&alpha-кристаллическая форма трет-бутиламиновой соли периндоприла

1 Настоящее изобретение относится к новой-кристаллической форме трет-бутиламиновой соли периндоприла формулы (I) к способу ее получения и содержащим ее фармацевтическим композициям. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и, более конкретно, его третбутиламиновая соль, имеют ценные фармакологические свойства. Их основное свойство состоит в ингибировании ангиотензина I, переводящего энзим (или киназу II), что предотвращает, с одной стороны,перевод декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосужающее) и, с другой стороны, разложение брадикинина (сосудорасширяющее) в неактивный пептид. Эти два действия составляют благоприятное воздействие периндоприла при сердечнососудистых заболеваниях, более конкретно, при повышенном артериальном давлении и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и применение в терапевтиках были описаны в описании Европейского патента ЕР 0049658. В свете фармацевтической ценности этого соединения, первостепенную важность представляло получить его с отличной чистотой. Также было важно иметь возможность его синтеза при помощи способа, который легко приспособить для промышленного масштаба, особенно в форме, которая дает возможность быстрой фильтрации и сушки. Наконец, эта форма должна быть идеально воспроизводимой, легко формулируемой и достаточно стабильной для хранения в течение долгих периодов без особых требований к температуре, свету, влажности или уровню кислорода. Описание патента ЕР 0 308 341 описывает промышленный способ синтеза периндоприла. Однако этот документ не указывает условия для получения периндоприла в форме, которая проявляет эти характеристики при воспроизведении. Заявитель обнаружил, что конкретную соль периндоприла, трет-бутиламиновую соль,можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, которая, в особенности, проявляет ценные качества при фильтрации, сушке и установлении формулы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к -кристаллической форме соединения формулы (I), отличающейся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка,измеряемой с применением дифрактометра 2 мой в терминах: межплоскостное расстояние d,угол 2 тета Брага (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемые в процентах наиболее интенсивного луча): Изобретение также относится к способу получения -кристаллической формы соединения формулы (I), который отличается тем, что раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в этилацетате нагревают с обратным холодильником и постепенно охлаждают до завершения кристаллизации. В способе кристаллизации по изобретению можно применять соединение формулы (I), полученное по любому способу. Преимущественно, применяется соединение формулы (I), полученное по способу получения, описанному в описании патента ЕР 0308341. Концентрация соединения формулы (I) в этилацетате предпочтительно составляет от 70 до 90 г/л. Преимущественно, раствор соединения (I) в этилацетате при температуре флегмы сначала охлаждают до температуры от 55 до 65 С при скорости от 5 до 10 С/ч, предпочтительно от 6 до 8 С/ч, а затем до температуры окружающей среды. В раствор можно, преимущественно, добавлять кристаллическую затравку на стадии охлаждения при температуре от 76 до 65 С. Трет-бутиламиновую соль периндоприла,таким образом, получают в форме отдельных игл, длиной около 0,2 мм. Это гомогенное распределение имеет преимущество в том, что позволяет особенно быструю и эффективную фильтрацию и сушку, а также позволяет приготовление фармацевтических композиций,имеющих однородный и воспроизводимый состав, что особенно преимущественно, если эти композиции предназначены для орального приема. 3 Полученная таким образом форма является достаточно стабильной для хранения на протяжении долгих периодов без конкретных требований к температуре, свету, влажности или уровню кислорода. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента -кристаллическую форму соединения формулы (I), совместно с одним или более, если это уместно, инертными,нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии, пр. Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от природы и сложности нарушения, способа приема, и возраста и веса пациента. Она колеблется от 1 до 500 мг в день в один или более приемов. Фармацевтические композиции по изобретению могут также включать диуретик, такой как индапамид. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но ни коим образом его не ограничивают. Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли, следуя таким экспериментальным условиям: дифрактометр Siemens D5005, сцинтилляционный детектор,медный антикатод (Х=1,5405), вольтаж 40 кВ, интенсивность 40 мА,компоновка -,диапазон измерения: от 5 до 30,прирост между каждым измерением: 0,02,временной шаг измерения: 2 с,изменяемые просветы: v6,фильтр K(Ni),отсутствие внутреннего сигнала,процедура обнуления с использованием просветов Siemens,данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения EVA (версия 5.0). Пример 1. -Кристаллическая форма третбутиламоновой соли периндоприла. 125 г трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной согласно способу, описанному в описании патента ЕР 0 308 341, растворяют в 1,68 л этилацтата, нагретого с обратным холодильником. Температуру раствора затем доводят до 60 С на протяжении 2 ч 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией. 4 Диаграмма рентгеновской дифракции порошка Профиль рентгеновской дифракции порошка (углы дифракции) -формы третбутиламиновой соли периндоприла представлены значимыми лучами, приведенными в таблице, совместно с относительной интенсивностью(выраженной в виде процент от наиболее интенсивного луча). Пример 2. Фармацевтическая композиция. Формула получения для 1000 таблеток,каждая из которых содержит 4 мг активного ингредиента. Соединение по примеру 1 4 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. -Кристаллическая форма соединения формулы (I) отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра Siemens D5005(Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемые в процентах наиболее интенсивного луча): 2. Способ получения -кристаллической формы соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что раствор трет-бутиламиновой соли в этилацетате нагревают с обратным холодильником, а затем постепенно охлаждают до завершения кристаллизации. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что применяют соединение формулы (I), получаемое способом, описанным в патенте ЕР 0308341. 4. Способ либо по п.2, либо по п.3, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) в этилацетате предпочтительно составляет от 70 до 90 г/л. 5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что раствор соединения формулы (I) в этилацетате при температуре флегмы сначала охлаждают до температуры от 55 до 65 С при 6 скорости от 5 до 10 С/ч, а затем до температуры окружающей среды. 6. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что в раствор соединения формулы(I) в этилацетате добавляют кристаллическую затравку на стадии охлаждения при температуре от 76 до 65 С. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что раствор соединения формулы (I) в этилацетате при температуре флегмы сначала охлаждают до температуры от 55 до 65 С при скорости от 6 до 8 С/ч, а затем до температуры окружающей среды. 8. Способ по любому из пп.2-7, отличающийся тем, что трет-бутиламиновую соль периндоприла по этому способу получают в виде отдельных игл. 9. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными,нетоксичными носителями. 10. Фармацевтическая композиция по п.9 для применения в производстве лекарственных препаратов, используемых в качестве ингибиторов ангиотензина I, превращающего энзим. 11. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения для производства лекарственных препаратов, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, отличающаяся тем, что дополнительно содержит диуретик. 13. Фармацевтическая композиция по п.12,отличающаяся тем, что диуретик представляет собой индапамид.