Способ получения агомелатина

Способ промышленного получения соединения формулы(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 017684 Изобретение относится к новому способу промышленного синтеза агомелатина, или N-[2-(7 метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I) Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Действительно, он обладает двойственными характеристиками, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства задействованы в его активности центральной нервной системе и, в особенности, при лечении тяжелой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечнососудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявках на европейский патент ЕР 0447285 и ЕР 1564202. В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения является важным его получение при помощи эффективного способа промышленного синтеза, который легко может быть осуществлен в промышленном масштабе и обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и очень хорошей степенью очистки. В заявке на патент ЕР 0447285 описано получение агомелатина посредством восьми стадий, используя в качестве исходного вещества 7-метокси-1-тетралон, что обеспечивает в среднем выход меньше чем 30%. В заявке на патент ЕР 1564202, заявителем был описан новый, намного более эффективный и осуществимый в промышленном масштабе путь синтеза посредством только четырех стадий, используя в качестве исходного вещества 7-метокси-1-тетралон, что предоставляет возможность получать агомелатин высоковоспроизводимым образом в хорошо определенной кристаллической форме. Тем не менее, в настоящее время все еще является актуальным поиск новых путей синтеза, в особенности, с использованием исходных соединений, которые являются более дешевыми по сравнению с 7-метокси-1-тетралоном. Заявитель продолжал свои исследования и им был разработан новый способ синтеза агомелатина,используя в качестве исходного вещества 3-метоксиаценафтохинон: это новое исходное вещество обладает преимуществом, поскольку он может быть получен легко и просто в больших количествах при небольшой стоимости. Кроме того, 3-метоксиаценафтохинон также обладает преимуществом, поскольку он содержит в своей структуре нафталиновое кольцо, что позволяет исключить при синтезе стадию ароматизации, стадию, которая всегда является проблематичной с промышленной точки зрения. Этот новый способ, кроме того, предоставляет возможность получить агомелатин воспроизводимым образом и без необходимости лабораторной очистки, с чистотой, совместимой с его применением в качестве фармацевтически активного компонента. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I) где способ характеризуется тем, что 3-метоксиаценафтохинон формулы (II) подвергают реакции в присутствии сильного основания, получая соединение формулы (III) которое подвергают аминированию, получая соединение формулы (IV) которое подвергают воздействию восстановительной системы, получая соединение формулы (V) которое последовательно подвергают воздействию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида,получая соединение формулы (I), которое выделяют в форме твердого вещества. Соединение формулы (II) доступно для специалиста в данной области техники с помощью общепринятых химических реакций и/или химических реакций, описанных в литературе. Благоприятно, превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) в соответствии с изобретением осуществляют, используя NaNH2, CH3)3-Si)2NLi (LiHMDS) или CH3)3-Si)2NNa(NaHMDS). Реакцию аминирования предпочтительно осуществляют, используя NH4Cl и пропилфосфоновый ангидрид. В качестве восстановительной системы в превращении соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) в соответствии с изобретением предпочтительным является LiAlH4 или пара ВН 3 ТГФ/AlCl3. Этот способ является особенно ценным, учитывая следующие обоснования: он предоставляет возможность получить соединение формулы (I) в промышленном масштабе с очень хорошим выходом, используя в качестве исходного вещества простое, недорогое исходное вещество; он предоставляет возможность избежать реакции ароматизации, поскольку нафталиновая кольцевая система уже присутствует в исходном субстрате; в завершение, полученное соединение формулы (I) имеет, воспроизводимым образом, характеристики кристаллической формы, описанной в заявке на патент ЕР 1564202. Соединение формулы (IV), полученное способом в соответствии с изобретением, является новым и пригодно в качестве промежуточного соединения при синтезе агомелатина, где его подвергают восстановительной реакции, а затем реакции сочетания с уксусным ангидридом. Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. Стадия А. (7-Метокси-1-нафтил)(оксо)уксусная кислота. В реактор последовательно вносили 4 мг 18-краун-6 эфира и затем 230 мг NaNH2 в суспензии 100 мг 3-метоксиаценафтохинона в 1 мл ДМСО. Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После этого добавляли воду (2 мл), затем 2 н. раствор HCl (3 мл). После двух экстракций с этилацетатом, растворители высушивали над Na2SO4 и после этого упаривали, получая указанный в заглавии продукт в форме желтого твердого вещества с выходом 88 % и с химической чистотой, больше, чем 94%. Точка плавления: 99 С. Стадия В. 2-(7-Метокси-1-нафтил)-2-оксоацетамид. В реактор вносили 1 г соединения, полученного на стадии А, в 30 мл ацетонитрила и затем добавляли 4,39 г пропилфосфонового ангидрида и 438 мг NH4Cl и, в конце добавления, 3,8 мл диизопропиламина при температуре окружающей среды. Раствор перемешивали в течение 4 ч в атмосфере азота, затем растворители упаривали, остаток ресуспендировали в насыщенном водном растворе NaCl, и осуществляли экстракцию с этилацетатом. После этого растворители высушивали над Na2SO4 и после этого упаривали, получая указанный в заглавии продукт в форме оранжевого твердого вещества с выходом 80 % и с химической чистотой 90%. Точка плавления: 112 С Стадия С. 2-(7-Метокси-1-нафтил)этанамин. 480 мг соединения, полученного на стадии В, растворенного в ТГФ (20 мл), вносили в реактор, затем вносили 2 экв. AlCl3 и в завершение, медленно, 6 экв. раствора ВН 3.ТГФ, и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. После этого добавляли воду (12 мл), затем 25 мл 1 н. раствора гидроксида натрия совместно с 800 мг твердого гидроксида натрия, и осуществляли три экстракции с метил третбутиловым эфиром (20 мл). После этого растворители высушивали над Na2SO4 и затем упаривали, получая указанный в заглавии продукт в форме желтого масла с выходом 80% и с химической чистотой 95%. Стадия D. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. В реактор вносили 5 г соединения, полученного на стадии С, и 2 г ацетата натрия в этаноле. Смесь перемешивали, затем добавляли 2,3 г уксусного ангидрида, реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником и добавляли 20 мл воды. Реакционной смеси позволяли возвратиться до температуры окружающей среды и образованный осадок отфильтровывали, промывали смесью этанол/вода 35/65, получая указанный в заглавии продукт с выходом 80% с химической чистотой 99%. Точка плавления: 108 С. Пример 2. Определение кристаллической формы соединения N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, полученного в примере 1. Регистрацию данных осуществляли при помощи дифрактометра Bruker AXS D8 с высокой разре-2 017684 шающей способностью со следующими параметрами: угловой диапазон 3-90 в пересчете на 20, шаг 0,01 и 30 с на шаг. Порошок N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, полученный в примере 1, помещали на передающую закрепленную подложку. Источником рентгеновских лучей являлась медная трубка (CuK1 = 1,54056). Установка включала передний монохроматор (Ge(111) кристалл) и полупроводниковый детектор с энергетической разрешающей способностью (МХР-D1,Moxtec-SEPH). Соединение хорошо кристаллизовалось: ширина луча на половине высоты составляла порядка 0,07 в пересчете на 26. Таким образом были определены следующие параметры: кристаллическая структура элементарной ячейки: моноклинная; параметры элементарной ячейки: а = 20,0903 , b = 9,3194 , с = 15,4796 ,= 108,667;пространственная группа : P2l/n; число молекул в элементарной ячейке: 8; объем элементарной ячейки: V элементарной ячейки = 2746,742 3; плотность: d = 1,13 г/см 3. Пример 3. Определение с помощью диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, кристаллической формы соединения N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]адетамида, полученного в примере 1. Кристаллическую форму соединения, полученного в примере 1, характеризовали с помощью следующей диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 тета,и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии): ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (I) подвергают реакции в присутствии сильного основания с получением соединения формулы (III) которое подвергают аминированию с получением соединения формулы (IV) которое подвергают воздействию восстановительной системы с получением соединения формулы которое последовательно подвергают воздействию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида с получением соединения формулы (I), которое выделяют в форме твердого вещества.-3 017684 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) осуществляют с использованием NaNH2. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) осуществляют с использованием пары ВН 3 ТГФ/AlCl3. 4. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (III), отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают способом по любому из пп.1 или 2. 5. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (IV), отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают способом по любому из пп.1 или 2. 6. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (V), отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают способом по любому из пп.1-3. 7. Соединение формулы (IV) 8. Применение соединения формулы (IV), определенного в п.7, для получения агомелатина. 9. Применение соединения формулы (II), определенного в п.1, для получения агомелатина. 10. Применение соединения формулы (III), определенного в п.1, для получения агомелатина.