Применение агомелатина для лечения перивентрикулярной лейкомаляции

ПРИМЕНЕНИЕ АГОМЕЛАТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ЛЕЙКОМАЛЯЦИИ Настоящее изобретение относится к применению агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил) этил]ацетамида) для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения перивентрикулярной лейкомаляции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 014067 Настоящее изобретение относится нафтил)этил]ацетамида формулы (I)N-[2-(7-метокси-1 а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает двойственными характеристиками, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны, антагонистом 5-НТ 2 С рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе, в частности для лечения тяжелого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описаны в заявках на европейские патенты ЕР 0447285 и ЕР 1564202. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид- а также его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием - обладает ценными свойствами, что позволяет его использовать для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. Перивентрикулярная лейкомаляция является наиболее частой причиной церебрального паралича у недоношенных детей. Она представляет собой раннее заболевание новорожденных вследствие образования единичных или множественных поражений кольца перивентрикулярного белого вещества, которое происходит во внутриутробном периоде или в период новорожденности в интервале от 20 до 34 недель после зачатия, в исключительных случаях даже до родов. Перивентрикулярная лейкомаляция связана с большинством двигательных осложнений у недоношенных детей. Однако могут наблюдаться также другие неврологические осложнения или другие последствия, хотя менее часто, указывающие на распространение поражений за пределы перивентрикулярного белого вещества: аномалии роста периметра черепа, главным образом указывая на аномалии пролиферации и/или регрессии дендритов; вторичные нарушения интеллекта, связанные с кортикальным инсультом; специфические нарушения развития, поражающие одного из двух или трех детей в возрасте поступления в "первый класс начальной школы" (то есть когда дети начинают ходить в школу в семилетнем возрасте); сенсорные недостаточности, хотя и в исключительных случаях, вторичные после инсультов слухового или визуального распространения; повышение частоты внезапной смерти ребенка грудного возраста во время сна. Дополнительно к страданиям родителей, сталкивающихся с проблемой неврологических осложнений или со смертью их ребенка,также характерна беспомощность врачей, которые находятся в очень затруднительном положении, когда сталкиваются с проявлениями распространенной перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных,у которых иногда не было других осложнений недоношенности: в действительности, в настоящее время отсутствуют терапевтические стратегии, которые бы предоставляли возможность предотвращать или ограничивать распространение таких поражений. Кроме того, повышение частоты многоплодных беременностей, а также дальнейшее снижение ограничений жизнеспособности сильно недоношенных детей приводят к значительному повышению случаев перивентрикулярной лейкомаляции, являющейся очень важной проблемой, с которой сталкиваются неонатологи. Недавно было установлено, что причинами заболевания могут являться различные факторы: в образование поражений в процессе развития головного мозга могут быть вовлечены как факторы перед зачатием, так и пренатальные и перинатальные факторы. В частности, могут быть упомянуты случаи гипоксии-ишемии, эндокринные дисбалансы, генетические факторы, нарушения, связанные с факторами роста, инфекционные заболевания матерей, приводящие к избыточной продукции цитокинов, воздействие провоспалительных средств и др. Эти множественные факторы риска имеют общие молекулярные проявления, в особенности избыточное высвобождение возбуждающих аминокислот и повышенное образование реакционноспособных оксигенированных молекул. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин обладает защитным действием на нервную систему, что оказывает влияние на стимуляцию механизмов восстановления вторичных поражений перивентрикулярного белого вещества. Следовательно, агомелатин составляет новый подход к лечению перивентрикулярной лейкомаляции. Дополнительно, агомелатин обладает очень хорошей переносимостью, а также отсутствием осложнений, связанных с взаимодействием лекарственных средств, что обеспечивает чрезвычайно подходящее лечение с его применением для этого показания. Таким образом, изобретение относится к применению агомелатина, а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для-1 014067 получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. В особенности, изобретение относится к применению агомелатина, полученного в кристаллической форме II, описанной в патентной заявке ЕР 1564202, для получения фармацевтических композиций,предназначенных для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. Фармацевтические композиции могут находиться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, и в особенности в форме препаратов для инъекций, таблеток, подъязычных таблеток, таблеток для медленного растворения под языком, желатиновых капсул, капсул, лепешек, суппозиториев, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве примера могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, природы расстройства и любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 1 до 50 мг агомелатина в сутки. Суточная доза агомелатина предпочтительно составляет 25 мг в сутки, однако ее можно увеличивать до 50 мг в сутки. Фармацевтическая композиция Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента Фармакологическое исследование Нейрозащитные действия агомелатина исследовали на мышатах в возрасте 5 дней, у которых поражения белого вещества головного мозга вызывали с помощью внутримозговой инъекции иботената. Сразу после введения 10 мкг иботената внутрибрюшинно вводили в конечном объеме 5 мкл, от 0,005 до 5 мг/кг агомелатина, в качестве стандартного антидепрессивного контроля использовали 10 мг/кг флуоксетина или только растворитель. Во втором эксперименте внутриброшинное введение осуществляли через 2, 4 или 8 ч после внутримозговой инъекции иботената. Результаты После введения иботената у новорожденных мышей развивались корковые поражения, а также поражения перивентрикулярного белого вещества. Совместное введение с агомелатином вызывало дозозависимое уменьшение поражений белого вещества, достигая 59% уменьшения при введении в дозе 5 мг/кг. При совместном введении с флуоксетином или только одного растворителя (ФСБР: "забуференный фосфатом физиологический раствор") не наблюдали существенных изменений поражения белого вещества.-2 014067 Нейрозащитное действие, наблюдаемое при введении агомелатина, снижается, если введение осуществляли в интервале между 0 и 4 ч после инъекции иботената, и затем существенное нейрозащитное действие восстанавливается, если введение осуществляли через 8 ч после инъекции иботената. Результаты представлены в виде диаграммы ниже У животных, которым вводили иботенат, развивались поражения, размер которых повышался в течение первых 24 ч после инъекции и затем стабилизировался. У животных, подвергнутых совместному лечению с применением агомелатина (сопутствующим или через 8 ч), наблюдали образование таких же поражений в течение первых 24 ч с последующей очень существенной регрессией в течение следующих 4 дней. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида) или одного из его гидратов,кристаллических форм, а также солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что агомелатин получают в кристаллической форме II. 3. Применение фармацевтической композиции, содержащей агомелатин или один (одну) из его гидратов, кристаллических форм, а также солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что агомелатин получают в кристаллической форме II. 5. Применение агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида) или одного из его гидратов,кристаллических форм, а также солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в качестве средства для лечения перивентрикулярной лейкомаляции. 6. Применение кристаллической формы II агомелатина в качестве средства для лечения перивентрикулярной лейкомаляции.