Гидрогалогенидный комплекс агомелатина и его получение

ГИДРОГАЛОГЕНИДНЫЙ КОМПЛЕКС АГОМЕЛАТИНА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ Настоящее изобретение относится к комплексу агомелатина и его получению. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина, получаемый способом настоящего изобретения, является более растворимым, более стабильным и имеет большую чистоту, чем сам агомелатин, что делает его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах. Применяя этот способ, может быть получен продукт высокой чистоты простым способом, без необходимости применения далее сложных стадий.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Область техники Настоящее изобретение относится к комплексу агомелатина и его получению. Предпосылки в технической сфере Структура агомелатина (1) с химическим названием N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид показана формулой II ниже. Он продается под торговым наименованием Вальдоксан французской компаниейServier как агонист мелатонина и антагонист рецептора 5 НТ 2 С, для лечения депрессии, улучшения сна и сохранения сексуальной функции. Учитывая его фармацевтическую ценность, важно затем иметь способность производить соединение или его комплекс с лучшей чистотой, растворимостью и более производимым выполнением. Краткое описание изобретения Задача настоящего изобретения обеспечить гидрогалогенидный комплекс агомелатина, который является более растворимым, более стабильным, и имеет большую чистоту, делая его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах, содержащих агомелатин. Дополнительная задача настоящего изобретения обеспечить способ получения упомянутого гидрогалогенидного комплекса агомелатина. Когда изобретатели настоящего изобретения пробовали очистить продукт агомелатина, они неожиданно нашли, что агомелатин может образовывать физически и химически стабильный комплекс при смешивании с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота (HCl), бромисто-водородная кислота (HBr) и йодисто-водородная кислота (HI). Упомянутый комплекс является подходящим для получения фармацевтических композиций. Тем не менее, когда применялись другие обычные неорганические кислоты (такие как серная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота) или органические кислоты (такие как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, фумаровая кислота), не легко получить комплекс. Упомянутый гидрогалогенидный комплекс агомелатина имеет следующую структуру: в которой X означает галоген, предпочтительно Cl или Br. Настоящее изобретение обеспечивает способ получения упомянутого гидрогалогенидного комплекса агомелатина, в котором агомелатин реагирует с НХ в любой форме, чтобы получить комплекс. В способе агомелатин может быть растворен в органическом растворителе перед барботированием НХ и осажднные кристаллы промывают и сушат; альтернативно, агомелатин может быть добавлен к органическому раствору, содержащему НХ, и осажднные кристаллы промывают и сушат. Концентрация НХ должна быть минимальной требуемой для осаждения комплекса. Следствия многих экспериментов показали, что HCl в этилацетате (HCl/EtOAc) дает комплекс с наибольшим выходом. Следовательно, наиболее предпочтительным способом является добавление агомелатина к раствору HCl в EtOAc, чтобы позволить целевому продукту кристаллизоваться, который затем промывают и сушат. В способе получения гидрогалогенидных комплексов настоящего изобретения агомелатина не существует какого-либо ограничения на применяемый органический растворитель до тех пор, пока он в состоянии растворять реагенты, агомелатин и НХ, и позволяет осаждение комплекса. Упомянутый растворитель может быть выбран из этилацетата, метилацетата, н-бутилацетата, ацетона, ацетонитрила и т.п., этилацетат является наиболее предпочтительным. Тем не менее, низкополярные растворители, такие как спирты (этанол и метанол и т.д.), DMF, DMSO не являются подходящими. Преимущества этого изобретения Настоящее изобретение является выгодным в том, что изобретатели нашли, что среди такого большого количества общеизвестных кислот агомелатин может реагировать только с гидрогалогенидом с образованием стабильного комплекса, физические свойства которого, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность, лучше чем такие продукты агомелатина с любой другой кислотой. Способ также является менее сложным, чем если бы применялись другие кислоты. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина, полученный согласно способу настоящего изобретения,является более растворимым, более стабильным и имеет большую чистоту, чем сам агомелатин, что делает его более подходящим для применения в фармацевтических препаратах. К тому же продукт высокой чистоты может быть получен простым способом, без необходимости применения далее сложных стадий. Содержание изобретения Следующие примеры предназначены, чтобы далее иллюстрировать настоящее изобретение, где определенные параметры и стадии не предназначены, чтобы ограничивать необходимую область защиты настоящего изобретения. Пример 1. 1,0 г агомелатина растворяли в 10 мл EtOAc при перемешивании, сухой газообразный HCl медленно барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 2 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 1,05 г белого твердого вещества (чистота: 99,7%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,44%) Температура плавления: 64-66 С Пример 2. 3.0 г агомелатина растворяли в 30 мл EtOAc при перемешивании, сухой газообразный НС 1 барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 5 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 3,2 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,60%) Температура плавления: 64-66 С Пример 3. 10 г агомелатина растворяли в 100 мл EtOAc при перемешивании, сухой газообразный HCl барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 10,8 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,21%) Температура плавления: 64-66 С Пример 4. 10 г агомелатина добавляли к 100 мл раствора EtOAc, насыщенного газообразным HCl. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре и затем фильтровали, твердый осадок промывали дважды 10 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 10,9 г белого твердого вещества (чистота: 99,8%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,39%) Температура плавления: 64-66 С Пример 5. Согласно способу получения агомелатина, раскрытому в Китайском Патенте CN1680284A, раствор 17.3 г 2-(7-метокси-1-нафтил)этиламин гидрохлорида и 6,6 г ацетата натрия в этаноле добавляли в реактор, затем при перемешивании добавляли 7,9 г уксусного ангидрида. Смесь нагревали для кипячения в колбе с обратным холодильником и затем добавляли 60 мл воды. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый осадок. Фильтрат экстрагировали три раза 20 мл EtOAc и объединнные экстракты выпаривали досуха. Полученное твердое вещество потом растворяли в 100 мл EtOAc при перемешивании; сухой газообразный НС 1 барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 18,5 г белого твердого вещества (выход: 91%; чистота: 99,1%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,57%) Температура плавления: 64-66 С Пример 6. Согласно способу получения агомелатина, раскрытому в Китайском Патенте CN1680284A, раствор 17,3 г 2-(7-метокси-1-нафтил) этиламин гидрохлорида и 6,6 г ацетата натрия в этаноле добавляли в реактор, затем при перемешивании добавляли 7,9 г уксусного ангидрида. Смесь нагревали для кипячения в колбе с обратным холодильником и потом добавляли 60 мл воды. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый осадок. Фильтрат экстрагировали три раза 20 мл EtOAc и объединнные экстракты выпаривали досуха. Полученное твердое вещество потом добавляли в 100 мл раствораEtOAc, насыщенного газообразным HCl и перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 18,7 г белого твердого вещества (выход: 92%; чистота: 99,8%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Cl% (12,69%) Найденные: Cl% (12,70%) Температура плавления: 64-66 С Пример 7. 10 г агомелатина растворяли в 100 мл EtOAc при перемешивании и сухой газообразный HBr барботировали через раствор при комнатной температуре до тех пор, пока раствор не прекращал увеличиваться в массе. Смесь потом отфильтровывали, твердый осадок промывали дважды 10 мл EtOAc и сушили при 30 С с получением 11,2 г белого твердого вещества (чистота: 99,3%). Аналитические данные: (C15H17NO2HCl) Вычисленные: Br% (24,6%) Найденные: Br% (23,8%) Температура плавления: 85-87 С Пример 8. 1 г агомелатина растворяли в 10 мл EtOAс при перемешивании и по каплям добавляли концентрированную H2SO4 при комнатной температуре. Во время всего процесса осадок не выпадал. Пример 9. 1 г агомелатина растворяли в 10 мл EtOAc при перемешивании и по каплям добавляли концентрированную H2SO4 при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпадал. Пример 10. 1 г агомелатина растворяли в 10 мл EtOAc при перемешивании и по каплям добавляли ледяную уксусную кислоту при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпадал. Пример 11. 1 г агомелатина растворяли в 10 мл EtOAc при перемешивании и по каплям добавляли фумаровую кислоту при -10 С. Во время всего процесса осадок не выпадал. Способ детектирования Комплексы агомелатина с HCl и HBr оба были помещены в термостат при 40 С на 30 дней. После этого была изучена стабильность этих кристаллов, применяя ВЭЖХ. 1. Определение чистоты Условия ВЭЖХ: колонка С 18; подвижная фаза: 10 мМ/л фосфатного буфера (доведенного до рН 7.0NaOH) : ацетонитрил = 2:7 (об./об.); температура колонки: 40 С; длина волны детектирования: 220 нм; применялся внутренний стандарт способ. Каждый продукт растворяли в подвижной фазе при 1 мг/мл. 10 мкл вводили в хроматограф и регистрировали хроматограммы. 2. Содержание определения Для тестирования чистоты применялся такой же способ, за исключением того, что использовался внешний стандарт. Результаты показаны в таблице ниже. Таблица 1 3. Растворимость в воде ВЭЖХ с примененным внешним стандартом в анализе. Результаты показаны ниже. Таблица 2 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина, который имеет следующую структуру: 2. Гидрогалогенидный комплекс агомелатина по п.1, в котором X означает Cl или Br. 3. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.1 или 2, в котором агомелатин реагирует с НХ в любой форме, где X означает галоген. 4. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.3, в котором агомелатин растворяют в органическом растворителе перед барботированием газообразного НХ и осаждают кристаллы. 5. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.4, в котором газообразный НХ барботируют до насыщения раствора. 6. Способ получения гидрогалогенидного комплекса агомелатина по п.3, в котором агомелатин добавляют к органическому раствору, содержащему НХ, перед осаждением кристаллов.