Способ синтеза производных хинолина

1 Область изобретения Данное изобретение относится к новым промежуточным веществам и способам получения фармацевтически активных соединений хинолина, включая (-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. Обоснование изобретения Соединения структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где Аr представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С 5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу,имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из S, О, N;R представляет собой C1-8 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил,С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенилC1-6aлкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо,содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, гидрокси C1-6 алкил, ди-С 1-6 алкиламиноалкил, C1-6 ациламиноалкил, C1-6 алкоксиалкил, C1-6 алкилкарбонил, карбокси, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкоксикарбонил C1-6 алкил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди-С 1-6 алкиламинокарбонил; или представляет собой группу-(CH2)р-, когда образует цикл на Аr, где р представляет 2 или 3;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют собой водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуют -(CH2)n-группу, в которой n представляет собой 3, 4 или 5; или R1 вместе с R образуют группу -(СН 2)q-, в которой q представляет собой 2,3,4 или 5;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, C1-6 алкенил, арил, C1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С 1-6 алкиламино,-O(СН 2)r-NT2, в котором r представляет собой 2,3 или 4, и Т представляет собой C1-6 алкил или образует гетероциклическую группу-O(CH2)s-OW2, в которой s представляет собой 2, 3 или 4, и W представляет собой C1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино,аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех R3 заместителей,присутствующих в хинолиновых ядрах; или R4 представляет собой группу -(CH2)t-,когда образует цикл с R5, представляющий арил,в которой t представляет собой 1, 2 или 3; иR5 представляет C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, где необязательным заместителем является одна из следующих групп: гидрокси, галоген,C1-6 алкокси или C1-6 алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов и включающая до 4 гетероатомов в моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из S, О, N; являются антагонистами NK-3 (нейрокинина 3) и пригодны при лечении легочных заболеваний (астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний(COPD), гиперактивности воздушных путей, кашле), кожных заболеваний и чесотки (например, атопического дерматита и кожных волдырей и воспалительной гиперемии кожи), нейрогенного воспаления, заболеваний ЦНС (болезни Паркинсона, расстройств движения, тревоги), конвульсивных заболеваний (например, эпилепсии), почечных заболеваний,недержания мочи, воспалительных заболеваний глаз, воспалительных болей, нарушений питания (снижение употребления пищи), аллергических ринитов, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера), псориаса, болезни Гентингтона и депрессий. Особенно полезный антагонист NK-3 рецептора, попадающий под определение формулы (I), представляет собой(-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. Такие соединения и способы получения таких соединений раскрыты в заявке РСТ/ЕР 95/02000,опубликованной 7 декабря 1995 г., как WO 95/32948, данные которых включены здесь в качестве ссылок. Антагонисты NK-3 рецептора пригодны при лечении симптомов COPD и недержания мочи у млекопитающих. Примером такого соединения является сильный антагонист (-)-(S)N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин 4-карбоксамид. Хотя в способе синтеза, предложенном в РСТ/ЕР 95/02000, опубликованной 7 декабря 1995 г., как WO 95/32948, необходимо 3 только три стадии, синтез осложнен применением дорогостоящих исходных веществ (например, соединение 2 схемы 1, -метоксиацетофенона) и использованием хроматографии с низким выходом на конечной стадии. Как показано на схеме 1, DCO дициклогексилкарбодиимид - опосредованная конденсация соединения 4 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты, с (S)-1-фенилпропиламином в присутствии DCC (дициклогексилкарбодиимида) ведт к 30-50% выходу выделенного (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида наряду с 10-20% соединения 6,(S)-2-фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилата, требующего удаления с помощью хроматографии. Без связи с какой-либо определенной теорией, обнаружено, что (S)-2 фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3 хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилат образуется как побочный продукт воздействия фенольного кислорода (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида на DCC-активированную кислоту-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновую кислоту. Схема 1 Исходя из известного синтеза хинолиновых антагонистов NK-3 рецепторов формулы (I) видно, что остается необходимость в безопасном для окружающей среды, коммерчески дешевом, с более высоким выходом и более эффективном способе конденсации ортогидрокси кислоты с амином для получения (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида и родственных ему соединений. Настоящее изобретение предлагает новые синтетические способы получения (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида и родственных ему соединений,которые исключают необходимость использования соединения 2 схемы 1, -метоксиацетофенона, необходимость использования стадии хроматографии для удаления вещества 6 схемы 1, (S)-2-фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4 хинолинкарбоксилата, и который повышает выход желаемого продукта с 30-50% до более 70%. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением необязательно получают хлористоводородную соль свободного основания (-)-(S) 002633N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин 4-карбоксамида и родственных ему соединений в одном реакционном сосуде без необходимости выделения и очистки свободного основания.Cragoe et al, Оrg. Chem., 1953, 19, pp. 561569, раскрывает реакцию 7-карбоксизамещенных изатинов с замещенными фенацилацетатами для получения производных 3 гидроксицинхониновой кислоты. Фенацилацетаты известны и/или могут быть получены в соответствии с Normant et al., Synthesis, 1975,рр, 805-807, где раскрыто взаимодействие ацетата калия с алкилбромидами, катализируемое диаминами в ацетонитриле, для получения таких ацетатов. Оптимальный способ получения ангидро-O-карбоксисалициловой кислоты и ангидро-O-карбоксигликолевой кислоты раскрыт в Davies, W.H.J. Chem. Soc. 1951, pp. 1357-1359. Получение сульфитов с пятичленным кольцом реакцией тионилхлорида и -гидроксикарбоновой кислоты обсуждается в Blackbourn et al.,J.Chem.Soc.(С), 1971, pp. 257-259. Ни одна из вышеприведенных работ не описывает способы синтеза хинолиновых антагонистов NK-3 рецепторов формулы (I) или формулы (Iа) или соединений настоящего изобретения, подходящих в качестве промежуточных продуктов для таких хинолиновых антагонистов NK-3 рецепторов. Изложение сущности изобретения Целью настоящего изобретения является предложение новых промежуточных продуктов и способов получения указанных промежуточных продуктов, которые могут быть использованы для получения фармацевтически активных соединений. Соответственно в одном из аспектов данное изобретение представляет способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С 5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу,имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы,выбранных из S, О, N;R представляет собой C1-8 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил,С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенил C1-6 алкильную группу, необязательно замещенное пяти 5 членное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, гидрокси, C1-6 алкил, ди-С 1-6 алкиламиноалкил, C1-6 ациламиноалкил, C1-6 алкоксиалкил,C1-6 алкилкарбонил, карбокси, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкоксикарбонилС 1-6 алкил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди-C1-6 алкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(CH2)p-, когда образует цикл на Аr, где р представляет 2 или 3;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой независимо водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуютR3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, C1-6 алкенил, арил, C1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С 1-6 алкиламино,-O(CH2)t-NT2, в котором r представляет собой 2,3 или 4, и Т представляет собой C1-6 алкил, или образует гетероциклическую группу-О(CH2)s-OW2, в которой s представляет собой 2, 3 или 4, и W представляет собой C1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино,аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино, имеющий до четырех R3 заместителей,присутствующих в хинолиновых ядрах; или R4 представляет собой группу -(CH2)t,когда она образует цикл с R5, представляющий арил, в которой t представляет собой 1, 2 или 3; иR5 представляет C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, где необязательным заместителем является одна и следующих групп: гидрокси, галоген,C1-6 алкокси или C1-6 алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гетероциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов в кольце и включающая до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из S, О, N; включающий: 1) добавление соединения формулы (III) к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) 2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление соединения формулы (V) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Ar, R, R1, R2, R3, R4 и R5, при их употреблении в соединениях формул от (II) до(IV) такие, как определено для формулы (I). В другом аспекте данное изобретение представляет способ получения(-)-(S)-N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2 фенилхинолин-4-карбоксамида, включающий: 1) добавление изатина к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси -ацетоксикетона для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования гидрокси кислоты; 2) выделение -гидрокси кислоты и затем ее взаимодействие в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего 7 агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление первичного или вторичного амина, например, (S)-1-фенилпропиламина, к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; и 4) нагревание пятой реакционной смеси. Еще в одном аспекте данное изобретение представляет способ получения (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида, включающий: 1) взаимодействие -гидрокси кислоты в подходящем растворителе с основанием для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования второй реакционной смеси; 2) добавление первичного или вторичного амина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси,3) нагревание третьей реакционной смеси; и 4) необязательное превращение (-)-(S)-N(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль. Еще в одном аспекте настоящее изобретение представляет промежуточное соединение формулы (VII) где Аr и R3 такие, как определено выше для формулы (I), и где R'4 представляет собой ОН или -O-C(O)-Ra, где Ra представляет собой C1-6 алкил, арил, предпочтительно метил. Еще в одном аспекте данное изобретение представляет новое промежуточное соединение формулы (VIII) 8 вии с известными методиками (смотри, например, Davies, W.H., J.Chem.Soc. 1951, pp. 13571359) конденсация амина с активированной гидроксикислотой дает соединение, где при добавлении амина он оказывается в нежелательном положении, таким образом уводя от получения желаемого -гидроксиамида. Кроме того,эта методика требует использования фосгена(COCl2) в качестве реагента, очень токсичного соединения, требующего специального оборудования для промышленного использования. Кроме того, известно, что использующийся тионилхлорид может сам по себе связывать кислоты с аминами с получением амидов. Однако при использовании этого способа для получения амидов из -гидроксикислоты в качестве исходного вещества, квалифицированный специалист будет ожидать в результате низкий выход и наличие нежелательных побочных продуктов (см. Gnaim, J.M. et al., Org. Сhem., 1991,56 р. 4525), в особенности благодаря -гидрокси фрагменту. Без связи с какой-либо определенной механистической теорией, для способа настоящего изобретения установлено, что в отличие от ранее раскрытых способов в настоящем уровне техники стадия конденсации соединения формулы (IV) и амина формулы (V) помимо прочего проходит через новые промежуточные соединения формулы (VII) и формулы (VIII), оба из которых превращаются в желаемое вещество,таким образом двукратно повышая выход. Непосредственное использование данного способа исключает образование нежелательных побочных продуктов, которые требуют удаления различными способами очистки, например, с помощью хроматографии. Действительно, несмотря на то, что новые промежуточные продукты, так же как и соединения формулы (VI), получаются in situ способами настоящего изобретения, все они легко превращаются в желаемое вещество, таким образом отвечая за большую эффективность процесса (с помощью данного способа получают более чем 70% выход), а также исключая необходимость стадии хроматографии. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I) где Аr и R3 такие, как определено выше для формулы (I), как заявлено в п. 1 иn представляет собой 1 или 3. Подробное описание изобретения При разработке способов настоящего изобретения, в особенности, когда для соединения формулы (IV) R4 представляет собой гидрокси,желательно активировать карбоксильную группу 4-кислотного фрагмента для реакции присоединения, и одновременно в едином процессе защитить фенольный кислород R4. В соответст или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С 5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, имею 9 щую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов моноциклической или в каждом из колец конденсированной группы, выбранных из S, О, N;R представляет собой C1-8 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную фенильную группу или фенил C1-6 алкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, гидроксиС 1-6 алкил, ди-С 1-6 алкиламиноалкил, C1-6 ациламиноалкил, C1-6 алкоксиалкил,C1-6 алкилкарбонил, карбокси, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкоксикарбонилС 1-6 алкил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди-С 1-6 алкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(СН 2)p-, когда образует цикл на Аr, где р представляет 2 или 3;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой независимо водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, или вместе образуютR3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, C1-6 алкенил, арил, C1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С 1-6 алкиламино,-(СН 2)r-NT2, в котором r представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой C1-6 алкил или образует гетероциклическую группу роциклическая группа, имеющая ароматический характер, содержащая от 5 до 12 атомов в кольце и включающая до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы, выбранных из S, О, N; включающий: 1) добавление соединения формулы (III)- O(CH2)s-OW2, в которой s представляет собой 2, 3 или 4, и W представляет собой C1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех R3 заместителей, присутствующих в хинолиновых ядрах; или R4 представляет собой группу -(СН 2)t,когда образует цикл с R5, представляющий арил,в которой t представляет собой 1, 2 или 3; иR5 представляет C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил,где необязательным заместителем является один из следующих: гидрокси, галоген, C1-6 алкокси или C1-6 алкил, или необязательно замещенная моноциклическая или конденсированная гете к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Ar, R, R1, R2, R3, R4 и R5 при их употреблении в соединениях формул от (II) до(IV) такие, как определено для формулы (I). Должно быть понятно, что когда R4 в соединении формулы (IV) определен как гидрокси, тогда R4 в соединении формулы (II) должен быть защищенным спиртом, например, защищенным ацетатной группой, который со временем лишается защиты. Также должно быть понятно, что пятая реакционная смесь включает соединение формулы к водному основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) 2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление соединения формулы (V) При нагревании пятой реакционной смеси соединение формулы (VI) превращается в желаемый продукт формулы (I). Примером Аr, представляющим собой фенил, является фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C1-6 алкокси или C1-6 алкилом. Когда Аr является замещенным, предпочтительно, чтобы заместители независимо друг от друга являлись одним или более галогенами или C1-6 алкилами. Примерами Аr, как гетероциклической группы, являются тиенил, пиридил и им подобные. Примерами Аr как С 5-7 циклоалкдиенильной группы является циклогексадиенил. Предпочтительной группой соединений является такая, когда Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном, тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или C5-7 циклоалкдиенильную группу. Еще одной предпочтительной группой является такая,когда Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном,тиенил или С 5-7 циклоалкдиенильную группу. Особенно предпочтительной группой соединений является такая, когда Аr представляет собой фенил, 2-хлорфенил, 2-тиенил или циклогексадиенил. Аr наиболее предпочтительно представляет собой фенил. Примерами R являются следующие:-(СН 2)p-, когда образует цикл на Аr, представляет следующее: Предпочтительной группой соединений является такая, когда R представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил или гидроксиС 1-6 алкил. Особенно предпочтительной группой соединений является такая, 002633 12 когда R представляет собой C1-6 алкил. Наиболее предпочтительно R представляет собой этил. Примерами R1 и R2 как C1-6 алкила, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и им подобные; примером R1 вместе с R образующей группу -(CH2)q- является спироциклопентан. Предпочтительно R1 и R2 представляют собой каждый водород или C1-6aлкил. Наиболее предпочтительно R1 и R2 представляют собой каждый водород. Примерами R3 и R4 являются независимо друг от друга водород, метил, этил, н-пропил, нбутил, метокси, гидрокси, хлор, фтор, бром, 2(диметиламино)этокси, диметиламинопропокси,диметиламиноацетиламино, ацетиламино, диметиламинометил и фенил. Предпочтительно R3 представляет собой водород, гидрокси, галоген,C1-6 алкокси, C1-6 алкил. Предпочтительно R4 представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино. Наиболее предпочтительно R3 представляет собой водород. Наиболее предпочтительно R4 представляет собой C1-6 алкокси или гидрокси. Особенно предпочтительно, когда R4 представляет собой гидрокси. Примерами R5 являются циклогексил, фенил, необязательно замещенный так, как определено выше для Аr; примерами R5, как гетероциклической группы, являются фурил, тиенил,пиррил, тиазолил, бензофурил и пиридил. Предпочтительно R5 представляет собой фенил,тиенил, фурил, пиррил и тиазолил. Наиболее предпочтительно R5 представляет собой фенил. Предпочтительными соединениями формулы (I), полученными в соответствии со способом по изобретению, являются такие, где Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном, тиенил или С 5-7 циклоалкдиенильную группу; R представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил,C1-6 алкилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил; каждый из R1 и R2 представляет собой водород или 13 Термин алкил при использовании здесь во всех случаях означает радикал как с прямой,так и с разветвленной цепью из 1-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена другим образом, включая, не ограничиваясь ими, метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил,изобутил, трет-бутил и им подобные. Термин алкокси при использовании здесь означает во всех случаях радикал из 1-8 атомов углерода как с прямой, так и с разветвленной цепью, если длина цепи не ограничена здесь, связанный с атомом кислорода, включая,не ограничиваясь ими, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси и им подобные. Термин галоген при использовании здесь во всех случаях означает хлор, фтор, йод или бром. Термин циклоалкил при использовании здесь означает во всех случаях циклические радикалы, предпочтительно из 3-7 атомов углерода, включая, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и им подобные. Термин арил или гетероарил при использовании здесь во всех случаях означает замещенное или незамещенное ароматическое кольцо(ца) или кольцевую систему, которая может включать би- или трициклическую систему или гетероарильные остатки, которые могут включать, не ограничиваясь ими, гетероатомы, выбранные из О, N или S. Характерные примеры включают, не ограничиваясь ими, фенил, бензил, нафтил, пиридил, хинолинил, тиазинил и фуранил. Термин необязательно замещенный при использовании здесь во всех случаях означает,что остаток может быть замещенным или незамещенным, и если он является замещенным,один или большее количество атомов водорода заменены одним или большим количеством заместителей, причем каждый заместитель независимо друг от друга выбран из гидрокси, галогена, C1-6 алкокси или C1-6 алкила, как определено выше. Особенно предпочтительным соединением формулы (I) является (-)-(S)-N-(-этилбензил)3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид. Предпочтительная фармацевтическая активная соль формулы (I) представляет собой гидрохлорид(-)-(S)-N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2 фенилхинолин-4-карбоксамида. Обсужденные здесь соединения могут иметь центры асимметрии. Если не указано другое, все хиральные, диастереомерные и рацемические формы включены в настоящее изобретение. Как часто случается, оптимальная терапевтическая активность обеспечивается только одной конфигурацией двух хиральных центров. Таким образом, желательно получать данное вещество в такой форме, которая наиболее обогащена только одной абсолютной конфигурацией хиральных центров. В современной технике 14 хорошо известно, как получать оптически активные соединения, так, например, путем разделения рацемической смеси или путем синтеза из оптически активных исходных веществ. Изатин и замещенный изатин формулы (I) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными в настоящем уровне техники, например, как уMarvel et al., Org.Synth. Collect. Vol. I, 1941, p. 327. Соединения формулы (II) или родственной формулы (II') также являются хорошо известными, коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. См.,например, Normant et al., Synthesis, 1975, pp. 805-807. Особенно полезным соединением формулы (II) является -ацетоксиацетофенон, получаемый от Lancaster Synthesis Company. Соединения формулы (IV) и родственной формулы (IV') являются хорошо известными или могут быть получены известными способами, включая описанные у Marshall et al., Cinchoninic Acid Derivatives, Vol. 95, 1949, pp. 185190; патент США 2749347, выданный 5 июня 1956; и 2776290, выданный 1 января 1957. Методика, описанная у Marshall, здесь модифицирована с использованием LiOH, как более предпочтительного основания по отношению кNaOH. Раскрытые здесь реакции синтетических способов проводятся в подходящем растворителе, который представляет собой такой растворитель, который существенно не взаимодействует(кроме случаев, когда они необходимы также в качестве реагентов) с реагентами, промежуточными веществами или продуктами реакции при температуре, при которой проводится реакция. Подходящими растворителями для конденсации соединений формулы (III) с соединением формулы (II) являются вода, C1-4 спирты, диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилформамид(ДМФ). Предпочтительным растворителем является вода. Подходящими водными основаниями, используемым на этой стадии конденсации, является гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид бария. Предпочтительным является гидроксид лития. Приемлемо, когда основание присутствует в количестве от 2 до 6 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов, наиболее предпочтительно использование 4 эквивалентов основания. Соединения формулы (III) добавляют к водному основанию, которое нагревают до температуры от 40 до 70 С, предпочтительно между около 50 и 60 С. Кольцо соединения формулы (III) открывается при реакции с водным основанием. Затем добавляют соединение формулы (II), причем происходит повышение температуры реакции на примерно 15 С. После завершения добавления соединения формулы (II), 15 температура полученной в результате реакционной смеси поднимается до температуры от около 40 С до около 110 С, предпочтительно до около 80 С, в течение соответствующего времени (до около 3 ч) или до завершения конденсации, дающей соединение формулы (IV). Соединение формулы (IV) выделяют до проведения следующей стадии данного процесса. Важно, чтобы следующая стадия проводилась в безводных условиях, так как карбонилактивирующий агент, например, SOCl2, оксалилхлорид, DСС, РОСl3, COCl2 и т.д. являются гидролитически нестабильными и могут разлагаться водой. Предпочтительным карбонилактивирующим агентом для использования в данном способе является тионилхлорид. Подходящими растворителями для использования на данной стадии являются апротонные растворители, включая, не ограничиваясь ими, полярные апротонные органические растворители. Более конкретно, используемые здесь растворители включают, не ограничиваясь ими, этилацетат,толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этилацетат. Подходящие основания, приемлемые на данной стадии, включают аминные основания, в особенности третичные аминные основания. Предпочтительными аминными основаниями являются триэтиламин и диизопропилэтиламин. Наиболее предпочтительным является триэтиламин. Приемлемым является использование в настоящем реакционном процессе, по крайней мере, 3 эквивалентов аминного основания. После добавления основания к соединению формулы (IV), реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 5 С. Предпочтительна температура от около -2 до 2 С. Добавляют карбонилактивирующий агент (например,тионилхлорид, COCl2 и РОСl3) и затем реакционной смеси дают медленно нагреться (около 1 ч) до комнатной температуры (около 25 С), при которой добавляют соединение формулы (V) или формулы (Va), показанные ниже. Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными от BASF, Celgene, Inc., и ZeelandChemical Co., или могут быть получены известными способами, например, Itsuno, S. et al.,J.Chem.Soc., Perkin Trans, I, 1985, p. 2039; Burk,M.J. et al., J.Am.Chem. Soc., 1996, 118, р.5142; иBeak, P. et al., J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, р.3757. Особенно предпочтительным соединением формулы (V) или (Va) для использования в данном способе является (S)-1-фенилпропиламин. И снова, без связи с какой-либо определенной теорией, изучение последовательности реакций для определения реально образующихся продуктов конденсации выявило с помощью тонкослойной хроматографии три основных компонента в реакционной смеси, образованной до добавления соединения формулы (V). При выделении, три компонента были соотнесены:(1) - с соединением формулы (VII); (2) - с соединением формулы (VIII), где n представляет 1; и (3) - с соединением формулы (VIII), где n представляет 3. Взаимодействие каждого из трех компонентов с соединением формулы (V) при описанных выше условиях дает в результате соединение формулы (I). Также выделяют тример соединения формулы (VIII), однако, даже при жестких условиях это соединение не дает желаемого соединения формулы (I). Хотя не существует спектрального доказательства наличия образования в процессе конденсации соединения (IV) и соединения (V) следующего промежуточного соединения: предположение приводит к предсказанию, что третичное аминное основание катализирует быструю конверсию предполагаемого промежуточного вещества в продукты конденсации формулы (VIII). После добавления соединения формулы (V) при комнатной температуре, соединение формулы (VIII), где n представляет 1,реагирует с образованием следующего промежуточного вещества формулы (VI), которое при нагревании до температуры от 50 до 60 С реагирует с другой молекулой соединения формулы (V) для получения в конце концов двух молекул желаемого соединения формулы (I). При введении промежуточных веществ в реакцию с соединением формулы (V), выход желаемого соединения увеличивается. Кроме того, что путем превращения побочного продукта формулы(VI) в продукт выход повышается, исключается также необходимость удаления побочных продуктов с помощью хроматографии. Предпочтительная подгруппа соединений,входящих в область формулы (I), представляет соединения формулы (Iа) где Аr представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С 5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу,имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы,выбранных из S, О, N;R представляет собой C1-8 алкил с прямой или разветвленной цепью, С 3-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкилалкил, необязательно замещенную 17 фенильную группу или фенилС 1-6 алкильную группу, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, гидроксиC1-6 алкил, ди-С 1-6aлкиламиноалкил, C1-6 ациламиноалкил, C1-6 алкилкарбонил,карбокси, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкоксикарбонилС 1-6 алкил, аминокарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, ди-С 1-6 алкиламинокарбонил; или представляет собой группу -(СН 2)p-, когда образует цикл на Аr, где р представляет 2 или 3;R2 представляет собой водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью; иR3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо друг от друга представляют водород, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, C1-6 алкенил, арил, C1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, трифторметил, амино, моно- или ди-С 1-6 алкиламино,-O(CH2)r-NT2, в котором r представляет собой 2,3 или 4, и Т представляет собой C1-6aлкил или образует гетероциклическую группу- O(CH2)s-OW2, в которой s представляет собой 2, 3 или 4, и W представляет собой C1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино,аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех R3 заместителей,присутствующих в хинолиновых ядрах; которое может быть получено способом, включающем: 1) добавление соединения формулы (III) к основанию в подходящем растворителе с образованием первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (IIа) для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IVa) 18 2) выделение соединения формулы (IVa), и затем взаимодействие соединения формулы(IVa) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси,охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление соединения формулы (Va) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательное превращение соединения формулы (Iа) в фармацевтически приемлемую соль, где Ar, R, R1, R2, R3, R4 и R5 при их употреблении в соединениях формул (IIа) и от(IVa) до (VIa) такие, как определено для формулы (Ia). Для соединения формулы (Iа) предпочтительными воплощениями являются следующие. Приемлемым Ar является фенил, необязательно замещенный C1-6 алкилом или галогеном,тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или C5-7 циклоалкдиенильная группа. Предпочтительно Ar представляет собой фенил. Приемлемым R является C1-6 алкил,C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил или гидрокси C1-6 алкил. Предпочтительно R представляет собой C1-6 алкил, наиболее предпочтительно этил. Приемлемым R2 является водород илиC1-6 алкил. Предпочтительно R2 представляет собой водород. Приемлемым R3 является водород, гидрокси, галоген, C1-6 алкокси или C1-6 алкил. Предпочтительно R3 представляет собой водород. Приемлемым R4 является водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси, амино, галоген,аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино. Предпочтительно R4 представляет собой C1-6 алкокси или гидрокси, наиболее предпочтительно гидрокси. Предпочтительной группой соединений формулы (Iа), получаемой способом по данному изобретению, является такая, где Аr представляет собой фенил, необязательно замещенныйC1-6 алкилом или галогеном, тиенил, фурил, пиррил, тиазолил или С 5-7 циклоалкдиенильную группу; R представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил или гидроксиС 1-6 алкил; R2 представляет собой водород или C1-6 алкил; R3 представляет собой водород,гидрокси, галоген, C1-6 алкокси, C1-6 алкил; и R4 представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкок 19 си, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино или ациламино. Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (Iа), получаемой способом настоящего изобретения, является такая, где Аr представляет собой фенил; R представляет собой C1-6 алкил; R2 представляет собой водород;R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C1-6 алкокси или гидрокси. Очень предпочтительным соединением формулы (Iа) является такое, где Аr представляет собой фенил; R представляет собой этил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; и R4 представляет собой гидрокси. Оптически чистые соединения формулы(Va) являются коммерчески доступными отBASF, Celgene, Inc., и Zeeland Chemical Co., или могут быть получены способами, известными в настоящем уровне техники, например, Itsuno, S.et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans, I, 1985, p. 2039,Burk. M.J., et. al., J.Am.Chem.Soc. 1996, 118, p. 5142; и Beak, P. et al., J.Am.Chem.Soc., 1996, 118,p. 3757. Если используется рацемическая смесь формулы (V), тогда получают рацемат конечного продукта формулы (I). Разделение оптически активных энантиомеров производится известными способами, например, с помощью ВЭЖХ. Приемлемыми растворителями для конденсации соединения формулы (III) с соединением формулы (IIа) является вода, C1-4 спирты,диметилсульфоксид (ДМСО) и диметилформамид (ДМФ). Предпочтительным растворителем является вода. Приемлемыми водными основаниями на этой стадии конденсации является гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид бария. Предпочтительным является гидроксид лития. Приемлемым является присутствие основания в количестве от 2 до 6 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов и наиболее предпочтительно использование основания в количестве 4 эквивалентов. Соединение формулы (III) добавляют к водному основанию, которое нагрето до температуры от около 40 до 70 С, предпочтительно от около 50 до 60 С. Кольцо соединения формулы(III) открывается при взаимодействии с водным основанием. Затем добавляют соединение формулы (IIа), причем происходит экзотермическое нагревание реакционной смеси на примерно 15 С. После завершения добавления соединения формулы (IIа) температура полученной в результате реакционной смеси поднимается до температуры от около 40 до около 110 С, предпочтительно от около 80 С, в течение соответствующего периода времени (около трех часов) или до завершения конденсации с получением соединения формулы (IVa). 20 Соединение формулы (IVa) выделяют до проведения следующей стадии данного процесса. Важно, чтобы следующая стадия проводилась в безводных условиях, так как карбонилактивирующий агент, например, SOCl2, оксалилхлорид, DCC, POCl3, COCl2 и др. являются гидролитически нестабильными и могут разлагаться в присутствии воды. Предпочтительным карбонилактивирующим агентом для использования на этой стадии является тионилхлорид. Подходящими растворителями на этой стадии являются апротонные растворители, включая,не ограничиваясь ими, полярные апротонные органические растворители. Более конкретно,используемые здесь растворители включают, не ограничиваясь ими, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран или ацетонитрил. Предпочтительным растворителем для использования здесь является этилацетат. Подходящие основания для использования на этой стадии включают аминные основания, в частности, третичные аминные основания. Предпочтительными аминными основаниями являются триэтиламин и диизопропилэтиламин. Наиболее предпочтительным является триэтиламин. Приемлемо использование в текущем реакционном процессе, по крайней мере, 3 эквивалентов аминного основания. После добавления основания к соединению формулы (IVa) реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 5 С. Предпочтительной является температура от около -2 до 2 С. Добавляют карбонилактивирующий агент и затем реакционной смеси дают медленно (около 1 ч) нагреться до комнатной температуры (около 25 С), при которой добавляют соединение формулы (Va), показанное ниже. В особенности предпочтительным соединением формулы (Va) для использования в данном способе является(S)-1-фенилпропиламин. Должно быть понятно, что пятая реакционная смесь включает соединение формулы (I) и соединение формулы (VIa) При нагревании пятой реакционной смеси соединение формулы (VI) превращается в желаемый продукт. Данное изобретение также предлагает способ получения(-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида,включающий: 1) добавление изатина к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реак 21 ционной смеси -ацетоксикетона для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования гидрокси кислоты; 2) взаимодействие -гидрокси кислоты в подходящем растворителе с третичным аминовым основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление первичного или вторичного амина к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательно превращение (-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль. Приемлемо, чтобы на стадии (I) основание представляло собой водное основание, предпочтительно LiOH. Предпочтительно, чтобы -ацетоксикетон представлял собой -ацетоксиацетофенон. Предпочтительно, чтобы -гидрокси кислота, образованная на стадии (1), представляла собой 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновую кислоту. Предпочтительно, чтобы третичное аминное основание на стадии (2) представляло собой триэтиламин. Предпочтительно, чтобы карбонилактивирующий агент на стадии (2) представлял тионилхлорид. Предпочтительно, чтобы амин на стадии(3) представлял (S)-1-фенилпропиламин. Приемлемо, чтобы пятая реакционная смесь содержала (-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида и(S)-2-фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксилат. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является новая хлористо-водородная соль (-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида. Хлористо-водородную соль получают в соответствии с примерами, описанными ниже. Продукт вышеприведенных реакций может быть превращен в другой промежуточный продукт, который может быть активным соединением формулы (I) или формулы (Iа), или такой,который может быть использован в получении соединения формулы (I) или соединения формулы (Iа) с помощью хорошо известных способов. Настоящее изобретение также предлагает способ получения (-)-(S)-N-(-этилбензил)-3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида,включающий: 22 1) взаимодействие 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты в подходящем растворителе с третичным амином для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования второй реакционной смеси, включающей 6,14,22,30-тетрафенил[1,5,9,13]тетраоксагексадецино[2,3-с:6,7-с':10,11-с":14,15-с'"]тетрахинолин-8,16,24,32-тетрон и этил 3-ацетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилат; 2) добавление (S)-1-фенилпропиламина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси, содержащей (-)-(S)N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин 4-карбоксамид и (S)-2-фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси 2-фенил-4-хинолинкарбоксилат; 3) нагревание третьей реакционной смеси; и 4) необязательное превращение (-)-(S)-N(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль. Должно быть понятно, что взаимодействие 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты может быть проведено с помощью методик, описанных выше для формулы (IV) и формулы (IVa). Настоящее изобретение также представляет новые соединения формулы (VII) где Аr представляет собой необязательно замещенную фенильную группу или нафтил, или С 5-7 циклоалкдиенильную группу, или необязательно замещенную моноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу,имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 атомов в кольце и включающую до четырех гетероатомов в моноциклической или в каждом кольце конденсированной группы,выбранных из S, О, N;R3 представляет собой водород, C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, C1-6 алкенил,арил, C1-6 алкокси, гидрокси, галоген, нитро,циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо,трифторметил, амино, моно- или ди-С 1-6 алкиламино, -O(СН 2)r-NT2, в котором r представляет собой 2, 3 или 4, и Т представляет собой C1-6 алкил или образует гетероциклическую группу-O(CH2)s-OW2, в которой s представляет собой 2, 3 или 4, и W представляет собой C1-6 алкил, гидроксиалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино,аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; имеющий до четырех R3 заместителей,присутствующих в хинолиновых ядрах;R'4 представляет собой группу ОН или ОАс; которые приемлемы в качестве промежуточных веществ для синтеза фармацевтически активных соединений хинолина формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, в частности (-)-(S)-N-(-этилбензил)-3-гидрокси 2-фенилхинолин-4-карбоксамида или его хлористо-водородной соли. Для соединения формулы (VII) предпочтительными воплощениями являются следующие. Приемлемым Аr является фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном,C1-6 алкокси или C1-6 алкилом, тиенил или С 5-7 циклоалкдиенильная группа. Предпочтительно, когда Аr представляет замещенный фенил, чтобы заместителями являлись C1-6 алкил или галоген. Примерами Аr, как гетероциклической группы, являются тиенил и пиридил. Примерами Аr, как C5-7 циклоалкдиенильной группы является циклогексадиенил. Наиболее предпочтительно Аr представляет собой фенил. Примерами R3 является метил, этил, нпропил, н-бутил, метокси, гидрокси, амино,хлор, фтор, бром, 2-(диметиламино)этокси, диметиламинопропокси,диметиламиноацетиламино, ацетиламино, диметиламинометил и фенил. Приемлемым R3 является водород, гидрокси, галоген, C1-6 алкокси или C1-6 алкил. Предпочтительно R3 представляет собой водород. Приемлемой R'4 является ацетокси или гидрокси. Особенно предпочтительным соединением является этил 3-ацетокси-2-фенилхинолин-4 карбоксилат, то есть соединение формулы (VII),где Аr представляет собой фенил, R3 представляет собой водород, и R'4 представляет собой ОАс. Новые промежуточные соединения формулы (VII) получают с использованием подгрупп соединений, входящих в область формулы (I), формулы (II) и формулы (IV), то есть соединений формул (II') и (IV'). Способ получения промежуточных веществ формулы (VII) включает: 1) добавление соединения формулы (III) 24 гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида бария, более предпочтительно гидроксида лития, в подходящем растворителе, например, в воде, C1-4 спирте,ДМСО и ДМФ, предпочтительно в воде, для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединение формулы (II') для образования второй реакционной смеси, и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) 2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы(IV) в подходящем растворителе, например,этилацетате, с основанием, приемлемы, по крайней мере, 3 эквивалента аминного основания, например, триэтиламина и диизопропилэтиламина, для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси ниже 5 С, предпочтительно от -2 до 2 С, и добавление карбонилактивирующего агента, например, тионилхлорида, для образования четвертой реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII), где R3, R'4 и Аr такие, как определено выше для формулы (VII). Настоящее изобретение, кроме того, предлагает новые соединения формулы (VIII) где Аr и R3 такие, как определено для соединения формулы (I), как заявлено в п.1;n представляет 1 или 3. Промежуточное вещество формулы (VIII) получают способом, описанным для получения промежуточного соединения формулы (VII), за исключением того, что квалифицированный специалист будет ожидать, что механизм получения двух промежуточных веществ не будет совершенно одинаковым. Предпочтительным промежуточным веществом формулы (VIII) является такое, где n представляет собой 1, то есть 6,14-дифенил[1,5]диоксоцино(2,3-с:6,7-с']дихинолин-8,16-дион. Другим промежуточным соединением формулы (VIII) является такое, где n 25 представляет собой 3, то есть, 6,14,22,30 тетрафенил[1,5,9,13]тетраоксагексадецино[2,3 с:6,7-с':10,11-с":14,15-с'"]тетрахинолин 8,16,24,32-тетрон. Следующие примеры никоим образом не означают ограничения области данного изобретения. Номенклатура и аббревиатура, используемая в примерах, является общепринятой для химической области техники. Точки плавления не исправлены. Жидкостную хроматографию проводили на колонке Zorbax SB C18, 3,5 мкм(0,467,5 см) со скоростью потока 1,0 мл/мин и детектировали при 360 нм. Растворители представляли собой смесь 40:60:0,1 ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота. Хиральную чистоту продукта определяли с помощью хиральной ВЭЖХ, проводимой на колонке Chiralpak AD, 10 мкм (0,4625 см) со скоростью потока 1,0 мл/мин и детектировали при 360 нм. Растворители представляли собой смесь 85:15 нгексан:этанол. Все 13 С ЯМР (углеродный магнитный резонанс) и 1 Н ЯМР (протоновый магнитный резонанс) спектры получены с использованием Bruker Instrument в диметилсульфоксиде-d6. 13 С спектр определяли с использованием GASPE (Gated-Spin Echo) пульсовой последовательности. Примеры Пример 1. Синтез 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты. Однолитровую круглодонную колбу наполняют 360 мл воды и LiOHH2O (34,3 г, 800 ммоль) и перемешивают при 50-60 С. Добавляют изатин (30 г, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 5060 С. Добавляют -ацетоксиацетофенон (40,95 г, 230 ммоль, 1,15 экв.) в виде твердого вещества одной порцией и раствор нагревают при 8085 С, пока не останется 5% определенного с помощью PAR изатина, как показано с помощью ВЭЖХ (обычно 3 ч). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (90 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (ТВМЕ) (210 мл) и переносят в разделительную воронку. Смесь хорошо встряхивают и водный слой переносят в колбу Эрленмейера. Водный слой подкисляют до рН=3,0-3,5 используя конц. НСl (61 мл) и определяют рНметром. Суспензию твердого желтого вещества нагревают до 60-70 С и выдерживают при этой температуре в течение 5-10 мин, и фильтруют через воронку Бюхнера. Колбу промывают 90 мл воды при 60-70 С и лепешку с фильтра промывают этой промывочной жидкостью. Твердое вещество высушивают отсасыванием в течение 10 мин и загружают обратно в однолитровую колбу. Колбу заполняют 600 мл воды и суспензию нагревают 26 до 60-70 С, выдерживают там в течение 10 мин и фильтруют через колонку Бюхнера. Колбу промывают 150 мл воды при 60-70 С и лепешку с фильтра промывают этой промывочной жидкостью. Лепешку с фильтра сушат в вакуумной печи при 80-90 С и 1 мм Нg. После высушивания до постоянного веса, получают продукт 3 гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (82%) в виде ярко-желтого твердого вещества: т.п. 206 С; ИК (см-1) 3430, 2600, 1634; 1 В подходящий реакционный сосуд загружают 265 г(1 моль) 3-гидрокси-2 фенилхинолин-4-карбоновой кислоты и этилацетат (25 объемов, 5,98 кг, 6,63 л). Желтую взвесь нагревают при 30-40 С и этилацетат отгоняют в глубоком вакууме, пока в сосуде не останется 15 объемов растворителя. После вакуумной отгонки желтую взвесь охлаждают до 20-25 С. Добавляют триэтиламин (3,0 моль, 0,31 кг, 0,42 л), получая темно-оранжевый раствор. Охлаждают раствор до -2 С и медленно добавляют тионилхлорид (1,05 моль, 0,13 кг, 0,080 л) в течение приблизительно 30 мин, поддерживая температуру ниже 2 С. После завершения добавления, рыжевато-коричневую взвесь перемешивают при 25 С в течение 1 ч. Добавляют(S)-1-фенил-н-пропиламин (1,1 моль, 0,16 кг,0,17 л) и нагревают при 65-70 С в течение примерно 3 ч. После трехчасового выдерживания при температуре 65-70 С реакционную смесь охлаждают до 20-25 С. В реактор загружают этилацетат (10 объемов, 2,39 кг, 2,65 л) и перемешивают в течение 5-10 мин. Добавляют деионизированную воду (15 объемов, 3,98 кг, 3,98 л). Содержимое реактора перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем разделяют фазы. Промывают органический слой 0,5 М водной лимонной кислотой(210 объемов, 22,8 кг, 22,6 л), а затем деионизированной водой (5 объемов, 1,3 кг, 1,3 л). В этот момент образец органической фазы может быть удален и исследован с помощью ВЭЖХ для определения наличия и содержания желаемого продукта в виде свободного основания(примечание: обычный выход раствора от 8084%, и можно ожидать выход 80% раствора). Добавляют толуол (15 объемов, 3,44 кг, 3,98 л) и концентрируют раствор отгонкой под вакуумом до получения конечного объема в реакторе в 2,2 27 л (что представляет собой 7 объемов оставшегося растворителя из расчета на свободное основание). В реактор загружают IPA (изоприламин)(3 объема основания из расчета на свободное основание) (0,72 кг, 0,92 л) и содержимое реактора нагревают до 70 С, чтобы получить чистый раствор. В раствор медленно барбатируют 58,4 г(2 экв.) НСl (газ) для осаждения желаемого продукта. Осадок охлаждают до 0 С и выдерживают в течение примерно 1 ч. Продукт собирают фильтрацией с отсасыванием. Реакционную колбу промывают ТВМЕ (трибутилметиловым эфиром) (4 объема, 0,90 кг, 1,22 л) и ТВМЕ используют как промывочную жидкость для промывания лепешки на фильтре. Это промывание повторяют с добавлением дополнительной порции ТВМЕ (4 объема, 0,99 кг, 1,22 л). Продукт сушат до постоянного веса в вакуумной печи при 70 С/1,00 мм рт.ст. Выход желаемого продукта составляет 301 г, давая 72% выход светлобежевого вещества: т.пл. = 179-180 С, ИК (см-1) 2450, 1627, 1322; 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)9,20 (1 Н, д,J=8,2 Гц), 8,19 (1 Н, д, J=8,4 Гц); 7,96 (2 Н, м); 7,71 (1 Н, м); 7,60 (5 Н, м); 7,44 (2 Н, м); 7,37 (2 Н,м); 7,27 (1 Н, м); 5,02 (1 Н, кв, J=7,5 Гц); 1,81 (2 Н,м); 0,94 (3 Н, т, J=7,2 Гц). 13 С ЯМР (100,625 МГц)169,8; 151,7; 144,8; 143,3; 139,7; 134,9; 131,3; 129,9; 129,8; 128,3; 128,2; 128,0; 126,8; 126,7; 126,5; 125,7; 123,9; 55,0; 29,3; 11,1. Все публикации, включая, но не ограничиваясь ими, патенты и патентные заявки, приведенные в описании, включены здесь в качестве ссылок, причем каждая отдельная публикация отдельно и конкретно указана, как полностью изложенная. Вышеприведенное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и улучшения, конкретно раскрытые здесь, входят в следующую формулу изобретения. Полагают,что квалифицированный специалист без дополнительных уточнений с помощью данного описания сможет использовать данное изобретение в полном объеме. Таким образом, любой пример следует рассматривать как иллюстративный и никаким образом не ограничивающий области настоящего изобретения. Воплощения данного изобретения, в которых раскрываются его исключительные свойства и преимущества, приводятся далее в формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы 28 или его фармацевтически приемлемой соли,где Аr представляет собой фенил;R5 представляет фенил,включающий: 1) добавление соединения формулы (III) к основанию в подходящем растворителе для образования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) 2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси, охлаждение третьей реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление соединения формулы (V) к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательное превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль, где Ar, R, R1, R2, R3, R4 и R5 при их употреблении в соединениях формул от (II) до(V) такие, как определено для формулы (I). 2. Способ получения(-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида, включающий 1) взаимодействие 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты в подходящем растворителе с триэтиламином для образования первой реакционной смеси, охлаждение первой реакционной смеси и добавление тионилхлорида для образования второй реакционной смеси,включающей 6,14,22,30-тетрафенил[1,5,9,13] 29 тетраоксагексадецино[2,3-с:6,7-с:10,11-с:14,15-с]тетрахинолин-8,16,24,32-тетрон и этил 3 ацетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксилат; 2) добавление (S)-1-фенилпропиламина ко второй реакционной смеси для образования третьей реакционной смеси, содержащей (-)-(S)N-(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин 4-карбоксамид и (S)-2-фенил-4-(1-фенилпропил)амино]карбонил]-3-хинолинил-3-гидрокси 2-фенил-4-хинолинкарбоксилат; 3) нагревание третьей реакционной смеси; и 4) необязательное превращение (-)-(S)-N(-этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида в фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение формулы (VII)R'4 представляет собой группу ОН или ОАс. 4. Соединение формулы (VII) по п.3, представляющее собойR5 представляет фенил,включающий 1) добавление соединения формулы (III) к основанию в подходящем растворителе с образованием первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (IIа) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IVa) 2) выделение соединения формулы (IVa) и затем взаимодействие соединения формулы(IVa) в подходящем растворителе с основанием для образования третьей реакционной смеси,охлаждение третьей реакционной смеси и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси; 3) добавление соединения формулы (Va) где Аr и R3 такие, как определено для соединения формулы (I) по п.1, и n представляет 1 или 3. 6. Способ по п.1, где соединение формулы(-)-(S)-N-(этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4 карбоксамида. 8. Способ получения соединения формулы к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси; 4) нагревание пятой реакционной смеси; и 5) необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль, где Ar, R, R1, R2, R3, R4 и R5 при их употреблении в соединениях формул (IIа) и от(IVa) до (Va) такие, как определено для формулы (Iа). 9. Способ получения соединения формулы(VII) по п.3, включающий 1) добавление соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, по крайней мере, к 2-6 эквивалентам водного основания в подходящем растворителе для об 31 разования первой реакционной смеси, добавление к первой реакционной смеси соединения формулы (II) для образования второй реакционной смеси и нагревание второй реакционной смеси для образования соединения формулы (IV) 2) выделение соединения формулы (IV) и затем взаимодействие соединения формулы(IV) в подходящем растворителе с аминным основанием для образования третьей реакционной смеси; 3) охлаждение третьей реакционной смеси ниже приблизительно 5 С и добавление карбонилактивирующего агента для образования четвертой реакционной смеси, содержащей соединение формулы (VII). 10. Способ по п.9, где водное основание на стадии 1 выбирают из гидроксида лития, гидро 32 ксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция или гидроксида бария. 11. Способ по п.10, где для образования первой реакционной смеси используют 4 эквивалента водного основания. 12. Способ по п.9, где на стадии 2 аминное основание выбирают из триэтиламина или диизопропилэтиламина. 13. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление аминного соединения формулы (V), как определено в п.1, к четвертой реакционной смеси для образования пятой реакционной смеси. 14. Способ по п.13, дополнительно включающий нагревание пятой реакционной смеси для получения соединения формулы (I), как определено в п.1. 15. Способ по п.14, дополнительно включающий превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль. 16. Соединение по п.5, которое выбрано из 6,14-дифенил[1,5]диоксоцино[2,3-с:6,7-с]дихинолин-8,16-диона или 6,14,22,30-тетрафенил