Способ получения производных 1,3,4,5 – тетрагидро -2н-3- бензазепин -2- она

007743 Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений 1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединений с фармацевтически приемлемой кислотой. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для синтеза ивабрадина формулы (II) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его солей присоединений с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859. В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (III) получая соединение формулы (V) при каталитической гидрогенизации которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Недостатком этого способа является получение гидрохлорида ивабрадина только в очень низком выходе - менее чем 17% при осуществлении трех стадий в целом. Такой низкий выход частично обусловлен посредственным выходом стадии каталитической гидрогенизации 1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-оновой функциональной группы соединения формулы (V) в соответствующий 1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. В применяемых условиях (в качестве катализатора гидрогенизации используют 10% гидроокись палладия, при температуре окружающей среды, в ледяной уксусной кислоте) выход такой восстановительной реакции фактически составляет только 40%. В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей является важным полу-1 007743 чать 1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-оновое соединение формулы (I) при помощи эффективного способа промышленного синтеза, и в особенности с хорошим выходом. Принимая во внимание посредственный выход, описанный в ЕР 0 534 859 для восстановления 1,3 дигидро-2H-3-бензазепин-2-оновой функциональной группы, по-видимому, каталитическая гидрогенизация не обеспечит соответствие определенным требованиям. Однако заявителем неожиданно было обнаружено, что при подборе определенных специфических условий реакции, в особенности растворителя, обеспечивается получение 1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-онового соединения формулы (I) при очень хорошем выходе путем каталитической гидрогенизации соответствующего 1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,который характеризуется тем, что соединение формулы (VI) в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше,подвергают каталитической реакции гидрогенизации в некислотном растворителе и затем реакционную смесь фильтруют, получая соединение формулы (I). Среди предпочтительных некислотных растворителей, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и ксилол. Среди катализаторов, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину, никель, рутений, родий и их соединения, в частности нанесенные на подложку или в окисленной форме. Предпочтительным катализатором является палладий на угле. Температура реакции гидрогенизации предпочтительно находится в интервале от 20 до 100 С, более предпочтительно от 40 до 80 С, наиболее предпочтительно от 45 до 65 С. Давление водорода при осуществлении реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар, наиболее предпочтительно от 1 до 30 бар. В способе в соответствии с изобретением предпочтительно применяемые соединения формулы (VI) представляют собой соединения формулы (VIa), которые являются частным случаем соединений формулы (VI), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Соединения формулы (I) являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобретения. Например, при снятии защиты с диацеталя формулы (I) образуется альдегид формулы (VII) который реагирует с (7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-N-метилметанамином в условиях гидроаминирования с образованием ивабрадина. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются тем, в которых R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение. Пример. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. В гидрогенизатор вносили 100 г 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3 бензазепин-2-она, 500 мл изопропанола и 10 г Pd/C. Продували азотом, затем водородом, нагревали до 60 С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 1 бар в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора при 60 С.-2 007743 Промывали 2 х 50 мл изопропанола. Охлаждали до 50 С и добавляли 200 мл метил трет-бутилового эфира (МТВЕ). Охлаждали до 20 С и затем замораживали при 5 С в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывали при 5 С. Высушивали до постоянной массы. Ожидаемое соединение получали при выходе 88% и с химической чистотой выше 98%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,в котором соединение формулы (VI) в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше,подвергают каталитической реакции гидрогенизации в некислотном растворителе и затем реакционную смесь фильтруют, получая соединение формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор для реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) представляет собой палладий на угле. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, в котором давление водорода при реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) составляет от 1 до 220 бар. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором реакцию гидрогенизации соединения формулы (VI) осуществляют в спиртовом растворителе. 5. Способ синтеза в соответствии с п.4, в котором спиртовый растворитель представляет собой этанол, метанол или изопропанол. 6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, в котором температура находится в диапазоне от 20 до 100 С. 7. Способ синтеза в соответствии с п.6, в котором температура находится в диапазоне от 40 до 80 С. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, в котором в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (VIa), частный случай соединений формулы (VI), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 9. Соединение формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 10. Соединение формулы (I) в соответствии с п.9, в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 11. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (VI) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.