Полиморфная форма гидросульфата клопидогрела

1 Данное изобретение относится к новой полиморфной модификации гидросульфата клопидогрела или метил (+)-(S)(2-хлорфенил)4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата гидросульфата и к способу ее получения. Конкретнее, изобретение относится к получению этой полиморфной модификации, называемой форма 2, и к выделению этого соединения в этой новой кристаллической форме, а также к содержащим ее фармацевтическим композициям. Гидросульфат клопидогрела - это противотромботическое средство, которое было впервые описано в ЕР 281459. Способ синтеза, заявленный в этом патенте, допускает получение гидросульфата клопидогрела, который будет называться формой 1. В настоящее время обнаружено, что гидросульфат клопидогрела может существовать в различных полиморфных кристаллических формах, которые отличаются друг от друга по своей стабильности, физикохимическим свойствам, спектральным характеристикам и способу получения. Таким образом, одна из этих новых полиморфных форм является предметом данного изобретения; она описана в данной заявке и будет названа формой 2. Данное изобретение также относится к способу получения гидросульфата клопидогрела в его полиморфной форме 2. В патенте ЕР 281459 описаны энантиомеры производных тетрагидротиенпиридинов и их фармацевтически пригодных солей. В ЕР 281459 отдельно заявлен гидросульфат клопидогрела, т.е. правовращающий изомер, который обладает отличной активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, в то время как левовращающий изомер менее активен и менее хорошо переносится. В патенте ЕР 281459, зарегистрированном десять лет назад, нет ссылок на существование особых полиморфных форм гидросульфата клопидогрела. Синтез, описанный в ЕР 281459, допускает получение полиморфной модификации гидросульфата клопидогрела формы 1. В ЕР 281459 не предполагается существование различных полиморфных форм ни клопидогрела, ни гидросульфата клопидогрела. В соответствии со всеми указаниями приведенных выше документов, правовращающий изомер клопидогрела получают путем образования в ацетоне солей рацемического соединения с оптически активной кислотой, такой как 10-Lкамфорсульфокислота, с последующими перекристаллизациями соли до получения продукта с постоянным оптическим вращением, с последующим высвобождением правовращающего изомера из ее соли при помощи основания. Гидросульфат клопидогрела затем получают традиционным способом путем растворения указанного основания в ацетоне, охлажденном на 2 льду, и добавления концентрированной серной кислоты до тех пор, пока не произойдет осаждение. Осадок, полученный таким образом, затем выделяют фильтрацией, промывают и сушат,чтобы представить гидросульфат клопидогрела в форме белых кристаллов с температурой плавления 184 С и оптическим вращением+55,1 (с=1,891/СН 3 ОН). Способы синтеза, описанные ранее, допускают только синтез гидросульфата клопидогрела формы 1. Таким образом, данное изобретение относится к полиморфной форме гидросульфата клопидогрела, обозначенной форма 2, которая,как и форма 1 этого соединения, применима в качестве лекарства для профилактики и лечения тромбозов за счет действия в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов. Что касается применения клопидогрела и его солей, можно дать ссылку на Drugs of the Future (Лекарства Будущего) 1993, 18, 2, 107-112. Полиморфную модификацию гидросульфата клопидогрела формы 2, следовательно, применяют в качестве активного компонента при производстве лекарств в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, по тем же показаниям, что и форму 1. В настоящее время обнаружено, что если кристаллизовать гидросульфат клопидогрела из растворителя, то можно получить или кристаллическую форму, соответствующую форме продукта, который получают в соответствии с ЕР 281459, процитированным выше, форму 1 или новую, очень стабильную кристаллическую форму с вполне определенной структурой, обозначенную здесь далее как форма 2. Конкретнее,обнаружено, что новая кристаллическая форма гидросульфата клопидогрела, форма 2, по меньшей мере, так же стабильна, как описанная форма 1, и что она не переходит самопроизвольно в ранее известную форму 1. Более того,порошок, полученный из формы 2, более компактный и гораздо менее электростатический,чем порошок, получаемый из формы 1, и, таким образом, его легче подвергать любой обработке в обычных условиях фармацевтической технологии и, в частности, в промышленной фармакологии галеновых препаратов. Более того, было замечено, что форма 2 проявляет более низкую растворимость, чем форма 1, из-за ее более высокой термодинамической стабильности. Различие между новой кристаллической формой гидросульфата клопидогрела по данному изобретению формой 2 и формой 1 очевидно при изучении фиг. 1-4, тогда как на фиг. 5-7 изображена структура в кристаллах формы 2. На фиг. 1-7 представлено следующее: на фиг. 1 представлена рентгенограмма порошка гидросульфата клопидогрела формы 1; на фиг. 2 изображена рентгенограмма порошка гидросульфата клопидогрела формы 2; 3 на фиг. 3 изображен инфракрасный спектр формы 2; на фиг. 4 изображен инфракрасный спектр формы 1; на фиг. 5 изображена структурная формула гидросульфата клопидогрела с нумерацией атомов кристаллической формы 2; на фиг. 6 изображена пространственная конформация гидросульфата клопидогрела формы 2; на фиг. 7 изображена упаковка молекул гидросульфата клопидогрела формы 2 в ячейке кристалла. Было замечено из кристаллографических данных, что кристаллическая структура формы 1 содержит два свободных катиона в кристалле клопидогрела и два свободных бисульфатных аниона. Два свободных катиона имеют аналогичную конформацию. В соответствии с кристаллографическими данными для формы 2 было обнаружено, что она содержит свободный катион в паре кристалл-бисульфатный анион. В двух формах катионы аксиально протонированы и атом азота имеет конфигурацию R; конформация катионов в форме 2 отличается от конформации, наблюдаемой в форме 1. В расположении молекул двух кристаллических форм нет места, занятого молекулами растворителя. Расположение анионов очень различается в этих кристаллических структурах. Кристаллическая структура формы 2 относится к орторомбическому типу, менее плотная (1,462 г/см 3),чем кристаллическая структура формы 1 моноклинного типа (1,505 г/см 3). В соответствии с другими его аспектами,предметом данного изобретения является способ получения гидросульфата клопидогрела формы 2, отличающийся тем, что:(а) метил (+)-(S)(2)-хлорфенил-4,5,6,7 тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе,(б) камфорсульфоновую кислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой,(в) органическую фазу концентрируют в вакууме и концентрированный остаток отбирают в ацетоне,(г) добавляют 80% серную кислоту,(д) смесь нагревают с обратным холодильником, продукт кристаллизуют, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают а затем сушат при пониженном давлении для получения гидросульфата клопидогрела формы 1,(е) полученные водно-ацетоновые маточные растворы впоследствии, через 3-6 месяцев,высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2. Таким образом, данное изобретение относится к способу получения гидросульфата (+) 002386(S)-клопидогрела формы 2, отличающегося тем,что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата(+)-(S)-клопидогрела формы 1, впоследствии,через 3-6 месяцев, высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2. Водно-ацетоновые маточные растворы,полученные при кристаллизации гидросульфата(+)-(S)-клопидогрела формы 1 содержат от 0,3 до 1% воды. Они содержат приблизительно до 10% гидросульфата клопидогрела, при этом это количество вычислено из количества метил (+)(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2 с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, применяемого во время превращения в гидросульфат. Эти водно-ацетоновые маточные растворы высвобождают медленно, через 3-6 месяцев, при температуре менее 40 С, гидросульфат клопидогрела формы 2. В соответствии с другими его аспектами данное изобретение касается другого способа получения гидросульфата клопидогрела формы 2, отличающегося тем, что:(а) метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7 тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе,(б) камфорсульфоновую кислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой,(в) органическую фазу концентрируют в вакууме и концентрированный осадок отбирают в ацетоне,(г) добавляют 96% серную кислоту при 20 С и смесь затравливают кристаллами гидросульфата клопидогрела формы 2,(д) продукт кристаллизуется, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают, а затем сушат при пониженном давлении для получения гидросульфата клопидогрела формы 2. Альтернативный вариант состоит в том,чтобы подвергнуть суспензию кристаллов механическому сдвигу с помощью сдвигового устройства. Это устройство может достигнуть скорости вращения около 10000-15000 об./мин. Устройствами, имеющими такие характеристики, являются к примеру модели Тurraх, производимые IKA-Werke (DE). Эти устройства, кроме того, можно использовать для обработки промышленных количеств. Принцип действия состоит в получении путем дробления мелких частиц из основного раствора, содержащего только часть общего количества серной кислоты. Оставшуюся часть затем медленно вливают с целью ускорения роста кристаллов. Опыты проводили, начиная с 10% требуемой серной кислоты, вливаемых в начале. 5 Таким образом предметом данного изобретения является гидросульфат клопидогрела формы 2, характеризуемый профилем рентгенограммы порошка, представленным в табл. 1. Конкретнее, форма 2 также характеризуется точкой плавления 176 С, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и характеристическим поглощением в инфракрасной области и в окрестностях инфракрасной области. Некоторые физические свойства и поведение новой кристаллической формы гидросульфата клопидогрела по данному изобретению полностью отличаются от свойств и поведения формы 1, как было показано при изучении обеих форм обычными методами и оборудованием. Профиль рентгенограммы порошка (углы дифракции) был получен на дифрактометреSiemens D500TT. Характеристические порошковые дифрактограммы от 2 до 40 С при 2 Брегга(2 тета, град., для СuК, =1,542 ) представлены на фиг. 1 для формы 1 и на фиг. 2 для формы 2. Значимые линии фиг. 1 собраны в табл. 2, в то время как значимые линии фиг. 2 представлены в табл. 1. В табл. 1 и 2 d - это межплоскостное расстояние, a I/Io отражает относительную интенсивность, выраженную в процентах от наиболее интенсивной линии. Таблица 1. Форма 2 Значимые линии на фиг. 2I/Io 4,11 100,0 6,86 61,7 3,87 61,4 3,60 56,3 4,80 55,8 5,01 44,4 3,74 37,9 6,49 33,1 5,66 29,8 Таблица 2. Форма 1 Значимые линии на фиг. 1 Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) форм 1 и 2 была выполнена сравнительно относительно друг друга с использованием прибора ДСК Perkin Elmer, калиброванного по отношению к индию. Для калориметрического анализа использовали 2,899 мг формы 1 или 2,574 мг формы 2, как получено в примере 6 2, в гофрированной и перфорированной алюминиевой чашке в интервале от 40 до 230 С со скоростью нагрева 10 С/мин. Температура плавления и энтальпия плавления указаны в табл. 3. Температура плавления соответствует характеристической температуре плавления,полученной ДСК. Эту величину также можно определить как температуру, соответствующую пересечению базовой линии и касательной к восходящему пику расплавов, наблюдаемому при помощи ДСК. Таблица 3 Температура плавления и энтальпия Точка плавления, С Энтальпия плавления, Дж/г Различие между новой формой 2 и формой 1 гидросульфата клопидогрела было также наглядно продемонстрировано при помощи инфракрасной спектроскопии. Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье (FTIR) были получены на спектрометре системы 2000 PerkinElmer с разрешением в 4 см-1 от 4000 до 400 см-1. Образцы поставляли в виде шариков КВr с 0,3% формы 1 или формы 2. Шарик подвергали воздействию нагрузки в 10 т в течение 2 мин. Каждый образец изучали после 4 аккумулирований. Сравнение характеристических линий по длинам волн (в см-1) и интенсивностям (как процент пропускания) проиллюстрировано в табл. 4. Таблица 4 Инфракрасный спектр Форма 1 Форма 2 Длина волны,% Длина волны,% см-1 пропускания см-1 пропускания 2987 42 2551 43 1753 14 1753 13,4 1222 16 1497 63,7 1175 12 1189 18 841 40 1029 33,2 Из табл. 4 очевидно, что форма 2 проявляет характеристическое поглощение при 2551 см-1, 1497 см-1, 1189 см-1 и 1029 см-1, что отсутствует у формы 1. Особая структура порошка формы 2 была продемонстрирована при помощи анализа монокристалла рентгенографией порошка с использованием дифрактометраAFC6S и программного обеспечения SHELX-90 и SHELX-93 на рабочей установке IRIS Indigo. Положение С-Н водородов было генерировано на расстоянии 0,95 . Кристаллографические данные, в частности межплоскостные расстояния (а, b, с), углы (, , ) и объем каждой элемeнтарной ячейки указаны в табл. 5. Таблица 5 Кристаллографические данные и установление структуры формы 2 Пространственные группы Орторомбическая кристаллической системы Координаты атомов формы 2 приведены в табл. 6, длины связей в табл. 7, углы между связями в табл. 8, а характеристические углы скручивания в табл. 9. Таблица 6 Позиционные параметры для формы 2 атом С 1 (1) Расстояния приведены в ангстремах. Стандартные отклонения, вычисленные для десятичной дроби, приведены в скобках. Таблица 8 Углы между внутримолекулярными связями,включающими неводородные атомы Атом С (2) Углы приведены в градусах. Стандартные отклонения, вычисленные для последнего знака десятичной дроби, приведены в скобках,Таблица 9 Углы конформации и характеристического скручивания Углы приведены в градусах. Стандартные отклонения, вычисленные в последнем знаке десятичной дроби, приведены в скобках. Знак положительный, если, двигаясь по часовой стрелке, атом 1 перекрывает атом 4 (если смотреть от атома 2 на атом 3). Рентгеновское кристаллографическое изучение, в частности, кристаллографические дан 10 ные табл. 1, атомные координаты в табл. 6, длины связей в табл. 7, углы между связями в табл. 8 и характеристические углы скручивания в табл. 9, дают доказательство представленной структуры, проиллюстрированной на фиг. 5 и 6. Изучение под микроскопом выявило, что кристаллы новой формы 2 морфологически отличаются от кристаллов формы 1. Кристаллы формы 1 существуют в форме неправильных пластин, в то время как кристаллы формы 2 существуют в форме агломератов. Благодаря ее низкой электростатичности по сравнению с электростатичностью формы 1,она, таким образом, особенно подходит для производства фармацевтических композиций для лечения любого заболевания, при котором показано противотромботическое средство. Таким образом, в соответствии с другим своим аспектом, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции,содержащие в качестве активного ингредиента гидросульфат клопидогрела формы 2, характеризуемый профилем рентгенограммы порошка,проиллюстрированным в табл. 1. Предпочтительно гидросульфат клопидогрела формы 2 в соответствии с данным изобретением готовить в фармацевтических композициях для орального употребления, содержащих 75 мг активного ингредиента на единицу дозировки, в виде смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтическим эксципиентом. При подготовке твердой композиции в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем,таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и им подобными. Таблетки можно покрыть сахарозой или другими подходящими веществами, или их можно обработать таким образом, чтобы они имели пролонгированное или замедленное действие и непрерывно высвобождали предопределенное количество активного ингредиента. Приготовление в форме желатиновых капсул достигается смешиванием активного ингредиента с разбавителем и вливанием полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы. В порошках или гранулах, которые диспергируются в воде, активный ингредиент может содержаться в виде смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами,такими как поливинилпирролидон, также как и с подсластителями или корректорами вкуса. Если требуется приготовить активный ингредиент для ректального назначения, то используют суспензории, которые готовят со связующими веществами, которые плавятся при температуре прямой кишки, например кокосовое масло или полиэтиленгликоль. Для парентерального назначения используют водные суспензии, соляные растворы или 11 стерильные растворы или растворы для инъекции. Активный ингредиент также может быть приготовлен в виде микрокапсул, возможно с одним или более носителем или добавкой. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако, не ограничивая его. Приготовление метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5 ацетата камфорсульфоната. 400 кг рацемического метил (+)-(S)(2 хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата гидрохлорида и 1840 кг дихлорметана загружают в реактор смешения. Затем медленно добавляют 1200 кг 8% водного раствора бикарбоната натрия. После отстаивания органическую фазу концентрируют под вакуумом. Концентрированный остаток разбавляют 1000 л ацетона. Раствор из 154 кг 1 R-10 камфорсульфокислоты в 620 л ацетона добавляют при 20-25 С. Метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил 5-ацетата камфорсульфонат охлаждают и кристаллизуют с затравливанием при необходимости. Если кристаллизация избыточна, смесь нагревают с обратным холодильником, а затем охлаждают до 25 С. Кристаллы затем фильтруют и промывают ацетоном, а затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 196 кг метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7 тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, что является 33% выходом. Приготовление гидросульфата клопидогрела формы 2 Пример 1 А. 50 г камфорсульфоната клопидогрела, приготовленного как указано выше,вводят в 250 мл реактор в атмосфере азота. Добавляют 100 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем вводят раствор из 9,1 г карбоната калия, растворенного в 70 мл деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. 229 мл ацетона добавляют к концентрату и смесь фильтруют на спекшемся от 0,1 до 1,22 материале. Раствор ацетона, содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота и затем при 20 С добавляют 7,4 г 80% раствора серной кислоты, а затем смесь нагревают до начала орошения; начинается кристаллизация, и нагревание с обратным холодильником сохраняют в течение 2 ч. Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5 С и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 21,4 гидросульфата клопидогрела формы 2; Т.пл.=1763 С. Пример 1 Б. 1200 кг камфорсульфоната клопидогрела, приготовленного как указано выше, вводят в 6000-литровый реактор в атмо 002386 12 сфере азота. Добавляют 2345 л дихлорметана и реакционную смесь перемешивают от 30 мин до 1 ч. Затем вводят раствор из 214,5 кг карбоната калия, растворенного в 1827 л деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. К концентрату добавляют ацетон и смесь фильтруют на патронном фильтре от 0,1 до 1 . Раствор ацетона(3033 л), содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота и затем при 20 С добавляют 264,8 кг 80% раствора серной кислоты. Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5 С, и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 779,1 кг гидросульфата клопидогрела формы 1; T.пл.=1843C. Получившиеся водно-ацетоновые маточные растворы при температуре ниже 40C затем через 3-6 месяцев высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2;T.пл.=1763C. Пример 1 В. 1200 кг клопидогрела камфорсульфоната, приготовленного как указано выше,вводят в 6000-литровый реактор в атмосфере азота. 2345 л дихлорметана добавляют и реакционную смесь перемешивают от 30 мин до 1 ч. Затем вводят раствор из 214,5 кг карбоната калия, растворенного в 1827 л деионизированной воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу промывают несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. К концентрату добавляют ацетон, и смесь фильтруют на патронном фильтре от 0,1 до 1 . Ацетоновый раствор(3033 л), содержащий основание, загружают в реактор в атмосфере азота, а затем при 20C добавляют 264,8 кг 96% раствора серной кислоты. Растворитель отгоняют, смесь охлаждают до температуры от 0 до -5C и кристаллы отделяют фильтрацией в колбе Бюхнера для получения после сушки 785,3 кг гидросульфата клопидогрела формы 1; Т.пл.=1843 С. Получившиеся водно-ацетоновые маточные растворы при температуре менее 40C затем через 3-6 месяцев высвобождают кристаллы гидросульфата клопидогрела формы 2; Т.пл.=1763C. Пример 2. 909 л дихлорметана и 450 кг метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната загружают в реактор. Камфорсульфокислоту экстрагируют водным раствором, содержащим 80 кг карбоната калия в 680 л воды. Органическую фазу затем промывают водой. Дихлорметан концентрируют, и концентрированный остаток отбирают в 1140 л ацетона. Затем добавляют 100 кг 96% серной кислоты при 20 С. Смесь затравливают 0,3 кг гидросульфата 13 клопидогрела формы 2, полученного в соответствии с примером 1 Б или 1 В. Гидросульфат клопидогрела кристаллизуется. Вещество фильтруют, затем промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении. Получают 310 кг гидросульфата клопидогрела формы 2, что является 90,9% выходом; Т.пл.=1763 С. Пример 3. 909 л дихлорметана и 450 кг метил (+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната загружают в реактор. Камфорсульфокислоту экстригируют водным раствором, содержащим 80 кг карбоната калия в 680 л воды. Органическую фазу затем промывают водой. Дихлорметан концентрируют и концентрированный остаток отбирают в 1296 л ацетона. Температуру стабилизируют при 20 С и включают Тurrax. Затем в течение нескольких минут добавляют 10% от количества 94-96% серной кислоты (8,3 кг). Смесь затравливают 0,012 кг гидросульфоната клопидогрела формы 2, полученного в соответствии с примером 1 Б или 1 В. Гидросульфонат клопидогрела кристаллизуется. Реакционную смесь оставляют под действием Тurrax на 45 мин. Затем приливают оставшиеся 90% 94-96% серной кислоты (74,6 кг) в течение приблизительно 2 ч, в то время как Тurrax продолжает работать. Тurrax останавливают через 30 мин после окончания добавления кислоты и смесь перемешивают 30 мин при 20 С. Смесь фильтруют, промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении. Получают 310 кг гидросульфоната клопидогрела формы 2, что является 90,9% выходом,Т.пл.=1763 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая (+)-(S) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела(форма 2), порошковая рентгенограмма которой имеет следующие характеристические пики,выраженные в форме межплоскостных расстояний на приблизительно 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 . 2. Кристаллическая (+)-(S) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела(форма 2), инфракрасный спектр которой проявляет характеристическое поглощение, выраженное в см-1, при 2551, 1497, 1189 и 1029 с относительными процентами пропускания около 43; 63,7; 18; 33,2. 3. Кристаллическая (+)-(S) полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела(форма 2), имеющая точку плавления 1763 С. 4. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2),характеризуемая порошковой рентгенограммой в соответствии с фиг. 2. 5. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2), 002386 14 характеризуемая инфракрасным спектром в соответствии с фиг. 3. 6. Кристаллическая полиморфная модификация гидросульфата клопидогрела (форма 2),характеризуемая порошковой рентгенограммой по п.1 и инфракрасным спектром по п.2. 7. Способ получения гидросульфата (+)(S)-клопидогрела (форма 2) по пп.1, 2 и 3, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(S)-клопидогрела формы 1, подвергают высаливанию с целью получения через 3-6 месяцев кристаллов гидросульфата клопидогрела формы 2. 8. Способ по п.7, характеризующийся тем,что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата(+)-(S)-клопидогрела формы 1, содержат от 0,3 до 1% воды. 9. Способ по п.7, характеризующийся тем,что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата(+)-(S)-клопидогрела формы 1, содержат примерно до 10% гидросульфата клопидогрела, при этом данное количество вычислено из количества метил(+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфоната, применяемого во время превращения в гидросульфат. 10. Способ по любому из пп.7-9, характеризующийся тем, что водно-ацетоновые маточные растворы, полученные при кристаллизации гидросульфата (+)-(S)-клопидогрела формы 1,медленно высвобождают через 3-6 месяцев при температуре менее 40 С гидросульфат клопидогрела формы 2. 11. Способ получения гидросульфата клопидогрела формы 2, при котором:(а) метил(+)-(S)(2-хлорфенил)-4,5,6,7 тетрагидротиен[3,2-с]пиридинил-5-ацетата камфорсульфонат растворяют в органическом растворителе,(б) камфорсульфокислоту экстрагируют водным щелочным раствором карбоната калия и промывают водой,(в) органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и концентрированный остаток отбирают в ацетоне,(г) добавляют 94-96% серную кислоту и смесь затравливают гидросульфатом клопидогрела формы 2, продукт кристаллизуют, смесь охлаждают, фильтруют и кристаллы промывают, а затем сушат при пониженном давлении. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента полиморфную форму 2 гидросульфата клопидогрела по п.1 в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтическим эксципиентом.