Способ получения 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида

1 Область техники Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-хлоркарбонил-4 пиперидинопиперидина или его гидрохлорида,которые представляют собой важные промежуточные продукты в качестве амидной группы, и находят применение в фармацевтической области и других подобных областях. Уровень техники 1-Хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин и его гидрохлорид являются важными промежуточными соединениями, содержащими амидную группу, и широко используются в фармацевтической области и других подобных областях. В качестве примера способа получения 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида можно привести способ S.Sawada(TCF), удаление не прореагировавшей части димера фосгена с получением гидрохлорида 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина и, если необходимо, обработку этого гидрохлорида водным раствором слабого основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия. Однако этот способ неприемлем для крупномасштабного производства 1-хлоркарбонил 4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида, так как димер фосгена является высоко токсичным соединением и должен подвергаться обработке с использованием специальных устройств на специальном рабочем участке и, кроме того его транспортировка строго регулируется. Кроме того этот продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида в агароподобной форме и для того, чтобы отфильтровать непрореагировавший димер фосгена, требуется много времени, что приводит к большому риску воздействия на рабочих токсичного димера фосгена. Более того, выход продукта в этом способе небольшой. Так как выпавший в осадок гидрохлорид непосредственно растворяется в водном растворе и гидролизуется в водном растворе в присутствии слабого основания, вся часть гидрохлоридов не может быть превращена в 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке безопасного и легко осуществимого способа получения с высоким выходом 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина или его гидрохлорида. Описание изобретения Учитывая рассмотренное выше, заявители настоящего изобретения провели обширное исследование с целью достижения названной цели. В результате было установлено, что 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин или его гидрохлорид могут быть получены легко, безопасно и с высоким выходом при триалкилсилилировании 4-пиперидинопиперидина, взаимодействии полученного соединения с газообраз 001696 2 ным диоксидом углерода, а затем с тионилхлоридом или другим подобным соединением с необязательной обработкой сильным основанием. Настоящее изобретение может быть представлено следующей реакционной схемой: где заместители R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу. Если говорить более подробно, то настоящее изобретение предлагает способ получения гидрохлорида 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (4) или 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (5), который включает взаимодействие (стадия 1) 4-пиперидинопиперидина формулы (1) с триалкилсилилгалогенидом с получением 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилила формулы (2), взаимодействие (стадия 3) полученного соединения с газообразным диоксидом углерода с образованием 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматного производного формулы (3), взаимодействие полученного производного с одним или несколькими веществами, выбираемыми из группы, включающей тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид и фосфорилтрихлорид, с получением гидрохлорида 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина формулы (4) и затем необязательно обработку полученного гидрохлорида сильным основанием. Наилучшие варианты осуществления изобретения Способ настоящего изобретения будет описан ниже постадийно.(1) Стадия 1. Триалкилсилилгалогенид, который должен реагировать с 4-пиперидинопиперидином, имеет структуру, в которой атом кремния связан с тремя алкильными группами и одним атомом галогена. Примерами алкильных групп являют 3 ся линейные или разветвленные C1-6-алкильные группы. Три алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Конкретными примерами таких групп являются метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, вторпентил, трет.-пентил и циклопентил. В настоящем изобретении особенно предпочтительными являются C1-4-алкильные группы. Атом галогена представляет собой атом хлора, брома или йода,причем особенно предпочтительным является атом хлора. В подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, бензол или ацетонитрил, по отдельности растворяют триалкилсилилгалогенид и 4-пиперидинопиперидин. К одному из полученных растворов при необходимом перемешивании и при комнатной температуре или ниже постепенно по каплям добавляют другой раствор, в результате чего соединения реагируют друг с другом. Реакционную массу продолжают перемешивать еще в течение от 30 мин до 6 ч,получают 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилил (2). Предпочтительно, например, проводить реакцию в атмосфере азота. Кроме того предпочтительно добавлять триалкилсилилгалогенид в количестве (мольное отношение), большем, чем 4-пиперидинопиперидин.(2) Стадия 2. В раствор, полученный на стадии 1, при перемешивании продувают газообразный диоксид углерода, в результате чего образуется 4 пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматное производное (3). Предпочтительно, чтобы газообразный диоксид углерода продувался в раствор в количестве (мольное отношение) в два раза большем, чем количество 4-пиперидинопиперидина, и при комнатной температуре и при атмосферном давлении в течение от 30 мин до 6 ч.(3) Стадия 3. К раствору, полученному на стадии 2, при комнатной температуре или ниже по каплям добавляют одно или несколько соединений, выбираемых из группы, включающей тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора,фосфорилтрихлорид и оксалилхлорид. По окончании добавления перемешивание продолжают в течение приблизительно от 1 до 48 ч. Реакционную смесь затем фильтруют для удаления оставшегося гидрохлорида 4-пиперидинопиперидина, в результате чего в фильтрате получают гидрохлорид 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина. Реакцию в это время предпочтительно проводить, например, в атмосфере азота. Также предпочтительно добавлять тионилхлорид или другое подобное соединение в количестве, равном (мольное отношение) количеству триалкилсилилгалогенида. Гидрохлорид, полученный таким образом, промывают водой, сушат, концентрируют и перекристаллизовывают с использованием способов, которые сами по себе хорошо известны в данной области. Полу 001696(4) Стадия 4. Фильтрат, полученный на стадии 3, добавляют к водному раствору сильного основания. Примерами сильных оснований, которые могут быть использованы в данном случае, являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, гидроксид магния и гидроксид аммония. На концентрацию такого сильного основания не накладывается никаких ограничений, но предпочтительно использовать концентрацию от 0,5 до 50 вес.%, и особенно предпочтительно от 1 до 30 вес.%. В результате такой обработки в органическом слое получают 1-хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидин. Полученный таким образом продукт промывают водой, сушат, концентрируют и перекристаллизовывают способами, которые сами по себе хорошо известны в данной области. Получают с высоким выходом 1-хлоркарбонил-4 пиперидинопиперидин (5) с высокой степенью чистоты. В настоящем изобретении описанные выше стадии 1-4 могут быть проведены в реакторе в одну стадию, что обеспечивает существенное улучшение с точки зрения выхода продукта по сравнению с обычным способом. С другой стороны, в случае, когда необходим предпочтительный синтез 1-хлоркарбонил 4-пиперидинопиперидина (в свободной форме),на стадии 3 можно вводить основное соединение, такое как триэтиламин, которое выполняет функцию поглотителя хлористого водорода. Примеры Ниже настоящее изобретение описано более детально с помощью примера, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено этим примером. Пример 1. Синтез 1-хлоркарбонил-4 пиперидинопиперидина (1-5). В 300 мл метиленхлорида растворяют 20 мл (158 ммолей) триметилсилилхлорида. К полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота и при охлаждении льдом постепенно по каплям в течение одного часа добавляют раствор 22 г (131 ммоль) 4 пиперидинопиперидина (1-1) в 100 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, в результате получают раствор, содержащий 4 пиперидинопиперидинилтриметилсилил (1-2). В полученный раствор при перемешивании в течение 2 ч продувают 5,9 л (262 ммоля) газообразного диоксида углерода при давлении 1 атм,в результате чего получают раствор, содержащий 4-пиперидинопиперидинилтриметилсиликарбаматное производное (1-3). К полученному раствору в атмосфере азота и при охлаждении льдом по каплям в течение 10 мин добавляют 11,5 мл (158 ммолей) тионилхлорида, после чего раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Получают раствор, содер 5 жащий гидрохлорид 1-хлоркарбонил-4 пиперидинопиперидина (1-4). Раствор фильтруют и выделяют 8,8 г (33%) гидрохлорида 4 пиперидинопиперидина в виде остатка. При охлаждении льдом фильтрат добавляют к 330 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем органический слой, полученный при разделении, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. К концентрату добавляют изопропиловый эфир (50 мл) для растворения последнего в первом, а затем выдерживают при 0 С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом концентрат перекристаллизовывают из 50 мл нгексана, в результате чего получают названное соединение (1-5). Полученное соединение имеет следующие физические свойства: Температура плавления: 63,8 С Титрование НСl: 96,46% ИК-спектр, см-1: 1725, 1409 Спектр 1H ЯМР, , м.д.: 1,0-2,1 (10 Н, м),2,1-3,4 (7 Н, м), 4,1-4,6 (2 Н. м). Перспективы использования в промышленности Способ настоящего изобретения дает возможность с высоком выходом безопасно и просто получать высокочистый 1-хлоркарбонил-4 пиперидинопиперидин или его гидрохлорид. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения гидрохлорида 1 хлоркарбонил-4-пиперидинопиперидина, представленного формулой который включает взаимодействие 4-пиперидинопиперидина, представленного следующей формулой с триалкилсилилгалогенидом с получением 4 пиперидинопиперидинилтриалкилсилила, представленного следующей формулой где заместители R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо друг от друга представляет собой линейную или разветвленную C1-6-алкильную группу; взаимодействие полученного соединения с газообразным диоксидом углерода с получением 4-пиперидинопиперидинилтриалкилсилилкарбаматного производного, представленного следующей формулой где заместители R1, R2 и R3 имеют значения,определенные выше; взаимодействие этого производного с одним или несколькими веществами, выбираемыми из тионилхлорида, трихлорида фосфора,пентахлорида фосфора, оксалилхлорида и фосфорилтрихлорида; и необязательно взаимодействие с сильным основанием.