Твердая термоформируемая фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения периндоприла

1 Настоящее изобретение относится к новой тврдой фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения периндоприла, полученной термоформированием в горячем состоянии смеси, основанной на полимере(ах),который принадлежит к группе полиметакрилата. Многочисленные фармацевтические композиции, предназначенные для контролируемого высвобождения фармацевтически активных ингредиентов, были предложены и получены,для применения пероральным, буккальным,подъязычным, глазным, ректальным, вагинальным и/или парентеральным путями. Целями этих новых композиций, по существу, были: уменьшить частоту применения медикаментов,получить относительно постоянные уровни активного ингредиента в целевой среде или биологическом участке,получить профиль высвобождения, соответствующий фармакологической активности медикаментов. Принцип, наиболее часто используемый для контролируемого высвобождения, заключается во внедрении активного ингредиента(ов),вместе с эксципиентами, которые наиболее часто являются по своей природе полимерными, в матрицы. Какие бы матричные композиции не рассматривалась, их получение связано с определенными проблемами производства: производственный процесс, который является комплексным и состоит из нескольких стадий,стабильность активного ингредиента в течение производственного процесса и в отношении используемых эксципиентов,точный контроль скорости высвобождения активного ингредиента(ов), которая часто является переменной с течением времени и зависит,например, от величины частиц партий полимеров с компрессионной обработкой,производственный процесс, позволяющий получить фармацевтическую форму, которая является подходящей, по существу, только для одного пути применения,воспроизводимость партий вследствие многочисленности стадий. Периндоприл, соединение формулы имеет ценные фармакологические свойства. В частности, он обладает ингибиторной активностью в отношении некоторых ферментов, например, карбоксиполипептидаз, энкефалиназ и кининазы II. В особенности, он ингибирует преобразование декапептидного ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II, который в неко 005139 2 торых случаях ответственен за артериальную гипертензию, воздействуя на конвертирующий фермент. Терапевтическое применение периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей позволяет понижать, или даже подавлять, активность тех ферментов, которые ответственны за гипертоническую болезнь и сердечную недостаточность. Воздействие на кининазу II приводит к увеличению циркулирования брадикинина, а также, благодаря этому, к уменьшению артериального давления. В настоящее время трет-бутиламиновая соль периндоприла применяется пероральным путем в форме фармацевтической композиции немедленного высвобождения. Поэтому было особенно важно предложить новые фармацевтические композиции, которые позволяют контролируемо высвобождать этот активный ингредиент. Целью настоящего изобретения является вариант, который, используя методы термоформирования, позволяет преодолеть трудности общего характера, описанные выше, для получения твердых фармацевтических композиций,позволяющих контролируемо высвобождать периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли. В частности, он позволяет уменьшить количество стадий при получении конечных галеновых препаратов, таким образом, лимитируя проблемы воспроизводимости и экономической стоимости, а также обеспечивая сохранение времени и места в пределах цепи получения. Более того, изобретение направлено на новое применение полиметакрилатов при получении упомянутых твердых фармацевтических композиций без добавления пластификатора и без добавления средств, которые модифицируют высвобождение активного ингредиента(ов). Изобретение, как достигнуто Заявителем, соответственно, позволяет ограничить количество компонентов, включаемых в галеновы композиции, таким образом уменьшая количество проблем, связанных с хранением и поставкой, а также проблем, связанных с сохранением окружающей среды. Термоформирование в горячем состоянии относится, в частности, к методам экструзии,соэкструзии, инжекции и соинжекции. Эти различные методы хорошо известны в области пластических масс и широко использовались в автомобильном и упаковочном секторах. Благодаря их характеристикам, и физикохимическим свойствам полимеров, которые могут использоваться для термоформирования,упомянутые методы, и особенно простая экструзия, все больше и больше применяются в области составления композиций активных ингредиентов. Различные патенты соответственно описывают фармацевтические композиции контроли 3 руемого высвобождения, которые получают экструзией смеси, включающей по крайней мере один активный ингредиент, один или больше экструдируемых и фармацевтически приемлемых полимеров, пластификатор и/или замедлитель; последнее соединение позволяет модифицировать высвобождение активного ингредиента. В частности, в патентной заявке WO 96/14058 заявлена фармацевтическая композиция, включающая, в частности, в качестве терапевтического средства опиоид, который диспергирован в матрице, полученной экструзией. Поэтому матрица для экструзии включает активный ингредиент, гидрофобный материал, который может быть расплавлен, такой как алкилцеллюлоза или акриловый, или метакриловый полимер, и гидрофобный материал, такой как жирная кислота или спирт жирного ряда. Последнее соединение служит замедлителем и позволяет высвобождать указанный активный ингредиент замедленно и контролируемо. Пластификатор добавляют к смеси для понижения температуры экструзии. Патент US 5 102 668 описывает фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения, которая не зависит от величины рН, указанную композицию получают экструзией из раствора полимеров, таких как полиметакрилаты, указанные полимеры являются гидрофильными при низком значении рН и гидрофобными при высоком значении рН. Предпочтительно используемым полиметакрилатом является Eudragit E100. Таким образом, полученные экструдаты должны впоследствии подвергаться стадии сферонизации и затем, преимущественно, их покрывают полимерной пленкой, состоящей из Eudragit NE 30 D. Ассоциация между полимером, содержащим экструдат, и полимером, содержащим покрывающую пленку, позволяет разрешить специфическую техническую проблему того изобретения, а именно контролируемое высвобождение активного ингредиента, как функцию значения рН среды растворения. Из числа предшествующего уровня техники можно также упомянуть описание изобретения DE 4138 513, которое представляет способ получения фармацевтической композиции контролируемого высвобождения непрерывной экструзией смеси, включающей по крайней мере один активный ингредиент, полиметакрилат и полимер N-винилпирролидона и/или гидроксиалкил (метил)целлюлозы. Последние соединения используются как пластификаторы и играют роль в регулировании контролируемого высвобождения активного ингредиента. Статья Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808, также описывает горячую экструзию EudragitE100, к которому добавлен пластификатор (по крайней мере 12% триэтил цитрата), для полу 005139 4 чения пленок, которые позволяют контролируемо высвобождать активные ингредиенты. Точно так же, журналы J. Cont. Rel. 1995,36, 243-250 и Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 сообщают о использовании EudragitRS PM, к которому был добавлен пластификатор (триацетин) для получения гранул горячей экструзией. Кинетика высвобождения активного ингредиента является быстрой, и гранулы не высвобождают весь активный ингредиент. Температуры экструзии находятся в диапазоне от 130 до 140 С. Следовательно, различные документы, которые были упомянуты, описывают применение методики простой экструзии для получения новых фармацевтических композиций. Методы инжекции и соинжекции являются намного менее изученными и преимущественно имеют отношение к твердым фармацевтическим композициям, в которых матрица основывается на производных целлюлозы, крахмале или полиэтиленгликоле. И наконец, в отношении методики соэкструзии патентная заявка FR 2 766 088 описывает способ получения продукта, из которого можно произвести средство контролируемого высвобождения. Указанный способ включает проведение соэкструзии полимера и активного ингредиента, предпочтительно используемый полимер является соединением органосиликата, способным к перекрестному сшиванию в присутствии или отсутствии сшивающего агента. Настоящее изобретение позволяет простым и экономичным способом непосредственно получать твердую фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения, простым смешиванием периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли и полимера(ов),который обладает пластическими свойствами и является фармацевтически приемлемым, без добавления пластификатора или замедлителя,термоформированием указанной смеси. Непрерывное контролирование высвобождения активного ингредиента в указанной композиции получают исключительно посредством обоснованного выбора применяемого пластичного полимера(ов) и его количеством в отношении указанного активного ингредиента. Помимо факта,что фармацевтические композиции согласно изобретению являются новыми, они позволяют получать галеновы препараты, которые являются легко адаптируемыми к периндоприлу и его фармацевтически приемлемым солям и к их лучшему способу применения, что гарантирует его контролируемое и воспроизводимое высвобождение. Одной из целей настоящего изобретения было получение твердой фармацевтической композиции контролируемого высвобождения,содержащей простую смесь периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли и поли 5 мера(ов), обладающего пластическими свойствами, где указанный полимер(ы) относится к группе полиметакрилатов, без добавления пластификатора и/или замедлителя и без использования растворителя. Неожиданно оказалось, что твердые фармацевтические композиции настоящего изобретения, благодаря их специфическому составу,могут быть одинаково хорошо подвергнуты технологиям экструзии, соэкструзии, а также инжекции или соинжекции. Использование указанных технологий приводит к матрицам, получаемым в формах, которые имеют размер и геометрию, подходящую для различных путей применения, таких как, в частности, пероральный, буккальный, подъязычный, глазной, влагалищный, ректальный и парентеральный пути. Это преимущество фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению, позволяет предусмотреть производство, начинающееся с того же самого исходного материала, галеновой композиции, наиболее подходящей для периндоприла и его фармацевтически приемлемой соли, внедрнного в указанную композицию, и в то же время, для наиболее подходящего пути его применения и для населения, имеющего необходимость использования композиции. Наконец, одной из целей изобретения было получение твердой фармацевтической композиции, в которой будет возможно, просто адаптируя количества используемых периндоприла и пластичных полимеров, изменять высвобождение триметазидина простыми средствами. Более конкретно, настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции контролируемого высвобождения, в основном применяемой пероральным путем, которая содержит термоформируемую смесь периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов; контролируемое высвобождение периндоприла гарантируется исключительно химической природой, количеством используемого полиметакрилата(ов) и технологией, используемой для производства указанной композиции. В фармацевтических композициях, согласно изобретению, периндоприл предпочтительно находится в виде трет-бутиламиновой соли. Фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения понимают как высвобождение периндоприла в течение времени от нескольких минут (соответствует немедленному высвобождению) до больше, чем 20 ч (соответствует пролонгированному высвобождению); возможно, что указанное высвобождение происходит по способу, который отсрочен во времени, после принятия композиции. В случае фармацевтической композиции отсроченного высвобождения временем ожидания (соответствующим времени между применением указан 005139 6 ной композиции и высвобождением активного ингредиента) может быть период от 30 мин до 8 ч; возможно, что высвобождение активного ингредиента, соответственно, является немедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением, как указано выше. В контексте настоящего изобретения также возможно получение фармацевтических композиций, которые имеют комбинацию профилей высвобождения, например немедленное высвобождение части активного ингредиента, сопровождаемое одним или более отсроченным высвобождением(ями). Полиметакрилат понимается как сополимер метакриловой кислоты, соответствующий полностью полимеризованному сополимеру метакриловой кислоты и сложного эфира акриловой или метакриловой кислоты. Указывая полиметакрилаты, обычно ссылаются на название Eudragit, они могут быть представлены в форме порошка или гранул. Термоформируемая смесь понимается как смесь, способная подвергаться трансформации при комбинированном влиянии высокой температуры и усилий сдвига червяка, например, методы экструзии, соэкструзии, инжекции и соинжекции. Среди различных коммерчески доступныхEudragit продуктов, предпочтительно используемых в контексте настоящего изобретения, применяются Eudragit RL и RS, которые относятся к сополимерам метакрилата аммония, состоящие из полностью заполимеризованных сополимеров акриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты, содержащего небольшое количество четверичных аммониевых групп. Указанные Eudragit продукты соответствуют общей формуле (I)R1 обозначает атом водорода или метильную группу,R2 обозначает метильную или этильную группу,R3 обозначает метильную группу,. и R4 обозначает группу Особенно предпочтительными Eudragit продуктами, которые используются в термоформируемой смеси изобретения, являются Eudragit RLPO и/или RSPO, которые соответствуют поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламиноэтилметакрилат хлорид) при относительных соотношениях 1:2:0,2 и 1:2:0,1, соответственно. Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения, термоформируемая смесь изобретения может включать Eudragit 7 типа Е. Этот полимер соответствует поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат) в относительных соотношениях 1:2:1. Eudragit типа Е может использоваться как единственный полимер полиметакрилата в термоформируемой смеси или может использоваться в сочетании с EudragitRLPO и/или RSPO. Среди Eudragit продуктов типа Е особен но можно отметить Eudragit E100, специфическая особенность которого заключается в том,что он является растворимым при рН меньше,чем 5, позволяя быстро высвобождать в желудке активный ингредиент. Таким образом, использование Eudragit типа Е, и более предпочтительно типа Е 100, особенно хорошо подходит для получения тврдых фармацевтических композиций немедленного высвобождения, которые применяются пероральным путм. Согласно третьему воплощению изобретения, термоформируемая смесь изобретения может включать Eudragit типа L100, L100-55 и/или S100. Eudragit L100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в относительных соотношениях 1:1. EudragitEudragit могут использоваться как единственный полимер полиметакрилата в термоформируемой смеси или могут использоваться в сочетании с одним или более другими типами Eudragit, упомянутыми выше. Эти полиметакрилаты растворимы при рН больше, чем 5,5, таким образом позволяя высвобождение активного ингредиента в кишечнике и/или толстой кишке. Использование указанных Eudragit продуктов является особенно подходящим при получении гастроустойчивых твердых фармацевтических композиций контролируемого высвобождения. Таким образом, фармацевтические композиции, полученные в контексте настоящего изобретения, неожиданно, обеспечивают контролируемое высвобождение периндоприла с промежутком времени от нескольких минут до больше, чем 20 ч; высвобождение может быть линейным, в зависимости от состава матрицы и используемой методики. Следовательно, фармацевтические композиции изобретения получают смешиванием периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей и одного или более полимеров полиметакрилата, понижая вязкость указанной смеси под влиянием нагревания и усилий сдвига червяка в цилиндре, и затем обработкой расплавленной смеси одним из следующих способов: вытеснение из экструдера через калиброванное отверстие изменяемого размера и формы, полученный материал впоследствии разре 005139 8 зают согласно желательному конечному размеру матрицы; такой подход составляет методику простой экструзии,или первый экструдер, содержащий указанную смесь пониженной вязкости, как описано выше, связан со вторым экструдером, содержащим смесь, которая содержит:или, исключительно, один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения периндоприла, или его аддитивной соли из центральной части, или один или более полиметакрилат(ов),в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), который может быть такой же или отличаться от того (или тех), содержащегося(ихся) в центральной части,каждый экструдер функционирует непрерывно и осуществляет подачу в то же самое отверстие; отверстие позволяет прохождение смеси,исходящей из первого экструдера, гарантируя формирование внутреннего слоя конечной матрицы, а также прохождение смеси, исходящей из второго экструдера, гарантируя формирование наружного слоя конечной матрицы; таким образом, полученный экструдат затем разрезают согласно желательному конечному размеру, и его можно необязательно подвергнуть отливке; концы экструдата можно необязательно закрыть посредством подходящего метода; такой подход составляет методику соэкструзии; или инжекция под давлением на прессе в формочки, имеющие форму и объем, полностью определенные согласно геометрическим характеристикам, желательным для матрицы; такой подход составляет методику инжекции; или пресс оборудован множеством инжекционных блоков, позволяющих инжекцию в одну и ту же формочку последовательно или одновременно по крайней мере двух смесей,которые могут быть одинаковыми или различными; первый инжекционный блок вводит указанную смесь, описанную выше, которая составляет центральную часть, или сердце, матрицы; второй инжекционный блок вводит в периферии центральной части наружный слой смеси,который содержит:или, исключительно, один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения периндоприла или его аддитивной соли, или один или более полиметакрилат(ов) в смеси с периндоприлом или его аддитивной солью, который может быть такой же или отличаться от того (или тех), содержащегося(ихся) в центральной части,такой подход составляет методику соинжекции, которая в то же время охватывает методы многокомпонентной инжекции и "многослойной" инжекции. Согласно используемой методике, следовательно, в контексте настоящего изобретения возможно получение твердых фармацевтиче 9 ских композиций контролируемого высвобождения, которые особенно применяются пероральным, буккальным, подъязычным, глазным,ректальным, вагинальным или парентеральным путями, которые имеют изменяемые размер и геометрию, являются монослойными или многослойными и лучше всего подходят к наиболее подходящим профилям высвобождения периндоприла. Фармацевтические композиции могут использоваться непосредственно, без выполнения другой, кроме упаковки, методики трансформации. Однако, при желании, указанные фармацевтические композиции могут подвергаться трансформации путем размалывания или гранулирования для введения в желатиновую капсулу или для сжатия, или могут подвергаться нанесению покрытия. Фармацевтические композиции изобретения могут необязательно также включать фармакологически приемлемые эксципиенты выбранные, например, из группы антиоксидантов,ароматизаторов, красителей, консервантов, подсластителей и антиадгезивов. Температура термоформирования находится в пределах от 60 до 150 С. Предпочтительно температура равна от 80 до 130 С. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают его. Пример 1. Экструзия Композиции примера 1 получены методом экструзии. Они все содержат 4 мг третбутиламиновой соли периндоприла. Композиции состоят из смеси, включающей 2% трет-бутиламиновой соли периндоприла и 98% полиметакрилата. Этот пример показывает влияние природы используемых полиметакрилатов на кинетику invitro растворения активного ингредиента. Температура экструзии для партий, включающих Eudragit RLPO и RSPO, составляет от 105 до 110 С и равна 95 С для партии, вклю чающей Eudragit Е 100. Экструзию выполняют,используя экструзионную головку 2 мм в диаметре, и скорость червяка - 10 об./мин. Таблица 1. Композиции тестируемых партий Партии Полиметакрилат (98 % композиции) 1 2 10 доприла может изменяться от, например, 100% соединения, высвобожденного немедленно, до 100% соединения, высвобожденного более чем через 12 ч. Кроме того, и неожиданно, было установлено, что трет-бутиламиновая соль периндоприла, которая обычно является неустойчивой к температуре или в сочетании с некоторыми кислотными эксципиентами, не разлагалась или только немного разлагалась в течение экструзии в горячем состоянии, которую выполняют при температурах от 95 до 110 С (менее чем 3%-ое разложение). Наконец, изучение стабильности на протяжении более чем 6 месяцев при переменных температуре и условиях относительной влажности продемонстрировало превосходную стабильность трет-бутиламиновой соли периндоприла в упаковке типа блистер алюминий/ПХВ. Пример 2. Соэкструзия Композиции этого примера получены методом соэкструзии. Композиции содержат 4 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла. Внутренний слой состоит из смеси, включающей 4% трет-бутиламиновой соли периндоприла и 96% Eudragit E100. Наружный слой состоит из 100% Eudragit RLPO. Наличие наружного слоя RLPO полиметакрилата позволяет замедлять кинетику высвобождения активного ингредиента из внутреннего слоя. Температуры соэкструзии составляют 85 С для внутреннего слоя и от 80 до 105 С для наружного слоя. Кинетику in vitro растворения измеряли,используя HPLC, испытывая экструдаты, содержащие 4 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла. Кинетика растворения представлена на фиг. 2. Результаты показывают, что добавление наружного слоя позволяет сделать линейной кинетику высвобождения периндоприла и/или замедлить е: чем более плотный наружный слой, тем больше замедляется кинетика высвобождения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Кинетику in vitro растворения измеряли,используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC), испытывая экструдаты,содержащие около 4 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла в буферизированной среде растворения с рН 2. Кинетика растворения представлена на фиг. 1. Результаты показывают, что в зависимости от типа используемого Eudragit, кинетика высвобождения трет-бутиламиновой соли перин 1. Тврдая фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что содержит термоформируемую смесь периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов, высвобождение периндоприла контролируется исключительно природой используемого полиметакрилата(ов), его количеством относительно периндоприла и методикой, применяемой для производства указанной композиции. 2. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что используемый(ые) полиметакрилат(ы) в термоформируемой смеси относится(ятся) к группе Eudragit продуктов RL и/или RS. 3. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1 или 2,отличающаяся тем, что используемым(ыми) полиметакрилатом(ами) в термоформируемой смеси является(ются) Eudragit RLPO и/или Eudragit RSPO. 4. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что термоформируемая смесь содержит Eudragit типа Е, отдельно или в сочетании с одним или больше Eudragit продуктами, указанными выше. 5. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что термоформируемая смесь содержит Eudragit типа L100, L10055 и/или S100, отдельно или в сочетании с одним или больше Eudragit продуктами, указанными выше. 6. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция применяема одним из путей, выбранных из перорального, буккального, подъязычного, глазного, ректального, вагинального или парентерального путей. 7. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанная композиция применяема пероральным путм. 8. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что температура термоформирования смеси составляет от 60 до 150 С. 9. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1 или 8, 12 отличающаяся тем, что температура термоформирования смеси составляет от 80 до 130 С. 10. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике экструзии. 11. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике инжекции. 12. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике соэкструзии, внутренний слой указанной композиции в этом случае состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит или из одного или больше полиметакрилата(ов) или из одного или больше полиметакрилата(ов) в смеси с периндоприлом или его фармацевтически приемлемой солью. 13. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что смесь термоформируют согласно методике соинжекции, центральная часть указанной композиции в этом случае состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит или из одного или больше полиметакрилата(ов) или из одного или больше полиметакрилата(ов) в смеси с периндоприлом или его фармацевтически приемлемой солью. 14. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что она необязательно содержит один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из антиоксидантов,ароматизаторов, красителей, консервантов, подсластителей и антиадгезивов. 15. Тврдая фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения по п.1, отличающаяся тем, что периндоприл находится в виде трет-бутиламиновой соли.