. К настоящему времени накоплен достаточный опыт терапевтического применения отрицательных воздушных ионов, главным образом, при бронхиальной астме и хронических обструктивных легочных заболеваниях (Boulatov Р.К., (1975), Traitement deParis, Maloine, 178-85). Имеются также сообщения об их успешном применении при ожогах,при шоковом синдроме, при ревматических артритах, при хронических болевых синдромах,особенно при мигрени, при эссенциальной гипертонии, при депрессивных состояниях и язве желудка (Чижевский А.Л., (1960), [Ионизация воздуха в народном хозяйстве.], 758 и последующие стр., Москва, Издательский дом Государственного планового комитета СССР). В немецком патенте DE-19 514 522.4 описываются терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы, и их применение для снятия болей. Однако там ничего не сообщается о воздействии кислородных анионрадикалов на болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) отличается экстрапирамидальным двигательным синдромом, который состоит из акинезии (недостаточная или отсутствующая мимика), ригора (онемение) и тремора (мышечная дрожь). Синдром Паркинсона является наиболее часто встречающимся нейрологическим заболеванием у людей пожилого возраста, но все-таки имеются также случаи заболеваний у молодых пациентов. Причины заболевания разнообразны, они могут простираться от заболеваний, например,атеросклерозом или опухолями, через отравления, например, оксидом углерода (СО) или марганцем, вплоть до фармацевтических препаратов, например, таких как резерпин. В качестве причины указанного заболевания обсуждается также генетический дефект. Решающим фактором при возникновении двигательных нарушений является дефицит дофамина в нейронах Substantia nigra (черного вещества) в стволе спинного мозга. Эти нейроны действуют тормозящим образом на холинергические нейроны полосатого тела (Striatum). Вместе с другими нервами образуют они так называемую нигростриатальную систему спинного связывания, которая контролирует спинальную моторику. Снижение концентрации 2 дофамина приводит к ригору и к другим вышеназванным симптомам болезни Паркинсона. Терапия болезни Паркинсона включает в себя, наряду с гимнастикой, массажем и психотерапевтическим лечением, также индивидуально назначаемую медикаментозную комбинированную терапию основного заболевания. К веществам, обладающим лечебным эффектом в отношении двигательного симптома болезни Паркинсона, принадлежат вещества из различных групп. Они происходят, главным образом,или от атропина, или от антигистаминных препаратов и обладают холинолитическими свойствами, или действуют через дофамин, соответственно, дофаминовые рецепторы. Ригор и акинезия лечатся L-3,4-дигидроксифенилаланином(L-ДОФА), амантадином и мемантином, в то время как метиксен пригоден, главным образом,для терапии часто очень устойчивой симптоматики тремора. Более того, болезнь Паркинсона на ранних стадиях лечится селегином, тормозом моноаминооксидазы В (МАО-В). МАО-В ответственна за расщепление дофамина в нигростриатальных системах. Полипептид GDNF (нейротропный фактор [НФ] клеток глии) также используется иногда в качестве терапевтического средства в клинике. Все средства, применяемые до сих пор в терапии для лечения болезни Паркинсона, вызывают очень сильные побочные действия, которые препятствуют требуемой часто продолжительной терапии, и оказываются неприемлемыми для пациентов. Так, бензатропин, бипериден и метиксен могут приводить, между прочим, к диполопии(двойное видение), расширению зрачков, навязчивым состояниям и психозам, L-ДОФА к тошноте, рвоте, нарушению сердечного ритма, эйфории, состоянию страха и психозам, амантадин к тремору, атаксии, эритеме и гастроинтестинальным осложнениям и селегин к тошноте, навязчивости и дискинезии. Известные (к настоящему времени) литературные источники и опыт в отношении терапевтического применении отрицательных воздушных ионов противоречивы и полны неясности, что до сих пор в значительной степени препятствует практическому использованию терапии с помощью воздушных ионов. Основная причина в противоречивости данных заключается в устройстве и использовании неселективных и непригодных для терапевтического применения ионизаторов. При использовании этих ингаляторов имеет место потеря физиологически важных кислородных анион-радикалов(КАР) на пути к месту действия. Поэтому нестандартная смесь отрицательных газовых ионов поступает, по-видимому, с небольшим содержанием кислородных анион-радикалов. Под понятием кислородные анион-радикалы и продукты их последующего превращения и расще 3 пления, положенным в основу настоящего изобретения, подразумеваются, прежде всего, радикалы типа О 2-, Н 2O2, О 2 Н или их гидратные кластеры, которые оказывают в заявляемом смысле аналогичное действие. Кислородные анион-радикалы получаются с помощью устройства в том виде, как оно описано в выложенной заявке на патент DE 41 12 459 A1. В качестве альтернативы физическому способу образования кислородных анионрадикалов (заявка на патент DE 41 12 459 A1) возможно также их химическое, точнее ферментативное, генерирование (Fridovich, I., (1970),Quantitative aspects of the production of superoxide anion radical by milk xanthine oxidase.J.Biol.Chem. 245.4053). Настоящее изобретение ставит задачу предоставить в распоряжение средство, пригодное для лечения симптомов болезни Паркинсона или других заболеваний, связанных с тремором,которое не обнаруживает недостатков и побочных действий, присущих вышеназванным средствам против болезни Паркинсона, и, в особенности, пригодное в терапии для лечения устойчивой симптоматики тремора. Согласно настоящему изобретению задача решается созданием средства, которое содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их расщепления и продукты последующего превращения. При этом кислородные анионрадикалы генерируются селективно на основе своего метастабильного состояния в соответствующих устройствах (ср., например, немецкая заявка на патент DE 4112 459 А 1) или генерируются селективно с помощью соответствующего, пригодного к применению химического метода. К примеру, можно представить применение липосом, которые служат в качестве носителя для ферментативных систем ( например,ксантин/ксантин-оксидаза) и генерируют таким образом кислородные анион-радикалы и продукты их дальнейшего превращения исключительно на месте действия. Применение кислородных анион-радикалов происходит, предпочтительным образом, с малыми потерями с помощью ингаляции или внутриназально, причем,кислородные анион-радикалы подаются со скоростью образования от 100 пмоль л-1 с-1 до 1 фмоль л-1 с-1. Под кислородными анионрадикалами и/или продуктами их последующего превращения или расщепления следует пони 001107 4 мать, например, гидропероксидные радикалы,пероксид водорода, другие активные кислородные образования или их гидратные кластеры. Поразительным образом было найдено, что применение заявляемых средств оказывает отчетливое действие на тремор в том виде, как он,в частности, проявляется при болезни Паркинсона. Однако тремор может происходить также из другого вида заболевания. В предпочтительной форме исполнения заявляемое средство представляет собой сильно разбавленный водный раствор, содержащий от 10-10 до 10-5 моль/л пероксида водорода. Новый эффект, который положен в основу настоящего изобретения, состоит в положительном действии кислородных анион-радикалов и/или продуктов их последующего превращения или расщепления на трудно поддающийся терапии тремор в том виде, как он наблюдается при болезни Паркинсона. Преимущество лечения болезни Паркинсона КАР состоит, в частности, в хорошей переносимости этого лечения пациентами и существенно более низких затратах в сравнении с дорогими медикаментами, применяемыми до сих пор. Опыты, проведенные к настоящему времени на крысах, показывают, что супероксид усиливает действие аутогенного дофамина. Этот эффект вызывается, по всей вероятности, действием КАР на фермент монооксидазу В (МАОВ), который расщепляет дофамин. Следующие примеры должны прояснить новый эффект КАР в отношении симптомов болезни Паркинсона и, в особенности, в отношении трудно поддающейся терапии тремора. Пример 1. Экспериментальные исследования на животных. Крыс (n=6) подвергают действию газообразного супероксида с помощью супероксидного ингалятора, описанного в патентеDE 19 514 522.4. Через 30 дней действия супероксида у подопытных животных в базальных нервных узлах и в гипоталамусе обнаруживают существенное снижение активности моноаминооксидазы В. В дополнение к этому, снижается активность МАО А и содержание сопряженных диенов. Результаты исследования приведены в таблице. Таблица Определение активности моноаминооксидаз различных типов и содержания малонового диальдегида и сопряженных диенов в базальных нервных узлах, гипоталамусе и стволе спинного мозга крыс Группа животных Базальные нервные Гипоталамус Ствол спинного(n=6) узлы мозга Энзим Ферментативная активность (n моль/мг протеин(а)/мин) Контрольная группа 0,280,02 0,990,05 0,16 0,02 МАО А Действие супероксида 0,34 0,02 снижена (р 0,001) повышена (p0,05) Контрольная группа 0,650,05 0,930,05 0,340,06 МАО В Действие супероксида снижена (р 0,05) снижена (р 0,001) повышена (н.з.) Вещество Содержание (ОД /мг веса) Малоновый Контрольная группа 0,175 0,06 0,105 0,05 0,19 0,06 диальдегид Действие супероксида повышена (н.з.) повышена (н.з.) повышена (н.з.) СопряженКонтрольная группа 0,100 0,02 0,014 0,008 0,109 0,006 ные диены Действие супероксида снижена (р 0,05) снижена (р 0,05) 0,105 0,006= уровень значимости по отношению к соответствующей контрольной группе н.з. = незначимо Пример 2. Влияние КАР на пациентов с болезнью Паркинсона. 4 пациентов с болезнью Паркинсона (3 женщины, 1 мужчина) в возрасте от 74 до 82 лет подвергают супероксидной ингаляции. У всех четверых пациентов на первый план выступал клинический тремор обеих рук. Двух пациентов дополнительно подвергают медикаментозной терапии, других двух нет. После 2 ингаляций каждый раз с 15 минутной продолжительностью у всех четверых пациентов тремор устраняется. Эффект о) лечения КАР (катион-радикалами) продолжается три недели и является стабильным на протяжении этого времени. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическое средство для лечения болезни Паркинсона или других заболеваний,связанных с тремором, отличающееся тем, что оно содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения или расщепления. 2. Фармацевтическое средство по п.1, отличающееся тем, что кислородными анионрадикалами и/или продуктами их последующего превращения или расщепления являются гидропероксидные радикалы, пероксид водорода,другие активные кислородные образования или их гидратные кластеры. 3. Фармацевтическое средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно состоит из сильно разбавленного раствора, содержащего от 10-10 до 10-3 моль/л пероксида водорода. 4. Применение кислородных анионрадикалов и/или продуктов их последующего превращения или расщепления для получения лекарственного средства против болезни Паркинсона, соответственно, средства для лечения других заболеваний, связанных с тремором, которое содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения или расщепления, которые представлены в газообразной форме и/или в растворенной форме.