Новый способ синтеза (2s, 3аs, 7аs )-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты и её сложных эфиров, а также их применение для синтеза периндоприла

007948 Настоящее изобретение относится к способу синтеза (2S,3aS,7aS)-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты и ее сложных эфиров, а также к их применению для синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей. В частности, настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений формулы (I) в которой R представляет собой атом водорода или защитную группу для кислотной группы,а также их аддитивных солей с неорганической кислотой или основанием. Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, являются полезными в синтезе периндоприла формулы (II) а также в синтезе его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Их принципиальное свойство заключается в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, предотвращает превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензина II (вазоконстриктора), а с другой стороны, предотвращает разложение брадикинина (вазодилятора) с образованием неактивного пептида. Эти два действия вносят свой вклад в благоприятные эффекты периндоприла в отношении кардиоваскулярных заболеваний, в частности, при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и его применение в терапевтических средствах было описано в описании к европейскому патенту ЕР 0049658. С точки зрения фармацевтической ценности этого соединения является важным получить промежуточное соединение формулы (I) с помощью эффективного процесса синтеза, который позволяет селективно получать (S,S,S) диастереоизомер с хорошим выходом и с отличной чистотой, используя в качестве исходного материала соединения с разумной ценой. Некоторые способы получения соединений формулы (I) являются уже известными. Например, в описании к патенту ЕР 0037231 использовали индол-2-карбоновую кислоту в качестве исходного материала, который подвергали каталитическому гидрированию над родием с получением смеси двух цис-эндоизомеров, которые обладают соответствующими конфигурациями (2S,3aS,7aS) и(2R,3aR,7aR). Эту смесь потом разделяли с помощью весьма трудоемкого процесса: синтеза Nбензоилированного соединения, фракционной кристаллизации соли диастереоизомера при использовании (S)фенилэтиламина, высвобождения двух (S,S,S) и (R,R,R) N-бензоилированных соединений и последующего удаления группы бензоила, после чего осуществляли пропускание через ионообменную колонку и перекристаллизацию. Для такого же разделения в описании к ЕР 0115345 использовали несколько этапов, требующих эстерификации группы карбоновой кислоты с помощью бензилового спирта, превращения аминоэстера в соль при использовании N-бензилоксикарбонил-(S)-фенилаланина, отделения (S,S,S) изомера с помощью фракционной кристаллизации, высвобождения аминированной группы, после чего необязательно осуществляли высвобождение группы карбоновой кислоты. В описаниях к патентам ЕР 0308339 и ЕР 0308341 также использовали индол-2-карбоновую кислоту в качестве исходного материала, который сначала восстанавливали до индолин-2-карбоновой кислоты с получением смеси 2R- и 2S-индолин-карбоновой кислоты, которую затем разделяли с помощью фракционной кристаллизации. 2S изомер потом подвергали каталитическому гидрированию с получением соединения формулы (I). Заявителем был разработан новый процесс для синтеза соединений формулы (I) при использовании в качестве исходного материала соединений с разумной ценой, а также позволяющий селективно получать (S,S,S) диастереоизомер с хорошим выходом и с отличной чистотой. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I) в которой R представляет собой атом водорода или защитную группу для кислотной группы,характеризующемуся тем, что 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидин формулы (III) в которой R является таким, как определено для формулы (I), a R' представляет собой защитную группу для аминовой группы, которая является отличной от R,с получением соединения формулы (V) в которой R и R' являются такими, как определено выше,с аминовой группы которого снимается защита перед осуществлением циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (VI) в которой R является таким, как определено выше,которое подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, такого как платина, палладий, родий или никель под давлением от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар с получением, после необязательного снятия защиты или повторной защиты кислотной группы, соединения формулы (I). В качестве защитных групп для кислотной группы без какого-либо ограничения могут быть упомянуты группы бензила и линейные или разветвленные группы (С 1-С 6)алкила. Соединение формулы (I), полученное таким образом, имеет хорошую химическую и энантиомерную чистоту, что делает его применение в синтезе периндоприла формулы (II) особенно предпочтительным. В качестве примера можно сказать, что конденсация соединения формулы (I), полученного в соответствии с процессом по изобретению, с соединением формулы (VII) позволяет получить периндоприл формулы (II) с достаточно высокой степенью чистоты и достаточно высоким выходом. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом. Пример 1. (2S,3aS,7 аS)Пергидроиндол-2-карбоновая кислота. Этап А. Бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат. Вносили 200 г 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидина, 535 г бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил) амино]-3-иодпропаноата и 1,5 л ацетонитрила в реактор, оснащенный колонкой для нагревания. Кипятили в течение 1 ч, а потом охлаждали смесь до комнатной температуры. После выпаривания растворителя прибавляли 2 л воды, а потом уксусную кислоту. Экстрагировали с помощью этилацетата и выпаривали до осушения. Бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 80%. Этап В. Бензил (2S)-2-амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат. Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 1,5 л дихлорметана и 60 г трифтор-2 007948 уксусной кислоты в реактор. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре прибавляли 2 л насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагировали при использовании дихлорметана и выпаривали до осушения. Бензил (2S)-2-Амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 90%. Этап С. Бензил (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-индол-2-карбоксилат. В реакторе кипятили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 13,8 г п-толуолсульфоновой кислоты и 1 л толуола, образовавшуюся воду удаляли посредством азеотропной дистилляции. Когда отделение воды прекращалось, выпаривали толуол. Бензил (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат получали, таким образом, с выходом сырьевого продукта 97%. Этап D. (2S,3aS,7 аS)Пергидроиндол-2-карбоновая кислота. Вводили 200 г растворенного в уксусной кислоте соединения, полученного на предыдущем этапе, а потом 5 г Pt/C 10% в устройство для осуществления гидрирования. Гидрирование осуществляли при давлении 5 бар при комнатной температуре до тех пор, пока не поглощалось теоретическое количество водорода. Удаляли катализатор с помощью фильтрования, потом охлаждали до температуры от 0 до 5 С и собирали полученное твердое вещество с помощью фильтрования. Промывали осадок на фильтре и высушивали его до постоянного веса.(2S,3aS,7 аS)Пергидроиндол-2-карбоновую кислоту получали, таким образом, с выходом 87% и со степенью энантиомерной чистоты 99%. Пример 2. Бензил (2S,3aS,7 аS)Пергидроиндол-2-карбоксилат паратолуолсульфонат. В реакторе кипятили 200 г соединения в соответствии с примером 1, 800 г паратолуолсульфоновой кислоты, 227 г бензилового спирта и 700 мл толуола, образующуюся в процессе реакции воду постоянно удаляли с помощью сепаратора. Когда отделение воды прекращалось, охлаждали, отфильтровывали образовавшийся преципитат при отсасывании и высушивали его. Бензил (2S,3aS,7 аS)пергидроиндол-2-карбоксилат паратолуолсульфонат получали, таким образом, с выходом 91% и со степенью энантиомерной чистоты 99%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой R представляет собой атом водорода или защитную группу для кислотной группы,характеризующийся тем, что 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидин формулы (III) в которой R является таким, как определено для формулы (I), a R' представляет собой защитную группу для аминовой группы, которая является отличной от R,с получением соединения формулы (V) в которой R и R' являются такими, как определено выше,с аминовой группы которого снимается защита перед осуществлением циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (VI) в которой R является таким, как определено выше,-3 007948 которое подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора под давлением от 1 до 30 бар с получением после необязательного снятия защиты или повторной защиты кислотной группы соединения формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что давление в процессе реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор выбран из палладия, платины, родия и никеля. 4. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором R представляет собой водород. 5. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором R представляет собой бензильную группу. 6. Способ синтеза периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, в котором соединение формулы (III) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом п.1, а потом промежуточное соединение формулы (I) превращают в периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль.