Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение

1 Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиадиазина, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве модуляторов рецептора AMPА. Вещества, которые активируют рецепторы АМРА путем содействия глутаматергическому синаптическому переносу в мозгу, имеют терапевтический потенциал в лечении шизофрении(Описание патента WO 97/07799) и когнитивных расстройств, связанных со старением мозга,например - болезни Альцгеймера (Ito и др, J.Physiol. 1990, 424, 543-553). В настоящее время используют определенное количество веществ (анирацетам, циклотиазид, диазоксид), обладающих свойством активировать рецептор АМРА. Соединения бензотиадиазина тоже описаны как положительные аллостерические модуляторы рецептора АМРА (описание патента WO 98/12185). Тем не менее, представляло особый интерес синтезировать новые соединения, которые являлись бы модуляторами рецептора АМРА, с целью увеличить эффективность, селективность и биоаккумулирование соединений, которые уже описаны в литературе. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)X представляет собой атом фтора, брома или йода, либо метильную группу,каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную либо разветвленную алкильную группу (C1-C6),к их изомерам, когда они существуют, и к их дополнительным солям с фармацевтически приемлемой кислотой. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно указать, не ограничивая общности этими примерами, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутариловую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту,камфорную кислоту. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что проводят реакцию соединения формулы (II) 2 где X соответствует определению, приведенному в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III) где X соответствует приведенным выше определениям, и проводят его реакцию либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы (1 а), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X соответствует приведенным выше определениям,и далее, если это желательно, проводят его реакцию с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получается соединение формулы (IV) где X соответствует приведенным выше определениям, а ВОС представляет собой третбутоксикарбонильную группу,и далее проводят его реакцию с соединением формулы (V)(V) где R'2 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу (C1-C6), a Y2 представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу,и получают после удаления защитных групп соединение формулы (Ib), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I) где X и R'2 соответствуют приведенным выше определениям,или с соединением формулы (VI)(VI) где R'1 обозначает линейную или разветвленную группу (C1-C6)алкил, и Y1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена,либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу,и получают, после восстановления, соединение формулы (Iс), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и R'1 соответствуют приведенным выше определениям,и, если требуется, проводят его реакцию с соединением формулы (V), чтобы получить со 3 единение формулы (Id), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X, R'1 и R'2 соответствуют приведенным выше определениям,причем соединения с формулами (Ia), (Ib),(Ic) и (Id) составляют всю совокупность соединений формулы (I), которые, если это необходимо, очищают при помощи стандартных методик и превращают, если требуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Соединение формулы (II) получают по методике, описанной в работе Girard et al. (J.Chem. Soc. Perkin 11979, 1043-1047). Помимо новизны, ценность соединений по данному изобретению состоит в их способности активировать рецептор AMPА, что делает их полезными для лечения когнитивных расстройств, связанных со старением мозга, и нейродеградационных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакоффа, фронтальная и подкорковая деменция, и для лечения шизофрении. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активных ингредиентов по крайней мере одно соединение формулы (I) с одним или более подходящих инертных нетоксичных эксципиентов. Среди фармацевтических композиций по данному изобретению следует особо отметить те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или носового назначения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы,пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и т.д. Подходящую дозировку можно подобрать,исходя из природы и тяжести расстройства, способа назначения, возраста и веса пациента. Дозы варьируют от 1 до 500 мг в день за один или более приемов. Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его общности. Исходными материалами являются либо известные вещества, либо соединения, которые можно приготовить по известным методикам. Описанные в примерах структуры соединений были определены обычными спектрофотометрическими методами (инфракрасная, ЯМР и масс-спектрометрия). Пример 1. 7-Фтор-2,3-дигидро-4 Н-1,2,4 бензотиадиазин 1,1-диоксид. Этап А. 2-Амино-5-фторбензолсульфонамид. 4 Целевой продукт получают по методике,описанной в J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 10431047, начиная от 4-фторанилина. Этап В. 7-Фтор-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 15 мл этилортоформиата добавили к 10 ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, затем производили дефлегмацию смеси в течение 2 ч. После доведения до комнатной температуры полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и получили целевой продукт. Точка плавления: 260-263 С ИК(КВr): 3297, 3080, 1607, 1589, 1524,1492, 1376, 1296, 1219, 1152 и 1134 см-1 Этап С. 7-Фтор-2,3-дигидро-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 10 ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендировали в воде, затем капельно добавили 10 ммолей 5% водного гидроксида натрия м/об., далее добавили 50 ммолей боргидрида натрия в виде 5% водного раствора м/об. После перемешивания в течение часа, довели рН раствора до 6-7 при помощи добавления 2N раствора соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и произвели перекристаллизацию. В результате, получили целевой продукт. Точка плавления: 159-165 С ИК(КВr): 3372, 3292, 1623, 1504, 1396,1365, 1316, 1253, 1196 и 1158 см-1 Пример 2. 7-Бром-2,3-дигидро-4 Н-,2,4 бензотиадиазин 1,1-диоксид. Этап А. 7-Бром-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу,описанному на этапе В примера 1, начиная от 2 амино-5-бромбензолсульфонамида (описанного в II Farmaco 1974, 29, 47-57). Точка плавления: 279-281 С ИК(КВr): 3233, 3163, 3082, 3026, 1615, 1577,1523, 1478, 1376, 1288, 1161, 1142 и 1090 см-1 Этап В. 7-Бром-2,3-дигидро-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу,описанному на этапе С примера 1, начиная от соединения, полученного на предыдущем этапе. Точка плавления: 207-212 С ИК(КВr): 3421, 3282, 1596, 1498, 1386,1360, 1319, 1310 и 1155 см-1 Пример 3. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Этап А. 7-Бром-4-этил-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 30 ммолей этилбромида и 30 ммолей безводного карбоната калия добавили к 10 ммолям соединения, полученного на этапе А примера 2,суспендированного в ацетонитриле, и в течение 2 ч производили дефлегмацию смеси. Затем растворитель выпарили и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Сразу после этого довели рН суспензии до 7 при помощи 2N 5 раствора соляной кислоты. Нерастворимое вещество отфильтровали, промыли и высушили, в результате получили целевой продукт. Точка плавления: 269-273 С ИK(КВr): 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410,1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 и 1102 см-1 Этап В. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 30 ммолей высокодисперсного боргидрида натрия добавили небольшими порциями к 10 ммолям соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендированного в изопропаноле. После перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре удалили растворитель выпариванием и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Затем рН суспензии довели до 7, твердый осадок отфильтровали, промыли, высушили и, после перекристаллизации,получили целевой продукт. Точка плавления: 122-124 С ИК(КВr): 3222, 2975, 2964, 1594, 1547,1497, 1470, 1336, 1320, 1263, 1167, 1153 и 1076 см-1 Пример 4. 4-Этил-7-иод-2,3-дигидро-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу,описанному в примере 3, начиная от 7-иод-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксида (описанного в II Farmaco 1974, 29, 47-57). Точка плавления: 127-128 С ИК(КВr): 3224, 2972, 1588, 1495, 1335,1319, 1268, 1186, 1153 и 1070 см-1 Пример 5. 4-Этил-7-иод-2-метил-2,3-дигидро-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе А примера 3, начиная от соединения, описанного в примере 4, и метилиодида. Точка плавления: 139-141 С ИК(КВr): 2972, 1589, 1492, 1458, 1412,1327, 1261, 1203, 1165, 1154 и 1104 см-1 Пример 6. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Этап А. 7-Метил-4 Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу,описанному на этапе В примера 1, начиная от 2 амино-5-метилбензолсульфонамида (описанного в J. Chem. Soc. Perkin I 1979, 1043-1047). Точка плавления: 298-299 С ИК(КBr): 3272, 3105, 3042, 1605, 1590,1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 и 1067 см-1 Этап В. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4 Н-1,2,4 бензотиадиазин 1,1-диоксид. Целевой продукт получили по способу,описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на предыдущем этапе, и метилиодида. Точка плавления: 149-151 С ИК(КВr): 3228, 1619, 1515, 1318, 1297,1205, 1163, 1148 и 1071 см-1 Пример 7. 4-Этил-7-метил-2,3-дигидро-4 Н 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 6 Целевой продукт получили по способу,описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на этапе А примера 6, и этилбромида. Точка плавления: 110-111 С ИК(КВr): 3235, 2974, 1621, 1512, 1338,1316, 1299, 1266, 1251, 1188 и 1152 см-1 Пример 8. Исследование потоков возбуждения, вызываемых АМРА в ооцитах Xenopus.mRNA приготовили из коры мозга самца крысы Wistar по методике, предусматривающей применение гуанидия тиоцианата/фенола/хлороформа. Поли(А+)mRNA выделили при помощи хроматографии на олиго-dT целлюлозе и ввели по 50 нанограмм на ооцит. Ооциты инкубировали в течение 2-3 дней при 10 С, чтобы произошла экспрессия рецепторов, и затем сохраняли при 8-10 С. Электрофизиологические измерения проводили в плексигласовой камере при 20-24 С в среде OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184. 321-334) при помощи 2-электродного способа наложения напряжения, и с третьим электродом, который играл роль электрода сравнения. Все соединения вводили через инкубационную среду и измеряли электрический ток в конце периода введения. АМРА применяли в концентрации 30 мкМ. Для каждого из исследованных соединений определили концентрацию,которая удваивает (ЕС 2 Х) или пятикратно увеличивает (ЕС 5 Х) интенсивность потока, вызванного только АМРА (от 50 до 100 наноА). Соединения по данному изобретению значительно усиливают возбуждающее действие АМРА. Например, соединения из примеров 3 и 4 имеют значения ЕС 2 Х и ЕС 5 Х, приведенные в представленной ниже таблице. Соединение Пример 3 Пример 4 Пример 9. Общественное узнавание крысой Wistar. Впервые описанный в 1982 авторамиTHOR и HOLLOWAY (J. Сотр. Physiol, 1982, 96. 1000-1006) тест на общественное узнавание впоследствии предлагался различными авторами (DANTZER и др., Psychopharmacology, 1987,91. 363-368 ; PERIO и др., Psychopharmacology,1989, 97, 262-268) для изучения мнемокогнитивного действия новых соединений. Тест основан на естественном проявлении обонятельной памяти крысы и ее естественной склонности забывать. Тест позволяет оценивать способность к запоминанию по узнаванию взрослой крысой молодого животного того же вида. Молодую крысу (21 день), выбранную случайным образом, помещают на 5 мин в клетку, в которой содержится взрослая крыса. При помощи видеоаппаратуры, экспериментатор наблюдает характер общественного узнавания у взрослой 7 крысы и замеряет его полную продолжительность. Затем молодую крысу удаляют из клетки взрослой крысы и помещают в ее собственную клетку до второго этапа эксперимента. Взрослой крысе вводят тестируемое соединение и через 2 ч опять помещают в ее клетку (на 5 мин) молодую крысу. Далее наблюдают характер общественного узнавания и замеряют его продолжительность. Критерием оценки является разность(T2-T1), выраженная в секундах, между продолжительностями периодов "узнавания" при этих двух встречах. Полученные результаты свидетельствуют,что разность (T2-T1) изменяется от (-15 ) до (-30) с при изменении дозы от 0,3 до 3 мг/кг; это свидетельствует, что соединения по данному изобретению весьма значительно усиливают способность к запоминанию, даже при маленькой дозе. Пример 10. Узнавание объекта крысойWistar. Тест на узнавание объекта крысой Wistar первыми разработали ENNACEUR и DECACOUR (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59). Тест основан на спонтанной исследовательской деятельности животного и имеет сходство с эпизодической памятью у людей. Этот тест на память чувствителен к старению (SCALL и др, Eur. J.Pharmacol., 1997, 325, 173-180) и к холинэргическим дисфункциям (BARTOLINI и др., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283), и основан на различии в исследовании 2 объектов явно похожей формы - одного из них знакомого, второго - нового. Перед испытаниями животных приучают к окружению (загородка без объекта). На первом этапе эксперимента крыс помещают (3 мин) в загородку, в которой находятся 2 одинаковых объекта. Измеряют продолжительность периодов исследования каждого объекта. На втором этапе (3 мин), который проводят через 24 ч, 1 из 2 объектов заменяют новым. Измеряют продолжительность исследования каждого объекта. Критерием оценки является разность, Дельта,выраженная в секундах, между продолжительностью исследования нового объекта и знакомого объекта на втором этапе эксперимента. Контрольная группа животных, которым предварительно вводят носитель либо интраперитонеально за 30 мин до проведения каждого этапа,либо орально за 60 мин до проведения каждого этапа, исследуют знакомый и новый объекты одинаковым образом; это свидетельствует, что введенный ранее объект был забыт. Животные,которые получали соединение, способствующее мнемокогнитивной способности, предпочтительно изучали новый объект; это свидетельствует, что введенный ранее объект они запомнили. Полученные результаты свидетельствуют о разнице Дельта, от 5 до 10 с, при дозах, которые изменялись от 0,3 до 3 мг/кг при интраперитонеальном приеме и от 3 до 30 мг/кг при 8 оральном приеме. Эти результаты свидетельствуют, что соединения по данному изобретению,даже в малых дозах, значительно усиливают способность к запоминанию. Пример 11. Фармацевтическая композиция Рецепт приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества: Соединение из примера 1 Гидроксипропилцеллюлоза Пшеничный крахмал Лактоза Магния стеарат ТалькX обозначает атом фтора, брома или йода,либо метильную группу,каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода либо линейную или разветвленную группу (С 1-С 6)алкил,его изомеры, когда они существуют, и его дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-бром-4-этил-2,3-дигидро 4H-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-этил-7-иод-2,3-дигидро 4H-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. 4. Способ получения соединений формулы где X принимает те же значения, что и в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III) где X соответствует приведенным выше определениям, затем проводят реакцию этого продукта либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы (Iа), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X соответствует приведенным выше определениям,и далее, если требуется, проводят реакцию этого продукта с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получают соединение формулы (IV) где X соответствует приведенным выше определениям и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонильную группу,а затем проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V)(V) где R'2 обозначает линейную или разветвленную группу (С 1-С 6)алкил и Y2 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу,и получают после удаления защитных групп соединение формулы (Ib), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и R'2 соответствуют приведенным выше определениям, либо с соединением формулы (VI)(VI) где R'1 обозначает линейную или разветвленную группу (С 1-С 6)алкил и Y1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена,или тозилатную, мезилатную, либо трифторметансульфонатную группу,и получают после восстановления соединение формулы (Iс), которое является частным случаем соединений формулы (I) 10 где X и R'1 соответствуют приведенным выше определениям,затем, если требуется, проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V) и в результате получают соединение формулы (Id),которое является частным случаем соединений формулы (I) где X, R'1 и R'2 соответствуют приведенным выше определениям,и эти соединения с формулами (Ia), (Ib),(Ic) и (Id) составляют совокупность соединений формулы (I), которые, если требуется, очищают по стандартной методике очистки и преобразовывают, если потребуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 5. Фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества,соединение по любому из пп.1-3, либо самостоятельно, либо в комбинации с одним или более инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей. 6. Применение фармацевтических композиций по п.5 в качестве медицинских препаратов как модуляторов АМРА. 7. Применение фармацевтических композиций по п.6 в качестве медицинских препаратов как усилителей мнемокогнитивной способности. 8. Применение фармацевтических композиций по п.6 как медицинских препаратов при лечении шизофрении.