Новые соединения 3-имино-1,2-дитиола, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие

1 Настоящее изобретение относится к новым соединениям 3-имино-1,2-дитиола, к способу их получения, к фармацевтическим композициям,их содержащим, а также и их применению в качестве противовоспалительных средств и,более конкретно, в качестве противопсориазных средств. На данный момент заявителям не известно ни об одном противовоспалительном соединении, имеющем структуру, близкую по структуре к продуктам по изобретению. Дополнительно к тому факту, что они являются фармацевтически новыми, продукты по изобретению проявляют противовоспалительные свойства, которые очевидны не только после приема системным путем, но и также после топикального нанесения, что делает их особенно интересными при кожных расстройствах, таких как,например, псориаз, угри или дерматит. Псориаз является кожным расстройством,которое отличается гиперпролиферацией кератиноцитов эпидермиса. Его развитие является хроническим, прерываемым улучшениями, и он связан с воспалением. В настоящее время терапии, применяемые при этом расстройстве (ретиноиды, аротиноиды,глюкокортикоиды, аналоги витамина D, УФ излучение), являются лишь частично эффективными и имеют неблагоприятные эффекты. Таким образом, существует особенная заинтересованность в синтезе новых соединений,которые являются более активными, и в то же время лишены токсичности. Настоящее изобретение более конкретно относится к соединениям формулы (I) в которой Het1 и Het2, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой гетероарильную группу,А представляет собой связь или линейную или разветвленную (C1-С 6)алкиленовую группу,к их оптическим изомерам, если они существуют, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой. Среди фармацевтически приемлемых солей можно упомянуть, без привнесения какого-либо ограничения, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту,уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту,молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту,аскорбиновую кислоту, оксалиловую кислоту,метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфоровую кислоту. Гетероарильную группу следует понимать,как обозначающую ароматическую моно- или 2 бициклическую группу, имеющую от 5 до 12 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы, причем гетероарильная группа может необязательно быть замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбираемыми из атомов галогенов и групп: линейный или разветвленный (С 1-С 6) алкил, гидрокси, линейный или разветвленный(С 1-С 6)полигалоалкил, нитро и амино (необязательно замещенный одной или более линейными или разветвленными (С 1-С 6)алкильными группами). Среди гетероарильных групп можно упомянуть следующие группы, без привнесения каких-либо ограничений: тиенил, пиридил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, квинолил, изоквинолил, пиримидинил, бензимидазолил. Предпочтительной группой Het1 формулы(I) является необязательно замещенная пиридильная группа. Предпочтительной группой Het2 формулы(I) является необязательно замещенная пиридильная группа. Предпочтительным соединением формулы(I) является 3-(3-пиридил)-5-[N-(4,6-диметил-2 пиридил)имино]-1,2-дитиол. Изобретение также распространяется на способ получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II) в которой Het1 имеет такое же значение,как и в формуле (I), и R1 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)(III) в которой Het2 и А имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (IV) в которой Het1, Het2 и А имеют те же значения,что и для формулы (I), которое подвергают реакции с агентом тионирования с получением соединения формулы (I),которое очищают, при необходимости, согласно традиционной методике очистки, и которое переводят, при желании, в аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты. Соединение формулы (II) получают, исходя из соединения формулы (V) в которой Het1 имеет такое же значение, как и в формуле (I), и R2 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 1983, 48. 5007. 3 Изобретение также распространяется на частный способ получения 3-(3-пиридил)-5-[N-(4,6 диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиола, который отличается тем, что соединение формулы (IIа),частный случай соединения формулы (II) в которой R1 имеет то же значение, что и указанное здесь ранее, подвергают реакции с соединением формулы (IIIа), частным случаем соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IVa), частного случая соединений формулы (IV), которое подвергают реакции с агентом тионирования, например реагентом Лауэссона(Lawesson's), с получением 3-(3-пиридил)-5-[N(4,6-диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиола,который очищают согласно традиционной методике очистки и который переводят, при желании, в аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты.(IVа), также является новым и также составляет часть изобретения как промежуточный продукт синтеза 3-(3-пиридил)-5-[N-(4,6-диметил-2 пиридил)имино]-1,2-дитиола. Дополнительно к тому факту, что они новы, соединения формулы (I) имеют ценные фармацевтические свойства. Изучение свойств фактически показало,что соединения формулы (I) не являются токсичными и что они обладают противовоспалительным действием, которое проявляется как при приеме топикальным путем, так и системным путем. Спектр активности таким образом делает соединения данного изобретения полезными при лечении хронического или острого артрита и применимыми при некотором количестве показаний, таких как воспалительный ревматизм,ревматоидный полиартрит, анкилозный спондилоартрит, артрозы, ревматизм конечностей и прострелы. В свете их действия при топикальном приеме, соединения по изобретению являются полезными при лечении некоторых кожных расстройств, таких как, например, псориаз,угри и дерматиты. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) или его аддитивную соль с 4 фармацевтически приемлемой кислотой, в сочетании одним или более пригодными инертными,нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению следует упомянуть более конкретно, как примеры, не вносящие каких-либо ограничений, те, которые пригодны для орального,парентерального, назального, ректального, наязычного, глазного, кожного, чрескожного, накожного или легочного применения и, конкретно, инъекционные препараты, аэрозоли, глазные или носовые капли, суппозитории, таблетки,покрытые пленкой или с сахарным покрытием,желатиновые капсулы, капсулы, кремы, мази и кожные гели. Полезная доза варьируется согласно возрасту, полу и весу пациента, графику приема,природе нарушения, а также любым связанным лечениям, которые может получать пациент, и колеблется от 1 мг до 5 г на 24 ч, предпочтительно от 1 до 500 мг на 24 ч. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Исходные материалы являются известными продуктами, или их получают согласно известным способам получения. Получения от А до D дают промежуточные продукты синтеза для применения в получении соединений по изобретению. Структуры соединений, описанных в примерах, определяли при помощи традиционных спектрометрических техник (инфракрасная,ЯМР, масс-спектрометрия). Получение А. Метил 3-оксо-3-(4 пиридил)пропионат. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 1983, 48,5007, исходя из изоникотината метила. Получение В. Метил 3-оксо-3-(2-пиразинил)пропионат. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 1983, 48,5007, исходя из пиразин-2-карбоксилата метила. Получение С. Метил 3-оксо-3-(5-метил-2 тиенил)пропионат. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 1983, 48,5007, исходя из 5-метилтиофен-2-карбоксилата метила. Получение D. Метил 3-оксо-3-(2-фурил) пропионат. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem. 1983, 48,5007 исходя из фуран-2-карбоксилата метила. Пример 1. 3-(3-Пиридил)-5-[N-(4,6-диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиол. Стадия А. N-(4,6-Диметил-2-пиридил)-3 оксо-3-(3-пиридил) пропионамид. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в J. Chem. Soc. (С) 1969,89, исходя из 2-амино-4,6-диметилпиридина и 5 из 3-оксо-3-(3-пиридил)пропионата метила,описанного в J. Org. Chem. 1983,48, 5007. Стадия В. 3-(3-Пиридил)-5-[Н-(4,6-диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиол. 12 ммоль реагента Лауэссона добавляют при 120 С к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей cтадии, растворенного в толуоле. После нагревания на протяжении 45 мин,толуол выпаривают, а полученный неочищенный остаток очищают, сначала при помощи хроматографии на кремнеземе, используя в качестве элюанта этиловый эфир, а потом смесь метиленхлорида/этанола 98/2, а затем при помощи кристаллизации из изопропилового эфира с получением ожидаемого продукта. Точка плавления: 152 С. Пример 2. 3-[3-Пиридил]-5-[N-(5-метил 1,3-тиазол-2-ил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из 2 амино-5-метил-1,3-тиазола и из 3-оксо-3-(3 пиридил)пропионата метила, описанного в J.Org. Chem. 1983, 48, 5007. Пример 3. 3-(3-Пиридил)-5-[N-(пиримидин-2-ил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из 2 аминопиримидина и из 3-оксо-3-(3-пиридил)пропионата метила, описанного в J. Org.Chem. 1983, 48, 5007. Пример 4. 3-(4-Пиридил)-5-[N-(5-хлоро-2 пиридил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соединения, описанного в получении А, и 2 амино-5-хлоропиридина. Пример 5. 3-(2-Пиразинил)-5-[N-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соединения, описанного в получении В, и 2 амино-4-метокси-6-метилпиримидина. Пример 6. 3-(5-Метил-2-тиенил)-5-[N-(5 нитро-1,3-тиазол-2-ил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соединения, описанного в получении С, и 2 амино-5-нитро-1,3-тиазола. Пример 7. 3-(2-Фурил)-5-[N-(2-пиразинил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соединения, описанного в получении D, и 2 аминопиразина. Пример 8. 3-(3-Пиридил)-5-[N-3-пиридил)метил)имино]-1,2-дитиол. Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из 3 оксо-(3-пиридил)пропионата метила, описанного в J. Org. Chem. 1983, 48, 5007, и 3 пиколиламина. 6 Фармакологическое изучение соединений по изобретению Пример 9. Демонстрация кожного (топикального) противовоспалительного действия при остром случае. Форболовый эфир (форбол 12-миристат 13-ацетат) (5 г) топикально наносят на переднюю часть выращенных поверхностей правого уха мыши через 30 мин после нанесения носителя (95% этанол) или агента. Через 3 ч 30 мин после нанесения форболового эфира измеряют разницу в толщине правого и левого уха (отек). Вычисляют процент ингибирования кожного воспаления по сравнению с животными, которым наносили топикально 95% этанол. Соединения по изобретению дают оценимое снижение воспаления начиная с концентрации 30 г/ухо. Пример 10. Демонстрация кожного (топикального) противовоспалительного действия при хроническом случае, поддающемся лечению (модель псориаза). Форболовый эфир (1 г) наносят топикально на полную внешнюю поверхность правого уха мыши на 0, 2, 4, 7 и 9 дни. Соединения, которые изучают, или носитель наносят топикально дважды на день в дозе 2000 г/10 л на нанесение на 7,8 и 9 дни и только 1 раз на 10 день. Разницу в толщине между правым и левым ушами, которая позволяет оценку размера кожных повреждений и степень воспаления, измеряли на D0, D2, D4, D7 и D9 через 6 ч после нанесения форболового эфира. С первого дня нанесения соединения по изобретению дают оценимое снижение воспаления на более, чем 40% (р 0,001). Эффект продолжается и становится более четким к концу изучения, достигая снижения воспаления более чем на 55% (р 0,001) на D10. Фармацевтические композиции Пример 11. Таблетки для лечения воспалительных расстройств. Формула получения для 1000 таблеток,каждая из которых содержит дозу в 10 мг соединения по примеру 1 10 г гидроксипропилцеллюлозы 2 г пшеничного крахмала 10 г лактозы 100 г стеарата магния 3 г талька 3 г Пример 12. Мазь для лечения псориаза. Формула для получения 100 кг мази, содержащей 1% дозу соединения по примеру 1 1000 г эксципиент в количестве, достаточном для 100 кг: цеатиловый, стеариновый, изопропиловый спирты; ланолин,моностеарат полиэтиленгликоля,дистиллированную воду лавровишни. в которой Het1 и Het2, которые могут быть одинаковы или различны, каждый представляет собой гетероарильную группу,А представляет собой связь или линейную или разветвленную (C1-С 6)алкиленовую группу,его оптические изомеры, если они существуют, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,причем гетероарильную группу следует понимать как обозначающую ароматическую моноили бициклическую группу, имеющую от 5 до 12 членов кольца, содержащую один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы,причем гетероарильная группа может необязательно быть замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбираемыми из атомов галогенов и групп: линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкил, гидрокси, линейный или разветвленный (С 1-С 6)алкокси, линейный или разветвленный (С 1-С 6)полигалоалкил, нитро и амино (необязательно замещенный одной или более линейными или разветвленными (С 1-С 6)алкильными группами). 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой Het1 представляет собой необязательно замещенную пиридиловую группу, его оптические изомеры, если они существуют, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой Het2 представляет собой необязательно замещенную пиридиловую группу, его оптические изомеры, если они существуют, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 4. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 3-(3-пиридил)-5-[N-(4,6 диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиол и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой. 5. Способ получения соединений формулы(I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (II) в которой Het1 имеет такое же значение, как и в формуле (I) и R1 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,подвергают реакции с соединением формулы (III)(III),в которой Het2 и А имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (IV),в которой Het1, Het2 и А имеют те же значения,что и для формулы (I),которое подвергают реакции с агентом тионирования с получением соединения формулы (I),которое очищают, при необходимости, согласно традиционной методике очистки и которое переводят, при желании, в аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты. 6. Способ по п.5 получения 3-(3-пиридил)5-[N-(4,6-диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиола, который отличается тем, что соединение формулы (IIа), частный случай соединения формулы (II), в которой R1 имеет то же значение, что и указанное здесь ранее,подвергают реакции с соединением формулы (IIIа),частным случаем соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IVa), частного случая соединений формулы (IV), которое подвергают реакции с агентом тионирования, например реагентом Лауэссона (Lawesson's), с получением 3-(3-пиридил)-5-[N-(4,6 диметил-2-пиридил)имино]-1,2-дитиола, который очищают согласно традиционной методике очистки и который переводят, при желании, в аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты. 7. Промежуточный продукт синтеза 3-(3 пиридил)-5-[N-(4,6-диметил-2-пиридил)имино]1,2-дитиола, который представляет собой N(4,6-диметил-2-пиридил)-3-оксо-3-(3-пиридил) пропионамид. 8. Фармацевтические композиции, включающие как активный ингредиент соединение по любому из пунктов с 1 по 4, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями. 9. Фармацевтические композиции по п.8 для применения в производстве противовоспалительных лекарственных препаратов. 10. Фармацевтические композиции по п.9 для применения в производстве лекарственных препаратов для лечения псориаза.