Применение бетанехола для лечения ксеростомии

ПРИМЕНЕНИЕ БЕТАНЕХОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КСЕРОСТОМИИ Настоящее изобретение относится к применению бетанехола в качестве лекарственного средства для трансбуккального введения для лечения ксеростомии, а также к способу лечения ксеростомии,включающему трансбуккальное введение бетанехола.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭКЕЙШЕ ФАРМА ЛИМИТЕД (GB) Область техники Настоящее изобретение относится к лечению дисфункции слюнной железы путем местного нанесения бетанехола на слизистую оболочку ротовой полости. Уровень техники Ксеростомия может быть описана как субъективное ощущение сухости во рту. Ксеростомия обычно является результатом снижения объема секретируемой слюны, но также может быть вызвана изменением состава слюны. Гипофункция слюнных желез определяется как явное снижение либо общей скорости тока слюны, либо скорости тока отдельной железы. Термин "дисфункция слюнной железы" использовали в качестве обобщающего термина для описания пациентов с ксеростомией и/или гипофункцией слюнной железы. Распространенность ксеростомии в общей популяции в целом составляет между 22 и 26%. Ксеростомия более часто встречается среди пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, например в популяции пациентов, получающих паллиативное лечение, распространенность составляет между 82 и 83%. Наиболее частой причиной гипофункции слюнной железы является медикаментозное лечение; другой причиной является синдром Шегрена. Ксеростомия является важным состоянием у пациентов, страдающих раком. У пациентов, страдающих раком головы и шеи, ксеростомия возникает в результате побочного повреждения слюнных желез при облучении. У 95% пациентов, страдающих раком головы и шеи, наблюдается значительная ксеростомия, при этом рак головы и шеи составляет менее 5% от всех раковых заболеваний. Ксеростомия также является проблемой в более широкой популяции раковых больных. Указанные пациенты страдают ксеростомией главным образом из-за медикаментозного лечения, которое они получают. Указанное лечение может включать цитотоксические химиотерапевтические агенты, такие как 5-фторурацил, паклитаксел, платиновые соединения и бусульфан, противоопухолевые гормональные агенты, включая анастрозол и бикалутамид; и сопутствующие лекарственные средства, такие как антидепрессанты, опиоидные обезболивающие, антигистаминные препараты, кортикостероиды, Н 2-блокаторы, снотворные и многие другие, применение которых не является специфичным для раковых больных, но распространено, в особенности у пациентов, страдающих раком на поздней стадии. Было описано, что ксеростомия является четвертым по распространенности побочным эффектом химиотерапии и третьим из причиняющих наибольшее беспокойство эффектов (Zanni, Pharmacy Times August, 2007). В одном исследовании, проведенном на пациентах, страдающих раком молочной железы, получающих дополнительное химиотерапевтическое лечение, было обнаружено, что 44% пациентов имели значительную гипофункцию слюнных желез, и 39% жаловались на ксеростомию через год после проведения химиотерапии (Jensen et al., 2008,Oral Oncology 44:162-173). У пациентов с трансплантацией костного мозга нарушение функции слюнной железы с существенным снижением тока слюны наблюдалось через месяц после трансплантации, только с частичным восстановлением через 4 месяца (Jacobson et al. 1996, Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod, 81:38-43). Путем повреждения клеток слюнной железы химиотерапевтические агенты могут изменять как объем продуцируемой слюны, так и ее состав. У пациентов, страдающих раком на поздних стадиях, т.е. раком, который считается неизлечимым,часто используется паллиативная химиотерапия для улучшения качества и продолжительности жизни. Помимо ксеростомии, вызванной указанной химиотерапией, указанные пациенты могут сталкиваться с возрастными изменениями, которые сами по себе могут приводить к снижению тока слюны вплоть до 40% наряду с множеством других вызывающих ксеростомию лекарственных средств. В одном исследовании, проведенном на 120 пациентах, страдающих раком на поздней стадии, 117 пациентов получали другие лекарственные средства, которые, как известно, вызывают ксеростомию, при использовании в среднем 4 указанных лекарственных средств на пациента (Davies et al. 2002, Oral Oncology, 38:680-685). В указанном исследовании 82% пациентов имели аномально низкую общую скорость тока слюны в отсутствии стимуляции и у 78% наблюдалась ксеростомия. В другом опубликованном исследовании, проведенном на 99 отобранных произвольным образом пациентах, страдающих раком на поздних стадиях,было показано, что частота возникновения сухости во рту составляла 88% (Oneschuk et al. 2000, SupportCare Cancer 8:372-376). Лечение гипофункции слюнных желез включает лечение причины указанного состояния, симптоматическое лечение и лечение осложнений. Симптоматическое лечение включает применение заменителей слюны или стимуляторов слюноотделения. Ряд фармакологических агентов, включая йохимбин и никотинамид, использовали в качестве стимуляторов слюноотделения. Наиболее широко применяются парасимпатомиметики, холиновые эфиры или антихолинэстеразные лекарственные средства. Самым известным является пилокарпин, который действует главным образом на мускариновые рецепторы. Агонисты мускариновых рецепторов при системном введении склонны вызывать побочные эффекты, включая потоотделение и изменения в сердечно-сосудистой системе. Хлорид бетанехола, также называемый карбамилметилхолинхлорид, представляет собой известное лекарственное средство, которое в течение многих лет применяется в клинике. Он доступен в виде таблеток и инъекций и применяется в качестве стимулятора гладких мышц желудочно-кишечного тракта, и в особенности мочевого пузыря. Хлорид бетанехола также может быть полезен в определенных случаях послеоперационного вздутия живота и гастропареза. Он вводится перорально, предпочтительно натощак для минимизации тошноты и рвоты. Для лечения острой послеоперационной или послеродовой необструктивной задержки мочи или нейрогенной атонии мочевого пузыря с задержкой мочи рекомендована доза 10-50 мг хлорида бетанехола для перорального введения 3-4 раза в день. Было описано, что хлорид бетанехола при применении в дозе 25 мг четыре раза в день может вызывать значительные побочные эффекты, такие как спазмы в животе, нечеткость зрения, утомляемость и повышение частоты мочеиспускания. Указанное лекарственное средство также вводили путем подкожной инъекции, однако в США больше не доступны формы дозирования для парентерального введения. Было описано, что при введении указанного лекарственного средства внутривенным или внутримышечным путем может развиваться тяжелая холинергическая реакция. Тяжелые реакции также были описаны после подкожной инъекции. Бетанехол противопоказан пациентам с гипертиреозом, пептической язвой,латентной или активной бронхиальной астмой, заболеванием коронарных артерий, механической непроходимостью желудочно-кишечного тракта или шейки мочевого пузыря, выраженной ваготонией, эпилепсией, болезнью Паркинсона, спастическими расстройствами желудочно-кишечного тракта, перитонитом или острыми воспалительными состояниями желудочно-кишечного тракта, выраженной брадикардией или гипотензией или вазомоторной нестабильностью. Безопасность и эффективность применения бетанехола у детей не была установлена. Бетанехол для лечения ксеростомии при его пероральном введении исследовали в немногочисленных клинических испытаниях. Было описано, что указанное лекарственное средство повышает ток слюны. Имеющиеся данные дают основание полагать, что эффекты на слюноотделение являются дозозависимыми вплоть до максимальной дозы, которая может безопасно вводиться пероральным путем. В одном исследовании на пациентах, страдающих связанной с раком головы и шеи ксеростомией, было описано,что 12 (22%) из 55 пациентов, которых планировалось включить в исследование, не подходили для принятия бетанехола пероральным путем из-за общего состояния (Jham et al. 2007, Oral Oncol. 43:137-142). Одним возможным способом повышения эффективности при избежании дополнительных побочных эффектов может являться применение лекарственных средств путем местного нанесения на слизистую оболочку ротовой полости для прямого воздействия на подлежащие малые слюнные железы. Для осуществления указанного способа лекарственное средство должно быть способно проходить через слизистую оболочку ротовой полости. Трансбуккальный способ доставки лекарственного средства хорошо известен, и был опубликован ряд статей по указанной теме; см., например, Buccal Drug Delivery by JohnSmart (2005), Expert Opin. Drug Deliv., 2(3):507-517. В реферате указанной статьи сообщается, что "несмотря на избежания метаболизма первого прохождения, слизистая оболочка щек представляет собой труднопреодолимый барьер для всасывания лекарственного средства". И далее: "В настоящее время указанный способ сводится к доставке ограниченного числа малых липофильных молекул, которые легко проходят через слизистую оболочку щек". В целом, способность лекарственного средства проникать через ткань щек зависит от физико-химических свойств указанного лекарственного средства, таких как липофильность, молекулярная масса и степень ионизации при физиологических значениях рН. Существуют два возможных пути всасывания через многослойный плоский эпителий слизистой оболочки ротовой полости - трансцеллюлярный (внутриклеточный, проходящий через клетки) и парацеллюлярный(межклеточный, проходящий вокруг клеток). Было описано, что проникновение в основном происходит парацеллюлярным путем через внеклеточные липиды, продуцируемые кератиносомами; однако, используемый путь зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. В целом, малые молекулы,которые преимущественно являются липофильными, с диапазоном значений Log P 1,6-3,3 всасываются наиболее быстро, и большинство лекарственных средств, успешно доставляемых трансбуккальным или сублингвальным путем, являются липофильными. Соединение со значением Log P меньше 0 или меньше 1 обычно считается слишком гидрофильным для того, чтобы являться кандидатом в лекарственные средства, особенно при необходимости прохождения через липофильные биологические мембраны для его действия. Химически хлорид бетанехола является четвертичным аммонийным соединением. Он является сильно полярным по природе, имеет высокую растворимость в воде (гидрофильность) и рассчитанное значение log P около -4,0. Это одно из наиболее низких значений, описанных в литературе для используемого в клинике фармацевтического агента. В соответствии с указанными физико-химическими свойствами, бетанехол фактически не проникает в ЦНС при терапевтических дозах и только незначительно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к применению бетанехола, например, в виде хлорида, для лечения ксеростомии, предпочтительно у человека, путем местного нанесения на слизистую оболочку ротовой полости. Неожиданно было обнаружено, что при введении указанным способом в конкретных лекарственных формах, даже в более низких дозах по сравнению с дозами, которые, как известно, связаны с побочными эффектами при пероральном введении, хлорид бетанехола является эффективным средством лечения состояния. Это особенно удивительно, учитывая, что физико-химические свойства хлорида бетанехола с трудом позволяют рассматривать возможность местного применения указанного лекарствен-2 022040 ного средства, при котором требуется прохождение лекарственного средства через слизистую оболочку щек для его действия. Это, в частности, относится к местному применению для лечения ксеростомии, где требуется проникновение бетанехола через слизистую оболочку щек для достижения указанным лекарственным средством подлежащих слюнных желез. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения ксеростомии, включающий трансбуккальное введение бетанехола. В другом аспекте изобретения бетанехол вводят в виде лекарственной формы для удержания в буккальной полости в течение периода времени до ее проглатывания. Описание изобретения Для реализации настоящего изобретения бетанехол, как правило, вводят трансбуккальным путем для обеспечения прямого действия на слюнные железы, что приводит, таким образом, к улучшению состояний, связанных с ксеростомией. Согласно одному варианту реализации изобретения вводимая доза бетанехола удерживается в буккальной полости в течение определенного периода времени для обеспечения местного действия на малые слюнные железы. Содержимое буккальной полости затем проглатывается для того, чтобы лекарственное средство, которое не всосалось через слизистую оболочку щек, могло поступить в системный кровоток в результате абсорбции в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает вторичную стимуляцию тока слюны, включая ток из больших желез. Период времени, в течение которого лекарственная форма удерживается во рту до момента ее проглатывания, может составлять от 30 с до 5 мин, предпочтительно от 1 до 3 мин, более предпочтительно 2 мин. Лекарственная форма согласно изобретению, как правило, представлена в виде единичной стандартной лекарственной формы. Она может быть упакована, например, в виде пакетика, ампулы, контейнера, полученного путем выдува-заполнения-запайки, многодозового контейнера для введения отдельной дозы вручную, например, с использованием шприца, многодозового контейнера с дозатором однократной дозы, например, дозирующим насосом или распылителем, полужидкого средства в тюбике, из которого может выдавливаться соответствующее количество указанного средства. Лекарственная форма для терапевтического применения, которая, как правило, является стерильной, предпочтительно включает систему самоконсервации (например, этанол или другой спирт) и/или включает подходящий консервант. Когда предполагается, что бетанехол проглатывают после периода удержания в буккальной полости, объем дозы для жидкой или полужидкой лекарственной формы, как правило, составляет между 0,1 и 1,0 мл, предпочтительно от 0,25 до 0,75 мл, более предпочтительно от 0,3 до 0,6 мл. Для облегчения достижения больших слюнных желез бетанехол может присутствовать в лекарственной форме в виде насыщенного раствора. Существует ряд систем для доставки лекарственных средств к слизистой оболочке щек (см. Smart 2005; указанная ссылка полностью включена в настоящее изобретение). Указанные системы включают биоадгезивные системы для трансбуккального введения, которые могут представлять собой таблетки,пластыри, пленки, полужидкие формы, жидкости и взвеси. Полужидкие лекарственные формы включают гели и мази. Соответствующий уровень дозы может быть определен с помощью любого подходящего метода, известного специалисту в данной области техники. Предпочтительные дозы хлорида бетанехола(для однократного введения) находятся в диапазоне от 1 до 50 мг, предпочтительно от 2 до 25 мг и более предпочтительно от 3 до 9 мг. Ежедневно может производиться более одного введения. Может являться предпочтительным комбинирование или параллельное введение продукта согласно изобретению с другими классами лекарственных средств. Лекарственные средства, которые могут параллельно вводиться,включают, но не ограничиваются указанными, ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Следующие исследования могут подтвердить полезность настоящего изобретения. Доклинические исследования В экспериментах, описанных ниже, хлорид бетанехола для трансбуккального введения готовили в виде насыщенного раствора в смеси растворителей, содержащей ПЭГ 400, глицерин, этанол и натрийфосфатный буфер. Количество конкретных растворителей было следующим: 30% ПЭГ 400, 30% глицерина, 20% этанола и 20% фосфатного буфера (полученного путем смешения 50 мл 0,1 М одноосновного фосфата натрия (моногидрата) с достаточным количеством 0,1 М двухосновного фосфата натрия (гептагидрата) до достижения рН 5,5). Количество хлорида бетанехола составляло до 33%. Для получения насыщенного раствора хлорида бетанехола использовали следующий далее способ. Магнитную мешалку помещали в сцинтилляционный флакон на 20 мл и вес указанной мешалки и флакона регистрировали. Ровно 0,8 г буферного раствора, имеющего рН 5,5, помещали во флакон. Хлорид бетанехола постепенно добавляли во флакон, позволяя бетанехолу растворяться в буфере, до получения насыщенного раствора. Было обнаружено, что необходимо добавлять дополнительные 0,235 г буфера для обеспечения образования текучей суспензии бетанехола. Как только получали насыщенный раствор (содержащий нерастворенный бетанехол), флакон помещали на весы и регистрировали общий вес. Вес магнитной мешалки и пустого флакона вычитали из общего веса для получения конечного веса насыщенного раствора. Указанный вес составлял 20% от конечной лекарственной формы. Рассчитывали количество этанола, глицерина и ПЭГ 400 для получения раствора, содержащего 30% ПЭГ 400, 30% глицерина, 20% этанола и 20% буфера и бетанехола. Затем раствор перемешивали с помощью магнитной мешалки в те-3 022040 чение 30 мин при комнатной температуре. Для получения насыщенного раствора добавляли две дополнительные аликвоты хлорида бетанехола с дальнейшим перемешиванием с получением вязкого прозрачного раствора с присутствием небольшого количества нерастворенного бетанехола. рН конечной лекарственной формы составлял 6,7. В исследовании эффективности лекарственного средства самцов крыс линии Sprague-Dawley (350400 г) анестезировали с помощью внутрибрюшинного введения пентобарбитона (40 мг/кг). Через 15-30 мин в дальнюю часть ротовой полости помещали шарик из парафильма для предотвращения попадания раствора и слюны в пищевод и дыхательные пути. В момент времени Т-10 в ротовую полость помещали ватный тампон и через 10 мин его удаляли, вытирая избыток слюны. В момент времени Т=0 мин лекарственное средство или плацебо вводили в ротовую полость с помощью пипетки. 10 мкл вводили на одну сторону ротовой полости и 10 мкл - на другую сторону. В момент времени Т плюс 20 мин другой ватный тампон помещали в ротовую полость и через 10 мин его удаляли, вытирая избыток слюны. Помещали следующий тампон и удаляли его через 10 мин и указанные процедуры повторяли в течение 70 мин. Количество слюны в тампоне рассчитывали путем вычитания исходного веса тампона из конечного веса тампона после его удаления из буккальной полости. Результаты показали, что бетанехол при местном применении вызывал непрерывное и значительное повышение объема слюны в течение 70 мин. Данные по продукции слюны анализировали с помощью повторных измерений в рамках двустороннего анализа ANOVA с последующим использованием послеэкспериментальных тестов Бонферрони (GraphPad Prism, версия 5,0, программа GraphPad, Сан-Диего,Калифорния, США). Данные по общей продукции слюны и площади под кривыми продукции слюны анализировали с помощью одностороннего анализа ANOVA с последующим использованием множественных сравнений Даннетта и/или непарного t-критерия Стьюдента (GraphPad Prism). Бетанехол повышал общую продукцию слюны в течение 70-минутного периода сбора на 72% по сравнению с эффектом плацебо с уровнем значимости Р менее 0,01 (n=4). В отдельных экспериментах сравнивали эффекты бетанехола (насыщенного раствора, см. выше) с эффектами физостигмина (1% солевого раствора) на показатели сердечно-сосудистой и дыхательной системы при введении в буккальную полость крыс. Животных анестезировалис помощью уретана (вводили внутрибрюшинно дозу 1,75 г/кг). Каждому животному проводили искусственную вентиляцию через трахеальную канюлю, которая соединялась с пневмотахографом Fleisch (размер 00) и датчиком давления (диапазон давления 2 см Н 2 О). Изменения давления вдыхаемого воздуха в легких регистрировали с использованием системы регистрации данных функции легких (Powerlab, AD Instruments) и отображали в реальном времени на персональном компьютере. Левую сонную артерию канюлировали для регистрации кровяного давления и частоты сердечных сокращений и левую яремную вену канюлировали для введения лекарственного средства. Для местного применения через 15-30 мин в дальнюю часть ротовой полости помещали шарик из парафильма для предотвращения попадания раствора в пищевод и дыхательные пути. В момент времени Т=10 мин в ротовую полость помещали ватный тампон и через 10 мин его удаляли и вытирали избыток слюны. В момент времени Т=0 мин вводили с помощью пипетки физостигмин (1%, по 10 мкл на левую и правую сторону) или бетанехол (по 10 мкл на левую и правую сторону). В момент времени Т=10 мин в ротовую полость помещали другой ватный тампон, через 10 мин его удаляли и вытирали избыток слюны. Эффекты на исходные параметры сердечно-сосудистой и дыхательной системы регистрировали в течение 90 мин. Физостигмин вызывал изменения всех измеряемых параметров, при этом средние максимальные эффекты в период наблюдения представляли собой повышение давления вдыхаемого воздуха в легких на 44%, снижение среднего артериального давления на 17% и снижение частоты сердечных сокращений на 9,3% (во всех случаях n=2). Напротив, бетанехол оказывал минимальные (и не значительные) эффекты на все из указанных параметров, при этом средние максимальные изменения представляли собой изменение на 0%, снижение на 3% и снижение на 1% для давления вдыхаемого воздуха в легких, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений соответственно (n=3). Для дополнительного сравнения эффекты бетанехола (приготовленного в солевом растворе; объем дозы 0,1 мл) в диапазоне доз от 0,3 до 300 мкг/кг при внутривенном введении исследовали на крысах. Дозы вводили каждому животному (n=3) в порядке по возрастанию и отслеживали эффекты на сердечнососудистую и дыхательную систему в течение 5 мин или до момента возвращения регистрируемого параметра к исходному уровню (если оно происходило позже). Бетанехол даже при введении наименьшей дозы 0,3 мкг/кг вызывал значительное снижение среднего артериального давления (снижение на 31%) и частоты сердечных сокращений (снижение на 6%), при этом при введении дозы 3 мкг/кг и выше наблюдалось повышение давления вдыхаемого воздуха в легких. При введении бетанехола в дозе 300 мкг/кг наблюдались эффекты снижения среднего артериального давления на 72%, снижения частоты сердечных сокращений на 69% и повышения давления вдыхаемого воздуха в легких на 30%. Указанные данные наряду с данными по эффективности, показанными выше, указывают на то, что при местном применении бетанехол может приводить к стимуляции тока слюны, не вызывая неблагоприятного системного воздействия в результате всасывания при трансбуккальном введении. Напротив, полученные данные указывают на то, что физостигмин достаточно хорошо всасывается через слизистую оболочку щек для способ-4 022040 ности вызывать нежелательные эффекты. Клиническое исследование Группу примерно из 20 пациентов, страдающих ксеростомией, рандомизировали в группы, получающие либо плацебо, либо лекарственную форму бетанехола, или наоборот, с отмывочным периодом в течение по меньшей мере 3 дней между этапами лечения. Каждое лечение осуществляли с помощью малого объема (приблизительно 0,5 мл) раствора для удержания на слизистой оболочке щек в течение от 1 до 2 мин с последующим проглатыванием. Клинические измерения включали основные показатели состояния организма, гематологические/химические показатели и внешний вид слизистой оболочки щек. Измерения эффективности включали анализ тока и состава слюны больших и малых желез с использованием стандартных методов (см., например, Ferguson 1999, Archives of Oral Biol., 44:S11-S14; Boros et al.,Archives of Oral Biol., 44:S59-S62) и субъективную оценку ощущения сухости во рту/комфорта с помощью общепризнанных показателей (см., например, Chainani-Wu et al., 2006, Spec. Care Dentist 26(4): 164170). Бетанехол, как было показано, повышает ток слюны и улучшает субъективную оценку ощущения сухости во рту/комфорта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение бетанехола в качестве лекарственного средства для трансбуккального введения для лечения ксеростомии. 2. Применение по п.1, где ксеростомия связана с раком головы и шеи. 3. Применение по п.1, где ксеростомия связана с лечением лекарственным средством. 4. Применение по п.1, где ксеростомия связана с химиотерапевтическим лечением рака. 5. Применение по п.1, где ксеростомия связана с синдромом Шегрена. 6. Применение по п.1, где ксеростомия связана с раком на поздней стадии. 7. Применение по любому из пп.1-6, где бетанехол присутствует в форме хлорида. 8. Применение по любому из пп.1-7, где указанное соединение присутствует в форме Sэнантиомера. 9. Способ лечения ксеростомии, включающий трансбуккальное введение бетанехола. 10. Способ по п.9, где бетанехол вводится в виде лекарственной формы для удержания в буккальной полости в течение периода времени до ее проглатывания.