Способ получения карбоксанилидов

013354 Настоящее изобретение касается нового способа получения некоторых ортоциклопропилкарбоксанилидов,которые применимы в качестве микробиоцидов и, в особенности, в качестве фунгицидов. Разнообразные ортоциклопропилкарбоксанилиды, способы их получения и их применение в качестве микробиоцидов описаны в патенте WO 03/074491. В одном способе получения ортоциклопропиланилин формулы (С), показанной ниже в схеме 1, где радикал R3 может быть, среди прочих, замещенной циклопропильной группой, реагирует с хлорангидридом карбоновой кислоты формулы Het-COCl, где фрагмент Het представляет собой, например, замещенную пиразолильную группу с образованием ортоциклопропилкарбоксанилида формулы (D) Ортоциклопропиланилин (С) получается многостадийным способом, который завершается двумя стадиями, показанными в схеме 1 Схема 1 Как видно из схемы 1, этот способ включает превращение 2-(2-галогенфенил)циклопропана формулы (А), где группа Hal представляет собой атом брома или иода, и радикал R3, как упомянуто выше,представляет собой замещенную циклопропильную группу в ортоциклопропиланилин (С) через имин(В). Имин (В) образуется по реакции циклопропана (А) с бензофенонимином в течение нескольких часов в растворителе, таком как бензол или толуол, при кипячении с обратным холодильником в присутствии трет-бутилата натрия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2dba3) и рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (BINAP), и затем добавляется (обычно в виде выделенного, но не очищенного продукта) к смеси гидрохлорида гидроксиламина, ацетата натрия и такого растворителя, как метанол, с образованием смеси цис-транс-изомеров анилина (С). Этот способ получения ортоциклопропилкарбоксанилидов, исходя из 2-(2-галогенфенил)-циклопропана формулы (А), является дорогостоящим и не вполне подходящим для крупномасштабного производства. Среди других недостатков он включает три отдельных стадии и требует применения дорогостоящего бензофенонимина и выделения промежуточного имина (В). Кроме того, согласно патенту WO 03/074491, циклопропан (А) должен быть бром- или иодфенилциклопропаном, но не соответствующим,более дешевым, но менее реакционноспособным хлорфенилциклопропаном. Неожиданно было установлено, что некоторые ортоциклопропилкарбоксанилиды могут быть получены непосредственно из 2-(2-бромфенил)- или 2-(2-хлорфенил)циклопропана в одностадийном способе,более подходящем и менее дорогостоящем при использовании в промышленном масштабе. Таким образом, согласно настоящему изобретению представляется способ получения соединения общей формулы (I) в которой радикал R1 представляет собой Н или C1-4 алкильную группу и радикал R2 представляет собой дифторметильную или трифторметильную группы, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II)-1 013354 в которой радикал R1 имеет значение, приведенное выше, и группа X представляет собой атом хлора или брома (предпочтительно хлора), с соединением общей формулы (III) в которой радикал R2 имеет значение, приведенное выше, в присутствии основания, палладиевого катализатора и ферроценилдифосфинового лиганда типа JOSIPHOS с проведением реакции в простом эфире в качестве растворителя при температуре кипячения с обратным холодильником, равной по меньшей мере 100 С. Термин алкильная группа, упомянутый здесь, относится к разветвленным и неразветвленным алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, и представляет собой метильную, этильную,н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группы. Основание, используемое в способе по изобретению, предпочтительно представляет собой сильное основание, обычно гидроксид, карбонат или алкоксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, или фосфат или бикарбонат щелочного металла, или их смеси. В особенности пригодными являются гидроксиды или карбонаты натрия, калия, цезия, лития, кальция и бария, фосфаты натрия и калия и С 1-С 4-алкоксиды натрия и калия. Особенный интерес представляют трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Количество используемого основания будет зависеть от конкретного выбранного основания, но обычно составляет от 1 до 3, удобнее от 1 до 2 и типично от 1,2 до 1,6 моль/моль соединения (II). Палладиевый катализатор, применяемый в способе согласно изобретению, представляет собой применимый дихлорид палладия, ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2dba3) или бис(дибензилиденацетон)палладий (Pd(dba)2). Ацетат палладия(II) был найден в особенности удобным для употребления. Применяемый ферроценилдифосфиновый лиганд представляет собой лиганд типа JOSIPHOS. Такие лиганды имеются в продаже и включают(R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-(3,5-диметилфенил)фосфин; и их рацемические смеси, в особенности рацемические смеси 2-(циклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина. Другие лиганды типа JOSIPHOS, которые могут быть использованы, включают и их рацемические смеси, в особенности рацемические смеси 2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этилдиортотолилфосфина. Лиганд типа JOSIPHOS, который был найден в особенности пригодным, представляет собой (R)-(-)1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, который имеет структурную формулу В способе по изобретению палладиевый катализатор обычно используется в отношении от 0,001 до 10 мол.%, предпочтительно от 0,01 до 1 и типично около 0,02 мол.% в расчете на соединение (II). Лиганд типа JOSIPHOS обычно применяется с одним эквивалентом палладиевого катализатора или около этого. Растворитель, применяемый для проведения способа, представляет собой простой эфирный растворитель, инертный в реакционных условиях способа, имеющий такую температуру кипения, что реакционная смесь может быть подвергнута кипячению с обратным холодильником при атмосферном давлении при температуре по меньшей мере 100 С. Такие растворители включают диалкиловые простые эфиры алкилен- и полиалкиленгликолей и, в особенности, диалкиловые простые эфиры диэтиленгликоля,имеющие общую формулуROCH2CH2OCH2CH2OR,в которой радикал R представляет собой C1-4 алкильную группу. Наиболее удобно растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), который имеет температуру кипения около 162 С. Способ по изобретению осуществляется при температуре кипячения с обратным холодильником в кипящем применяемом растворителе, которая должна быть по меньшей мере 100 С, обычно по меньшей мере 130 С, нормально от 130 до 200 С и типично от 140 до 180 С. Способ может быть проведен при атмосферном давлении. Реактор, используемый для способа, продувают азотом перед внесением реактантов, но это не является обязательным требованием. 2-Хлор- или 2-бромфенилциклопропильное соединение (II), используемое в способе согласно изобретению, может существовать в виде цис- или транс-изомера или смеси обоих. Способ по изобретению включает использование одного из изомеров или любой их смеси в любом соотношении, и соединение(I) может быть получено в форме как одного, так и другого изомера или их смеси соответственно. Количество амида пиразолкарбоновой кислоты (III), используемого в способе, обычно составляет от 1 до 5 моль, например от 1 до 1,5 моль и типично от 1 до 1,2 моль на каждый моль применяемого бициклопропильного соединения (II). Продолжительность реакции, помимо всего прочего, будет зависеть от масштаба способа и температуры, но обычно занимает от 1 до 48 ч, например от 6 до 24 ч и типично от 10 до 20 ч. Способ, как правило, проводится добавлением соединений (II) и (III) с основанием, катализатором и-3 013354 лигандом к растворителю в подходящем реакторе. Порядок добавления не является критически важным. После завершения реакции, например, с помощью газохроматографического анализа образца реакционной смеси сырой продукт может быть выделен путем добавления этилацетата к реакционной смеси, промывания органической фазы водой, высушивания ее и отгонки растворителя. Он может быть затем очищен с помощью стандартной лабораторной техники, например колоночной хроматографии. Продукт (I) является полезным микробиоцидом, имеющим в особенности хорошие фунгицидные свойства, как описано, например, в патенте WO 2003/074491. Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют изобретение более подробно. Пример 1. Получение (2-бициклопроп-2-илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4 карбоновой кислоты из 2-(2-хлорфенил)бициклопропила с использованием трет-бутилата натрия в качестве основания. В колбе для сульфирования к диметиловому эфиру диэтиленгликоля (15 мл) были добавлены 2-(2 хлорфенил)бициклопропил (0,58 г; 0,0028 моль; смесь транс-цис-изомеров в соотношении около 2:1),амид 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,5 г; 0,003 моль), трет-бутилат натрия(0,38 г; 0,004 моль), ацетат палладия(II) (13 мг; 0,057 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (31 мг; 0,057 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения был добавлен этилацетат и органическая фаза была трижды промыта водой. После высушивания и отгонки растворителя в вакууме водоструйного насоса остался коричневатый остаток. Этот сырой продукт был очищен колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1:1). Выход: 0,64 г (2-бициклопроп-2 илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (68% от теоретического) в виде твердого вещества коричневого цвета (отношение транс-цис-изомеров: около 2,7:1). Пример 2. Получение (2-бициклопроп-2-илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4 карбоновой кислоты из 2-(2-бромфенил)бициклолропила с использованием трет-бутилата натрия в качестве основания. В колбе для сульфирования к диметиловому эфиру диэтиленгликоля (15 мл) были добавлены 2-(2 бромфенил)бициклопропил (0,71 г; 0,0028 моль; смесь транс-цис-изомеров в соотношении около 2:1),амид 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,5 г; 0,003 моль), трет-бутилат натрия(0,38 г; 0,004 моль), ацетат палладия(II) (13 мг; 0,057 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (31 мг; 0,057 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при температуре ее кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения был добавлен этилацетат и органическая фаза была трижды промыта водой. После высушивания и отгонки растворителя в вакууме водоструйного насоса остался остаток коричневого цвета. Этот сырой продукт был очищен колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1:1). Выход: 0,62 г (2 бициклопроп-2-илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (67% от теоретического) в виде твердого вещества коричневого цвета (отношение транс-цис-изомеров: около 2,7:1). Пример 3. Получение (2-бициклопроп-2-илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4 карбоновой кислоты из 2-(2-хлорфенил)бициклопропила с использованием карбоната цезия в качестве основания. В колбе для сульфирования к диметиловому эфиру диэтиленгликоля (15 мл) были добавлены 2-(2 хлорфенил)бициклопропил (0,3 г; 0,0016 моль; смесь транс-цис-изомеров в соотношении около 2:1),амид 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,37 г; 0,0016 моль), карбонат цезия(0,71 г; 0,0022 моль), ацетат палладия(II) (7 мг; 0,031 ммоль) и (R)-(-)-l-[(S)-2-дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (18 мг; 0,031 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения был добавлен этилацетат и органическая фаза была трижды промыта водой. После высушивания и отгонки растворителя в вакууме водоструйного насоса остался остаток коричневатого цвета. Этот сырой продукт был очищен колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан 1:1). Выход: 0,27 г (2-бициклопроп-2 илфенил)амида 3-дифторметил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (52% от теоретического) в виде твердого вещества коричневого цвета (отношение транс-цис-изомеров: около 2:1). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения общей формулы (I)-4 013354 собой дифторметильную или трифторметильную группы, который включает взаимодействие соединения общей формулы (II) в которой радикал R1 имеет значение, данное выше, и группа X представляет собой атом хлора или брома, с соединением общей формулы (III) в которой радикал R2 имеет значение, данное выше, в присутствии основания, палладиевого катализатора и ферроценилдифосфинового лиганда типа JOSIPHOS с проведением реакции в простом эфирном растворителе при кипячении с обратным холодильником по меньшей мере при температуре 100 С. 2. Способ по п.1, в котором группа X представляет собой атом хлора. 3. Способ по п.1 или 2, в котором основание представляет собой гидроксид или карбонат натрия,калия, цезия, лития, кальция или бария, фосфаты натрия или калия или С 1-C4-алкоксид натрия или калия. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором палладиевый катализатор представляет собой дихлорид палладия, ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий или бис(дибензилиденацетон)палладий. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором лиганд представляет собой (R)-(-)-1[(S)-2-дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, имеющий структурную формулу 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором растворитель представляет собой простые диалкиловые эфиры диэтиленгликоля, имеющие общую формулуROCH2CH2OCH2CH2OR,в которой радикал R представляет собой C1-4 алкильную группу. 7. Способ по любому из пп.1-5, в котором растворитель представляет собой диметиловый эфир диэтиленгликоля (то есть диглим). 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором реакция проводится при температуре от 130 до 200 С.