Способ получения адреналина

1 Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения адреналина, соответственно его аддитивной соли,осуществляемому в промышленном масштабе с использованием асимметрического гидрирования в качестве ключевой стадии и проведением в предусмотренной последовательности дальнейших стадий. При этом в качестве катализатора применяют [Rh(COD)Cl]2 и хиральный,двузубчатый фосфиновый лиганд, такой как(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин, в качестве каталитической системы. Предпосылки создания изобретения Адреналин представляет собой относящийся к группе катехоламинов гормон и медиатор нервной системы. В организме человека он образуется из тирозина в результате превращения последнего через дигидроксифенилаланин,дофамин и норадреналин в конечном итоге в адреналин. Адреналин как симптолитик активирует адренергические рецепторы симпатической нервной системы, что проявляется в повышении частоты пульса, увеличении минутного объема сердца и повышении систолического кровяного давления, снижении перистальтики кишечника,расслаблении мускулатуры бронхов и расширении бронхов, расширении зрачков, усилении метаболических эффектов за счет повышения потребления кислорода, гипергликемии и гликозурии вследствие мобилизации резервов гликогена в печени, а также, в частности, в повышении липолиза, в результате чего происходит накопление свободных жирных кислот в крови. Благодаря широкому спектру его действия адреналин вызывает значительный интерес с коммерческой точки зрения, в частности, при лечении анафилактического шока или в качестве добавки к местно-анестезирующим средствам. В химическом отношении адреналин представляет собой L-1-(3',4'-дигидроксифенил)-2 метиламиноэтан-1-ол следующей структуры Уровень техники В промышленном масштабе адреналин обычно получают путем нестереоселективного гидрирования 3',4'-дигидрокси-2-N-метиламиноацетофенона или его производного с защищенными ОН-функциями или аминофункцией и последующего расщепления рацемата. Известны также методы энантиоселективного синтеза. Один из них описан, например, вTetrahedron Letters 5, стр. 425-428 (1979). Согласно этому способу 3',4'-дигидрокси-2-Nметиламиноацетофенон превращают в адрена 004052 2 лин путем гидрирования при давлении водорода приблизительно 50 х 105 Па с использованием в качестве катализатора хирального гидроксилалкилферроценилфосфина. Соотношение между количеством катализатора и количеством субстрата составляет приблизительно 1:100 в пересчете на молярное соотношение. При этих условиях по истечении приблизительно 2-4 дней(адреналин) с энантиомерным избытком по отношению к S-энантиомеру, равным 60% ее(энантиомерный избыток). Для получения адреналина в промышленном масштабе этот способ, однако, является непригодным в силу ряда присущих ему недостатков. Так, несмотря на применение на стадии асимметрического гидрирования больших количеств катализатора без дорогостоящих операций по очистке не удается получить продукт с достаточной для фармацевтических целей чистотой, поскольку адреналин по этой реакции может быть получен только в виде его смеси с антиподом в качестве загрязняющей примеси, доля которого в смеси относительно высока. Кроме того, именно при получении адреналина в промышленном масштабе относительно большая продолжительность стадии асимметрического гидрирования, составляющая 2-4 дня, связана со значительными затратами на оборудование и проведение этой дорогостоящей реакционной стадии, а также с риском опасности, которую нельзя не учитывать. У Achiwa и др. описан в Tetrahedron Letters 30, стр. 367-370 (1989) и в Chem. Pharm. Bull. 43L-фенилэфрина. В результате асимметрического гидрирования водородом в присутствии[Rh(СОD)Сl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинопирролидина в качестве катализатора в течение 20 ч осуществляют восстановление 3'-бензилокси-2-(N-бензил-N-метил)аминоацетофенонгидрохлорида. После фильтрации, концентрирования реакционной смеси и отщепления бензильной азотной защитной группы в качестве целевого продукта получают фенилэфрин. При этом помимо L-энантиомера образуется Dэнантиомер, представляющий собой нежелательную примесь в количестве по меньшей мере 7,5% (85% ее). Точный механизм катализируемого родием асимметрического гидрирования до сих пор не известен. Недостаток этого способа состоит в основном в том, что получаемый L-фенилэфрин не удается в промышленном масштабе экономичным путем очистить до той степени чистоты,которая необходима для его применения в качестве лекарственных средств. Кроме того, продолжительность реакции гидрирования, превышающая 20 ч, является относительно большой, 3 что связано с уже указанными выше недостатками. Получение адреналина по этому способу не известно. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому способу получения адреналина путем асимметрического гидрирования и предусматривает устранение известных из уровня техники, соответственно вышеназванных трудностей и недостатков. Одной из важных задач настоящего изобретения является разработка способа, который обеспечивает возможность получения адреналина с высокой степенью оптической и химической чистоты. Тем самым предполагается, в частности, свести к минимуму опасность загрязнения лекарственных средств, содержащих адреналин в качестве активного вещества, нежелательным антиподом. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы разработать способ, с помощью которого можно было бы получать адреналин в виде практически чистых энантиомеров простым путем, т.е. без проведения дорогостоящих стадий очистки. Еще одна задача изобретения заключается в получении адреналина с помощью стереоселективного способа с целью избежать проведение стадий, на которых хиральные промежуточные соединения, соответственно хиральный конечный продукт адреналин получают в виде рацемата примерно в таком же количестве, что и его антипод. Еще одна задача изобретения заключается в обеспечении предельно малой продолжительности стадии гидрирования, необходимой для получения адреналина, с целью снижения затрат и опасностей, связанных помимо прочего и с использованием водорода под высоким давлением. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предоставить специалистам такой способ получения адреналина, с помощью которого это требуемое в больших количествах вещество можно было бы получать по рентабельной технологии, исходя из получаемых простым путем эдуктов. Неожиданным образом было установлено,что адреналин, соответственно его сульфат можно получать с исключительно высокой степенью оптической чистоты из 3',4'-дигидрокси 2-N-бензил-N-метиламиноацетофенона 1 путем асимметрического гидрирования с использованием [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина (МССРМ) в качестве каталитической системы при предусмотренной последовательности дальнейших стадий. Используемое в общей формуле сокращение 4 Подробное описание изобретения При молярном соотношении между катализатором и субстратом приблизительно 1:1500(см. пример) по способу согласно изобретению,исходя из бензиладреналона (3',4'-дигидрокси-2N-бензил-N-метиламиноацетофенон) 1, можно получить сульфат адреналина 3 с оптической чистотой 98% ее и выше (ЖХВР) (реакционная схема 1). Реакционная схема 1 Согласно реакционной схеме 1 3',4'дигидрокси-2-N-бензил-N-метиламиноацетофенон 1 сначала путем асимметрического гидрирования с использованием в качестве катализатора [Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина превращают в оптически активное бензиладреналиновое основание (R-1-(3',4'-дигидроксифенил)-2-N-бензил-Nметиламиноэтан-1-ол) 2 (стадия 1). После этого последнее осаждают в основной среде путем добавления аммиака (стадия 2). Затем на стадии 3 путем гидрирования водородом в сернокислотном растворе в присутствии палладия, предпочтительно палладия на активированном угле,удаляют бензильную защитную группу, в результате чего образуется сульфат адреналина 3. Для простого получения практически оптически чистого адреналина, соответственно его сульфата 3, кроме вышеописанного асимметрического гидрирования с использованием указанного родиевого катализатора, важной стадией процесса является осаждение N-бензиладреналина 2. В результате осуществления этих обеих стадий, асимметрического гидрирования и осаждения бензиладреналина в основной среде, простым путем получают промежуточное соединение с высокой степенью оптической чистоты, из которого в результате проведения последующей простой стадии можно получать адреналин, соответственно его кислотноаддитивную соль с высокой степенью оптической чистоты. В качестве эдукта 1 наряду с 3',4'дигидрокси-2-N-бензил-N-метиламиноацетофеноном можно применять другое производное 3',4'-дигидрокси-2-N-метиламиноацетофенона(адреналон), у которого азотная функция либо защищена только так, как защищена соль, либо защищена другой защитной группой, нежели бензильная защитная группа. В качестве такой защитной группы пригодна, например, трет 5 бутилкарбонильная, 9-флуоренилметилкарбонильная или другая в принципе известная из уровня техники азотная защитная группа. Предпочтительны N-защищенные производные 1(3',4'-дигидрокси)-2-N-метиламиноацетофенона с защитной группой, обладающей стабильностью в условиях первой стадии (асимметрическое гидрирование) процесса получения адреналина. В качестве эдукта наиболее предпочтительно применять 3',4'-дигидрокси-2-N-бензилN-метиламиноацетофенон 1. При этом эдукт может находиться либо в виде свободного основания, либо в виде соли, например соли неорганической кислоты. В качестве катализатора согласно изобретению применяют [Rh(COD)Cl]2 и хиральный,двузубчатый фосфиновый лиганд. Предпочтительно применять в качестве катализатора(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин (RR-MCCPM). Получение этого катализатора известно из уровня техники (см. заявки ЕР-А-0251164 и ЕРА-0336123). Согласно изобретению катализатор может быть также представлен и в иммобилизованном на полимере виде, например в случае,когда хиральный лиганд (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N(метиламинокарбонил)пирролидин иммобилизован, например, через фенильные группы, на полимере. При этом использование таких иммобилизованных на полимере лигандов не исключает возможности одновременного применения не иммобилизованных на полимере лигандов. Такие иммобилизованные на полимере катализаторы являются особенно предпочтительными,поскольку они обеспечивают простую очистку продукта. Катализатор применяют либо в виде предварительно приготовленного, не содержащего кислород раствора [Rh(COD)Cl]2 и лиганда, либо его готовят in situ из [Rh(COD)Cl]2 и лиганда в присутствии 3',4'-дигидрокси-2-N-бензил-Nметиламиноацетофенона 1 без доступа кислорода в атмосфере защитного газа или в атмосфере водорода. Молярное соотношение между эдуктом 1 и катализатором в способе по изобретению составляет от 500:1 до 10000:1, предпочтительно от 500:1 до 3000:1, особенно предпочтительно от 1000:1 до 2000:1 и наиболее предпочтительно примерно 1500:1. В качестве реакционной среды на первой стадии (асимметрическое гидрирование в присутствии родиевого катализатора) используют протонный растворитель, который до его применения предпочтительно дегазировать. Предпочтительным является C1-С 3cпирт, а именно метанол, этанол, пропанол или изопропанол,предпочтительны из них метанол или этанол,особенно предпочтителен метанол. При необходимости растворитель может содержать воду. 6 Первую стадию реакции предпочтительно проводят в интервале температур от 40 до 70 С,особенно предпочтителен интервал от 45 до 55 С. Давление водорода составляет 10-100 х 105 Па, предпочтительно 10-50 х 105 Па и особенно предпочтительно 15-25 х 105 Па. Эту первую стадию завершают через 2-6 ч,предпочтительно через 4-6 ч. Затем растворитель подвергают значительному концентрированию путем дистилляции, при необходимости разбавляют водой и смешивают с активированным углем. После повторного отфильтровывания активированного угля реакционную смесь разбавляют водой и предпочтительно тем же самым растворителем,который использовали при асимметрическом гидрировании, и смешивают с основанием с целью осадить N-бензиладреналин (L-1-(3',4'дигидроксифенил)-2-N-бензил-N-метиламиноэтан-1-ол) 2 с высоким оптическим выходом. В качестве основания пригодными для использования являются слабые органические или неорганические основания. В обоих случаях особенно предпочтительны азотсодержащие основания. Среди органических оснований особенно пригодны азотсодержащие основания,такие как пиридин, пиперидин, триэтиламин,диэтиламин, этилизопропиламин, метиламин или их производные, поскольку они способны растворяться в растворителе. Среди неорганических оснований особенно предпочтительным является аммиак. Получаемый таким образом и представляющий собой практически чистый энантиомерN-бензиладреналин 2 гидрируют водородом на третьей стадии. При этом предпочтительно использовать палладиевый катализатор, особенно предпочтителен палладий на активированном угле. Предпочтительно осуществлять это гидрирование в кислой среде. При этом путем добавления кислоты рН раствора устанавливают на значение 4-6, особенно предпочтительно на значение 5-6. Растворителем на этой стадии служит вода, C1-С 3 спирт, а именно метанол, этанол, пропанол или изопропанол либо их смеси. Предпочтительными являются вода, смесь вода/метанол или метанол. Особенно предпочтительна вода. Для подкисления раствора могут использоваться неорганические или органические кислоты. В качестве органических кислот следует назвать, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропановую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту,лимонную кислоту. В качестве неорганических кислот следует назвать, например, серную кислоту, соляную кислоту, фосфорную кислоту. Предпочтительной является серная кислота. Температура реакции на этой стадии находится в диапазоне от 40 до 80 С, предпочти 7 тельно от 50 до 70 С и особенно предпочтительна температура 60 С. Давление водорода составляет от 1 до 5 х 10 Па, предпочтительно от 2 до 3 х 105 Па. В результате осуществления способа согласно изобретению суммарный выход адреналина, получаемого по всем трем стадиям, может быть порядка 75% и выше при оптической чистоте 98% ее и выше и химической чистоте 98% и выше. Преимущество способа согласно изобретению заключается в том, что по сравнению с сопоставимыми способами из уровня техники количество катализатора удается существенно уменьшить, соответственно заметно сократить продолжительность стадии асимметрического гидрирования при одновременном увеличении оптического выхода. Наряду с этим способ согласно изобретению позволяет осуществлять оптическую очистку уже на стадии получения промежуточного продукта N-бензиладреналина 2 и тем самым упростить процесс получения адреналина с высокой степенью оптической чистоты. Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примере его осуществления. При этом данный пример служит только для иллюстрации способа и никоим образом не ограничивает объем изобретения. Пример Приготовление раствора катализатора В 10 мл дегазированного метанола в атмосфере защитного газа добавляют 6 мг дихлорбис[циклоокта-1,5-диен родия(I)] и 8,2 мг RRMCCPM [(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидина] и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Получение адреналина 7,4 г гидрохлорида бензиладреналона 1 растворяют в приблизительно 60 мл метанола(дегазированного), смешивают с 0,07 мл триэтиламина и 10 мл раствора катализатора [соответственно 6 мг (RhCODCl)2 и 8,2 мг RRMCCPM] и гидрируют при приблизительно 50 С и давлении водорода приблизительно 20 х 105 Па. После завершения реакции большую часть метанола отгоняют, реакционную смесь смешивают с приблизительно 30 мл воды и приблизительно 0,5 г активированного угля,перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Затем путем добавления приблизительно 10 мл воды и приблизительно 15 мл метанола, а также приблизительно 4 мл аммиака (приблизительно 25%-ного) полученный N-бензадреналин 2 осаждают и отфильтровывают при комнатной температуре. Выход: 6 г=90%. Бензиладреналин 2 растворяют в приблизительно 10 мл воды и приблизительно 5 мл 18%-ной серной кислоты (рН приблизительно 5,5), смешивают с приблизительно 50 мг палла 004052 8 дия на активированном угле (10%-ного) и гидрируют при приблизительно 60 С и давлении водорода 2 х 105 Па. После этого реакционную смесь концентрируют до уменьшения ее объема в два раза, смешивают с приблизительно 20 мл метанола и охлаждают. Затем кристаллический продукт (сульфат адреналина 3) отфильтровывают и сушат. Суммарный выход после всех трех стадий: приблизительно 4,5 г (приблизительно 75%),оптическая чистота: 98% ее (ЖХВР),химическая чистота: 98% (ЖХВР). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения адреналина или аддитивной соли адреналина, отличающийся тем,что на первой стадии N-защищенный адреналон в качестве исходного соединения подвергают асимметрическому гидрированию в присутствии [Rh(COD)Cl]2 и хирального, бидентатного фосфинового лиганда в качестве каталитической системы, после чего на второй стадии полученный N-защищенный адреналин осаждают в основной среде и на третьей стадии в кислой среде отщепляют N-защитную группу. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на первой стадии в качестве исходного соединения используют N-бензиладреналон 1, который на первой стадии превращают в Nбензиладреналин 2, который на второй стадии осаждают и на третьей стадии, отщепляя бензильную азотную защитную группу, путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно палладия на активированном угле, превращают в адреналин или его кислотно-аддитивную соль. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что фосфиновый лиганд представляет собой(2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что фосфиновый лиганд представляет собой иммобилизованный на полимере (2R,4R)-4(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят при температуре в интервале от 40 до 70 С, предпочтительно от 45 до 55 С. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят при давлении от 10 х 105 до 100 х 105 Па,предпочтительно от 10 до 50 х 105 Па. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят при давлении от 15 до 25 х 105 Па. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят в протонном растворителе. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят в метаноле, этаноле, пропаноле или изопропаноле в качестве растворителя. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование проводят в метаноле в качестве растворителя. 11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что растворитель для асимметрического гидрирования содержит воду. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что молярное соотношение между эдуктом и родиевым катализатором при асимметрическом гидрировании составляет от 500:1 до 10000:1, предпочтительно от 500:1 до 3000:1. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что молярное соотношение между эдуктом и родиевым катализатором при асимметрическом гидрировании составляет от 1000:1 до 2000:1. 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что родиевый катализатор для асимметрического гидрирования применяют в виде предварительно приготовленного раствора. 15. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что родиевый катализатор для 10 асимметрического гидрирования получают insitu. 16. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что продолжительность стадии асимметрического гидрирования составляет от 2 до 8 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч. 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что на второй стадии для осаждения N-защищенного адреналина в качестве основания применяют азотсодержащее основание, предпочтительно аммиак. 18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что на третьей стадии для подкисления растворителя применяют серную кислоту, соляную кислоту или фосфорную кислоту, предпочтительно серную кислоту. 19. Способ по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что на третьей стадии значение рН составляет от 5 до 6. 20. Способ по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что температура реакции на третьей стадии составляет от 40 до 80 С, предпочтительно от 50 до 70 С и особенно предпочтительно 60 С.