Новая кристаллическая форма vi агомелатина, ее получение и применение

НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА VI АГОМЕЛАТИНА, ЕЕ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение обеспечивает новую кристаллическую форму агомелатина, ее получение и применение. Диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11.13, 11.82, 17.49, 18.29, 19.48,19.72, 20.50, 21.76, 22.54, 22.97, 24.56, 25.36, 27.16 и 31.93. Упомянутая новая кристаллическая форма отличается высокой чистотой, стабильностью и хорошей воспроизводимостью и поэтому является выгодной для фармацевтических препаратов. К тому же стабильность и растворимость упомянутой кристаллической формы также выше, чем у некоторых существующих кристаллических форм.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Область техники Изобретение относится к кристаллической форме агомелатина,N-[2-(7-метокси-1 нафтил)]ацетамида, ее получению и применению. Предпосылки в технической сфере Агомелатин с химическим названием N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид и торговым наименованием Вальдоксан имеет следующую формулу: Агомелатин имеет двойные эффекты, действуя как агонист рецепторов мелатонин-эргичной системы и как антагонист рецептора 5 НТ 2 С. Его свойства позволяют активность в центральной нервной системе, особенно в лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, нарушения сна,сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и усталости, вызванной нарушением биоритма, нарушения аппетита и ожирения. Агомелатин - первый мелатонин-эргичный антидепрессант и эффективен для лечения депрессии, улучшения параметров сна и поддержки сексуальной функции. Получение и терапевтическое применение агомелатина было описано в Европейском патенте ЕР 0447285. Ввиду фармацевтической ценности агомелатина важно получить упомянутое соединение с высокой чистотой и стабильной кристаллической формой так же, как и с хорошей воспроизводимостью так, чтобы это было выгодно в фармацевтических препаратах, и достаточно стабильный для длительного хранения без определенных требований относительно температуры, света, влажности или уровней кислорода. Китайские Патенты CN 200510071611.6, CN 200610108396.7, CN 200610108394.8 и CN 200610108395.2 соответственно раскрывают кристаллические формы II, III, IV, V агомелатина и их получения. Среди них кристаллическая форма II получена перекристаллизацией из этанола и воды; кристаллическая форма III получена путем нагревания агомелатина при 110 С до полного плавления и затем медленного охлаждения до формирования кристалла; кристаллическая форма IV получена нагреванием агомелатина при 110 С до полного плавления, сопровождаемого быстрым охлаждением до 50-70 С и выдерживанием при 70 С на протяжении около 5 ч до начала формирования кристалла; кристаллическая форма V получена так называемым "высокоэнергетическим" механическим измельчением агомелатина. Описание изобретения Задача изобретения - обеспечить новую кристаллическую форму агомелатина, то есть кристаллическую форму VI, которая показывает ценные характеристики в фармацевтическом препарате. Другая задача изобретения обеспечить способ получения кристаллической формы VI агомелатина,который является простым для выполнения и легко воспроизводимым. Кристаллическая форма агомелатина, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11,13, 11,82,17,49, 18,29, 19,48, 19,72, 20,50, 21,76, 22,54, 22,97, 24,56, 25,36, 27,16 и 31,93. Кристаллическая форма агомелатина, где основные пики при углах дифракции 2 в диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывают следующую относительную интенсивность (в процентах): Способ получения кристаллической формы агомелатина, в котором агомелатин сперва растворяют в уксусной кислоте и затем добавляют в 0-25 С воду для осаждения кристаллов. Способ получения кристаллической формы агомелатина, описанный выше, в котором раствор агомелатина в уксусной кислоте наиболее предпочтительно медленно добавлять к воде с непрерывным пе-1 019127 ремешиванием, чтобы способствовать осаждению кристаллов. Упомянутое постепенное добавление к воде может быть достигнуто добавлением по каплям. Фармакологические исследования с кристаллической формой VI агомелатина согласно изобретению показали, что кристаллическая форма VI агомелатина может быть применена в лечении заболеваний мелатонин-эргичной системы, нарушения сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и утомления, вызванного нарушением биоритма, шизофрении, фобии, депрессии и т.п Кристаллическая форма VI агомелатина, предоставленная согласно изобретению, может быть введена в состав вместе с различными фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или инертными наполнителями в виде различных дозированных форм для перорального или инъекционного введения. Согласно изобретению новая кристаллическая форма VI получена с высокой чистотой, стабильностью и хорошей воспроизводимостью и является выгодной для фармацевтических препаратов. К тому же, стабильность и растворимость упомянутой кристаллической формы также выше, чем у некоторых существующих кристаллических форм. Краткое описание чертежа На чертеже представлена диаграмма рентгеновской дифракции кристаллической формы VI, полученной из примера 1 изобретения, измеренная при помощи измерительного прибора Bruker D8 ADVANCE при следующих параметрах настройки: Cuka 40Kv 40mA в качестве источника рентгеновского излучения, длина шага 0.02, скорость сканирования: 8/мин, диапазон сканирования: 3-80, комнатная температура. Конкретные варианты осуществления Пример 1. 1 г агомелатина растворяли в 4 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 80 мл воды. Смесь выдерживали при 0 С при перемешивании на протяжении 3,5 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 8 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор, пока масса не была постоянной, чтобы получить 0,91 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%,температура плавления: 97-98 С. Пример 2. 1 г агомелатина растворяли в 4 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 80 мл воды. Смесь выдерживали при 5 С при перемешивании на протяжении 3 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 8 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор,пока масса не была постоянной, чтобы получить 0,90 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%, температура плавления: 97-98 С. Пример 3. 2 г агомелатина растворяли в 8 мл уксусной кислоты при перемешивании, затем медленно добавляли по каплям к 160 мл воды. Смесь выдерживали при 20 С при перемешивании на протяжении 3 ч и фильтровали. Твердый осадок промывали водой 16 мл 2, сушили при 55 С под действием вакуума до тех пор, пока масса не была постоянной, чтобы получить 1,76 г белого твердого вещества. Чистота: 99,6%, температура плавления: 97-98 С. Кристаллическую форму агомелатина из примера 2 сушили для получения порошкового продукта,чья диаграмма рентгеновской дифракции была начерчена с межплоскостным интервалом d, угол Брэгга 2 и относительная интенсивность как следующие: Тесты результатов эксперимента Кристаллические формы II, III, IV и VI помещены соответственно в термостатируемый контейнер при 40 С на 20 дней. Стабильность упомянутых кристаллических форм оценивали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. 1. Измерение чистоты образца Хроматографические условия: октадецилсилансвязанный диоксид кремния в качестве наполнителя; смешанный раствор 10 мМ/л фосфатного буфера (доведенного до рН 7,0 гидроксидом натрия) и ацетонитрила в 2:7 по объему в качестве подвижной фазы; температура колонки 40 С; длина волны детектирования 220 нм. Чистоту определяли, используя внутренний стандартный метод. Кристаллические формы II, III, IV и VI были смешаны с подвижной фазой в виде 1 мг/мл раствора. 10 мкл каждого раствора удаляли и вводили в жидкостный хроматограф. Регистрировали хроматограммы. 2. Испытание образца Испытание было выполнено, используя внешний стандартный метод, как описано при измерении чистоты образца. Результаты являются такими, как показано в табл. I: Таблица I 3. Измерение растворимости в воде Измерение было выполнено при помощи ВЭЖХ, используя внешний стандартный метод. Результаты показаны в табл. II: Таблица II Из вышепредставленных результатов замечено, что новая кристаллическая форма VI агомелатина является выше некоторых существующих кристаллических форм с точки зрения стабильности и растворимости. Относительно ее получения новая кристаллическая форма имеет также большую ценность, чем существующие кристаллические формы III, IV и V с точки зрения промышленного применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма VI агомелатина, где диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывает основные пики при углах дифракции 2 11,13,11,82, 17,49, 18,29, 19,48, 19,72, 20,50, 21,76, 22,54, 22,97, 24,56, 25,36, 27,16 и 31,93. 2. Кристаллическая форма VI агомелатина по п.1, где основные пики при углах дифракции 2 в диаграмме рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы агомелатина показывают следующие относительные интенсивности (в процентах): 3. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2, в котором агомелатин сначала растворяют в уксусной кислоте и затем добавляют при 0-25 С воду для осаждения кристаллов. 4. Способ получения кристаллической формы VI агомелатина по п.3, в котором раствор агомелатина в уксусной кислоте медленно добавляют к воде с непрерывным перемешиванием, чтобы способствовать осаждению кристаллов. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму VI агомелатина по пп.1 и 2,-3 019127 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или инертными наполнителями. 6. Применение кристаллической формы VI агомелатина по пп.1 и 2 для лечения заболеваний мелатонин-эргичной системы, нарушения сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или глубокой депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней пищеварительной системы, инсомнии и утомления, вызванного нарушением биоритма, шизофрении, фобии, депрессии.