Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)

Способ получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, включающий: а) взаимодействие (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) с оптически активной D-винной кислотой или кислой солью,являющейся производным D-винной кислоты, с образованием смеси диастереоизомерных солей N,Nдиметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина и D-винной кислоты (2:1); б) выделение соли (S)-N,Nдиметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1) из смеси диастереоизомерных солей в органическом растворителе, воде или их смеси и выделение (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламина формулы (S)-(III) действием неорганического или органического основания; в) деметилирование (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина действием алкилированного производного хлороформа формулы ClCOOR (R = C1-С 5-алкил, или C6-C12-арил, или алкиларил), в частности фенил-, этил- или метилхлорформиата; и г) гидролитическое высвобождение основания дулоксетина формулы (I) и возможное превращение основания в соль при помощи соответствующей кислоты или соли слабого основания, причем на стадии (а) в качестве оптически активного вещества используют D-винную кислоту в молярном соотношении 1:2 относительно вещества формулы (III), или кислый D-тартрат щелочного металла, или аммония тартрат, или, альтернативно, алкиламмония тартрат формулы (IV) в молярном соотношении 1:1 относительно вещества формулы (III). Область техники новому способу получения(S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 известного под непатентованным названием "дулоксетин", и его фармацевтически приемлемых солей. Уровень техники Дулоксетин представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, терапевтически пригодный для лечения, например, депрессии и недержания мочи. Получение дулоксетина и его промежуточных продуктов описано, например, в патентах ЕР 0273658, US 5362886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Основная используемая реакция описана на схеме 1. Схема 1 В большинстве способов синтеза для реакции использованы уже оптически активный промежуточный продукт формулы (II), т.е. (S)-N,N-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламин. В случае синтеза многих оптически активных веществ разделение или получение оптически чистых промежуточных продуктов приводит к более высоким выходам, чем при разделении конечных продуктов. Однако в случае дулоксетина оказалось, что, когда его в дальнейшем обрабатывают согласно схеме 1, снова происходит рацемизация. Конечный продукт, полученный таким образом, не является, следовательно, свободным от оптических изомеров и необходимо снова его перекристаллизовать. Безусловно, это уменьшает выход в способе. Решение в отношении нежелательной рацемизации в ходе реакции согласно схеме 1 предложено вWO 2004/056795 А 1. Авторами выбран способ получения рацемического дулоксетина и его разделения при помощи подходящей хиральной кислоты. Применяя данный способ, авторы, безусловно, предотвращают возможную рацемизацию; однако, с другой стороны, обрабатывая также нежелательный(R)-энантиомер до финальной стадии, они увеличивают потери. В данном описании в качестве самой подходящей кислоты предложена ди-п-толуилвинная кислота; в WO 2005/108386 А 1 в примерах упомянуто применение 1 экв. данного производного винной кислоты при разделении рацемического дулоксетина, т.е. 130 г для 100 г основания. В оригинальных патентах реакция согласно схеме 1 применялась в качестве катализаторов. Указанные основания являются достаточно дорогостоящими, и, когда их применяют, необходимо избегать влаги, с которой они могут интенсивно взаимодействовать. В WO 2004/056795 также опубликован способ проведения реакции согласно схеме 1, где применение катализатора фазового переноса позволяет обеспечить протекание реакции также с более слабыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов. Согласно предыдущему изобретению авторов данного изобретения (патент Чехии 297560,WO 2006/045255) для получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина (дулоксетина) выгодно применять оптически неактивный (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (III) который разделяют с применением оптически активной кислоты, предпочтительно D-винной кислоты. Оптически активную кислоту используют в стехиометрическом соотношении с веществом формулы (III). Выделяют (S)-энантиомер, который в дальнейшем деметилируют с использованием алкилированных хлорформиатов, после чего проводят гидролиз и выделяют вещество формулы (I).-1 014559 Получение соли дулоксетина описано в примере 2 (способ 2) патента US 5362886. Конечный продукт получают при помощи реакции взаимодействия концентрированной соляной кислоты с раствором дулоксетина основания в этилацетате. Кристалл дулоксетина гидрохлорида в качестве зародыша добавляют к подкисленной реакционной смеси и разбавляют смесь при помощи дополнительного количества этилацетата; после 30 мин перемешивания смесь концентрируют до достижения исходного объема и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при температуре 0 С в течение 1 ч. Однако при воспроизведении данной методики оказалось, что полученный дулоксетина гидрохлорид был не бесцветным, а имел цвет от слегка розоватого до коричневатого, что может приводить к загрязненному продукту. Молекула дулоксетина является сравнительно нестабильной, особенно в кислой среде. Учитывая, что дулоксетина гидрохлорид обычно получают путем нейтрализации основания соляной кислотой,неочищенный продукт может содержать различные загрязнения. Следовательно, способ окончательной очистки очень важен для получения желаемого качества вещества, а также желаемого выхода. В настоящем изобретении предложено полное и очень выгодное решение для получения дулоксетина. Описание изобретения Изобретение относится к новому способу получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, гидрохлорид,который включает разделение (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) сначала путем превращения его в смесь диастереоизомерных солей N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)3-(2-тиенил)пропиламина/D-тартрата при помощи реакции взаимодействия с оптически активной винной кислотой в молярном соотношении 1:2 по отношению к веществу формулы (III) или с оптически активным тартратом щелочного металла, или тартратом аммония, или тартратом алкиламмония формулы (IV),в молярном соотношении 1:1, с последующим выделением соли (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламина/D-тартрата (2:1) (схема 2) из смеси диастереоизомерных солей в органическом растворителе, воде или их смеси. Схема 2(S)-N,N-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (S)-(III) затем выделяют из соли (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1) путем действия неорганического или органического основания с последующим деметилированием при помощи алкилхлорформиата формулы ClCOOR (R=C1-С 5-алкил, или C6-C12-арил, или алкиларил) и, наконец, путем гидролитического выделения дулоксетина основания формулы (I). Вместо тартрата аналогичным путем можно использовать D-винную кислоту в комбинации с калия(натрия, лития) гидроксидом, гидроксиламином или соответствующим алкиламином в эквимолярном соотношении к D-винной кислоте.-2 014559 Исходное вещество формулы (III) получают согласно схеме 1 реакцией взаимодействия(RS)-N,N-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина с 1-фторнафталином в растворе диметилсульфоксида при 80-150 С в присутствии основания, выбранного из карбонатов, гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов. Это условие позволяет осуществлять катализ в присутствии более слабого основания без применения катализаторов фазового переноса. Для разделения (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) используют оптически активную кислоту. Согласно настоящему изобретению предпочтительно можно использовать 0,5 экв. D-винной кислоты или 1 экв. D-тартрата щелочного металла, или D-тартрата аммония или, альтернативно, тартрата алкиламмония формулы (IV). Монокалия D-тартрат оказался особенно предпочтительным. Преимущества способа получения согласно изобретению в сравнении с использованием 1 экв.(1) соль можно легко получить в водной среде, особенно в смеси воды и полярного апротонного растворителя (например, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА. Согласно предпочтительному воплощению полярный апротонный растворитель, например диметилсульфоксид, используют в качестве реакционной среды уже на стадии получения соединения формулы (III) и после выполнения реакции реакционную среду только разбавляют водой (по меньшей мере двойное количество (по объему) воды по отношению к полярному апротонному растворителю), добавляют 0,5 экв. винной кислоты или 1 экв. монокалия тартрата и после охлаждения отфильтровывают выпадающую в осадок соль,что исключает трудоемкое экстрагирование основания органическим растворителем;(2) лучшая способность к кристаллизации желаемой соли (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1), что приводит к облегчению воспроизводимости разделения и также к более высокой оптической чистоте получаемой соли;(3) возможность использования легко регенерируемого монокалия тартрата или только 0,5 экв. винной кислоты, что приводит к уменьшению затрат в отношении исходных материалов и также к получению меньшего количества отходов во время изготовления. Использование недериватизированной винной кислоты или ее кислых солей является преимуществом по следующим причинам:(а) малая молекулярная масса, что приводит к использованию меньшего количества сравнительно дорогостоящего хирального агента (необходимо взять на 1 моль основания (III), например, 75 г винной кислоты (0,5 экв.), или 188 г монокалия тартрата (1 экв.), или 424 г ди-п-толуилвинной кислоты (1 экв.;(б) легкое восстановление в форме непосредственно используемого кислого тартрата (во время восстановления из водных маточных растворов после добавления 1 экв. минеральной кислоты кристаллизуется очень плохо растворимый в воде кислый тартрат (например, монокалия тартрат. Напротив, производные винной кислоты на основе сложных эфиров, например ди-п-толуилвинная кислота, обычно нестабильны в щелочной водной среде (возможность гидролиза); кроме того, во время выделения из водных маточных растворов обычно необходимо, после подкисления, выполнять экстрагирование органическим растворителем и кристаллизацию. Соль (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1) выделяют из смеси диастереоизомерных солей из растворителя, выбранного из группы алифатических или циклических сложных эфиров, например тетрагидрофурана или диэтилового эфира, С 3-С 6-кетонов, например ацетона,или низших спиртов, например C1-C3-спиртов, или из воды, или смеси указанных растворителей в подходящем соотношении, при температурах от 0 до 80 С. Предпочтительно используют водный раствор тетрагидрофурана, содержащий от 0 до 10% воды.(S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (2:1) путем действия неорганического или органического основания в среде воды и несмешивающегося с водой органического растворителя. Полученный (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин (S)-(III) деметилируют на следующей стадии. Деметилирование осуществляют действием алкил- или арилхлорформиата из группы соединений общей формулы ClCOOR, где R выбран из группы, состоящей из C1-C5-алкилов или C6-С 12 арилов или алкиларилов, в смеси растворителей из толуола и диизопропилэтиламина при температурах от 50 до 110 С с последующим гидролизом при помощи гидроксида щелочного металла. Нежелательный (R)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин можно возвратить в производственный процесс после его рацемизации при помощи неорганического или органического основания, например калия трет-бутанолата, в среде органического растворителя, предпочтительно в диметилсульфоксиде. После завершения реакции смесь разбавляют водой и вводят в процесс в качестве возвратной порции вместе с первичным исходным материалом перед разделением рацемического-3 014559 Основание дулоксетин можно перевести в любую фармацевтически приемлемую соль. Ранее были описаны гидрохлорид и оксалат, причем гидрохлорид обычно используют в медицинских целях. Способ получения соли гидрохлорида из дулоксетина основания представляет собой другой аспект настоящего изобретения. Получение указанной соли обычно осуществляют путем реакции взаимодействия основания дулоксетина с концентрированной соляной кислотой в среде этилацетата. Однако сейчас оказалось, что замещение этилацетата низшим кетоном, таким как, например, этилметилкетон, приводит к более высоким выходам дулоксетина гидрохлорида более высокого качества, особенно когда дулоксетина гидрохлорид получают и выделяют способом согласно настоящему изобретению. Для сравнения влияния использованного растворителя на качество вещества использовали загрязненный дулоксетина гидрохлорид, который получили в качестве второй фракции из маточных растворов после их концентрирования. В таблице представлена распечатка ВЭЖХ-анализа (С 18 обращенно-фазовая колонка, подвижная фаза: вода/ацетонитрил, фосфатный буфер рН 7,6), где показан анализ исходного вещества и затем очищенного вещества, полученного после 1 ч нагревания в колбе с обратным холодильником в шестикратном количестве растворителя (т.е. 6 мл растворителя на 1 г исходного вещества), охлаждения до комнатной температуры, фильтрации и высушивания. Влияние использованного растворителя на качество веществаRRT - relative retention time, относительное время удерживания на хроматограмме. Из таблицы явно видно, что содержание всех примесей ниже в случае использования кетона, в данном случае этилметилкетона. Следовательно, очевидно, что кетоны являются более подходящими растворителями для получения дулоксетина гидрохлорида, чем сложные эфиры, такие как, например, этилацетат, как во время его получения нейтрализацией основания соляной кислотой, так и для его возможной очистки. Можно ожидать, что кетоны также будут более подходящими растворителями, чем сложные эфиры,для получения других фармацевтически приемлемых солей дулоксетина, таких как, например, гидробромид и гидросульфат. Изобретение дополнительно проиллюстрировано в следующих примерах. Примеры Пример 1. (RS)-N,N-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат. Смесь N,N-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина (185 г, 1 моль), калия гидроксида (112 г,2 моль) и 1-фторнафталина (146 г, 1 моль) в диметилсульфоксиде (1000 мл) перемешивают при 110 С в течение 2 ч. После охлаждения до 20 С смесь фильтруют, разбавляют водой (3 л), добавляют монокалияD-тартрат (188 г, 1 моль) и смесь перемешивают при 80 С в течение 0,5 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 328 г (85%).-4 014559 Пример 2. (RS)-N,N-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат. Смесь N,N-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина (185 г, 1 моль), калия гидроксида (112 г,2 моль) и 1-фторнафталина (146 г, 1 моль) в диметилсульфоксиде (1000 мл) перемешивают при 110 С в течение 2 ч. После охлаждения до 20 С смесь фильтруют, разбавляют водой (3 л), добавляют D-винную кислоту (75 г, 0,5 моль) и смесь перемешивают при 80 С в течение 0,5 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 313 г (81%). Пример 3. (S)-N,N-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат.(RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрат (773 г, 1 моль) растворяют в теплом тетрагидрофуране (1500 мл) с добавлением воды (40 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают в течение 24 ч. Выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовывают еще раз в тетрагидрофуране (400 мл) с добавлением воды (12 мл), следуя той же самой методике. Выход: 170 г (22%). Оптическая чистота: 99,5% ее (СЕ). Пример 4. (S)-N,N-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D)-тартрат.(RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D)-тартрат (773 г, 1 моль) растворяют в тетрагидрофуране (1500 мл) с добавлением воды (40 мл) при кипячении с обратным холодильником. После постепенного охлаждения до комнатной температуры к смеси по каплям добавляют диэтиловый эфир (300 мл) в течение 6 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Выход: 232 г (30 %). Оптическая чистота: 93% ее (СЕ). Пример 5. (S)-N-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорид (дулоксетин). Диизопропилэтиламин (210 мл) добавляют к раствору (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропанамина (311 г; 99,6% ее) в толуоле (1200 мл) и затем добавляют фенилхлорформиат(150 мл) при 60 С. Через 2 ч перемешивания при 80 С смесь охлаждают, встряхивают с разбавленным раствором соляной кислоты, водой и 2% раствором натрия гидрокарбоната. Органическую фазу высушивают натрия сульфатом и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле (300 мл) и добавляют по каплям 5 М раствор калия гидроксида (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. После 2 ч кипячения смесь выпаривают до половины объема, разбавляют водой (1000 мл) и экстрагируют толуолом (300 мл). Органическую фазу высушивают натрия сульфатом и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этилметилкетоне (300 мл) и добавляют по каплям при 0 С концентрированную HCl(1 моль), разбавленную этилметилкетоном (300 мл); затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы затем отфильтровывают. Выход: 250 г (75%), температура плавления: 167-169 С. Перекристаллизация из этилметилкетона позволяет получить бесцветный кристаллический дулоксетина гидрохлорид, температура плавления 170,5-171,5 С. Оптическая чистота: 99,9% ее (СЕ), химическая чистота: 99,9% (высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, включающий: а) взаимодействие (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (III) с оптически активной D-винной кислотой или кислой солью, являющейся производным D-винной кислоты, с образованием смеси диастереоизомерных солей N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 тиенил)пропиламина и D-винной кислоты (2:1);-5 014559 б) выделение соли (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрата (2:1) из смеси диастереоизомерных солей в органическом растворителе, воде или их смеси и выделение(S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (S)-(III) действием неорганического или органического основания в) деметилирование (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина действием алкилхлорформиата формулы ClCOOR (R=C1-С 5-алкил, или С 6-С 12-арил, или алкиларил), в частности фенил-,этил- или метилхлорформиата; и г) гидролитическое высвобождение основания дулоксетина формулы (I) и возможное превращение основания в соль при помощи соответствующей кислоты или соли слабого основания,отличающийся тем, что на стадии а) в качестве оптически активного вещества используют D-винную кислоту в молярном соотношении 1:2 относительно вещества формулы (III), или кислый D-тартрат щелочного металла, или аммония тартрат, или, альтернативно, алкиламмония тартрат формулы (IV) в молярном соотношении 1:1 относительно вещества формулы (III). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) осуществляют в присутствии воды. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в смеси растворителей, состоящей из воды и полярного апротонного растворителя, при 2-10-кратном избытке (по объему) воды относительно полярного апротонного растворителя. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) для выделения соли (S)-N,N-диметил-3-(1 нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин/D-тартрата (2:1) из смеси диастереоизомерных солей используют растворитель, выбранный из группы алифатических и циклических сложных эфиров, C3-С 6-кетонов,C1-C3-спиртов и воды или их смеси, при температуре от 0 до 80 С. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют водный раствор тетрагидрофурана, содержащий от 0 до 10% воды. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии г) вещество формулы (I) превращают в его гидрохлорид путем реакции с соляной кислотой в среде растворителя этилметилкетона и полученный дулоксетина гидрохлорид кристаллизуют из указанного растворителя.