Новая γ кристаллическая форма трет-бутиламиновой соли периндоприла, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новойкристаллической форме трет-бутиламиновой соли периндоприла формулы (I) 2 угол 2 Брагга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча): Угол 2 ,к способу ее получения и содержащим ее фармацевтическим композициям. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и, более конкретно, его трет-бутиламиновая соль, имеют ценные фармакологические свойства. Их основное свойство состоит в ингибировании ангиотензина I, переводящего энзим (или кининазуII), что предотвращает, с одной стороны, перевод декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосужающее) и, с другой стороны, разложение брадикинина (сосудорасширяющее) в неактивный пептид. Эти два действия составляют благоприятное воздействие периндоприла при сердечно-сосудистых заболеваниях, более конкретно, при повышенном артериальном давлении и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и применение в терапевтиках были описаны в описании Европейского патента ЕР 0049658. В свете фармацевтической ценности этого соединения, первостепенную важность представляло получить его с отличной чистотой. Также было важно иметь возможность его синтеза при помощи способа, который легко приспособить для промышленного масштаба, особенно в форме, которая дает возможность быстрой фильтрации и сушки. Наконец, эта форма должна быть идеально воспроизводимой, легко формулируемой и достаточно стабильной для хранения в течение долгих периодов без особых требований к температуре, свету, влажности или уровню кислорода. Описание патента ЕР 0308341 описывает промышленный способ синтеза периндоприла. Однако этот документ не указывает условия для получения периндоприла в форме, которая проявляет эти характеристики при воспроизведении. Заявитель обнаружил, что конкретную соль периндоприла, трет-бутиламиновую соль,можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, которая, в особенности, проявляет ценные качества для введения в композицию. Более конкретно, настоящее изобретение относится ккристаллической форме соединения формулы (I), отличающейся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка,измеряемой с применением дифрактометра Межплоскостное ИнтенОтносительная расстояние d,сивность интенсивность, % 14,02 630 39,8 11,81 380 24 10,16 1584 100 9,53 318 20,1 8,37 526 33,2 7,49 54 3,4 6,96 86 5,4 6,48 178 11,2 6,28 163 10,3 6,17 290 18,3 5,92 161 10,2 5,61 128 8,1 5,46 179 11,3 5,23 80 5,1 5,12 92 5,8 4,97 420 26,5 4,90 159 10 4,74 89 5,6 4,66 118 7,4 4,58 134 8,5 4,47 133 8,4 4,31 95 6 4,18 257 16,2 4,13 229 14,5 4,07 127 8 4,01 191 12,1 3,92 137 8,6 3,86 88 5,6 3,74 147 9,3 3,68 70 4,4 3,55 167 10,5 3,50 165 10,4 3,42 84 5,3 3,35 75 4,7 3,24 74 4,7 3,15 85 5,4 3,02 96 6,1 Изобретение также относится к способу получениякристаллической формы соединения формулы (I), который отличается тем, что либо, по первому осуществлению, раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в хлороформе нагревают с обратным холодильником,раствор затем быстро охлаждают до 0 С, а затем после перемешивания полученное твердое вещество собирают фильтрацией,либо, по второму осуществлению, раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в этилацетате нагревают с обратным холодильником,раствор затем быстро охлаждают до от 0 до 5 С,и полученное таким образом твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество суспензируют в хлороформе, суспензию перемешивают при температуре окружающей среды от 5 до 10 дней и твердое вещество затем собирают фильтрацией. В способе кристаллизации по изобретению можно применять соединение формулы (I), полученное по любому способу. Преимущественно, применяется соединение формулы (I), полученное по способу получения, описанному в описании патента ЕР 0308341. 3 В первом осуществлении способа по изобретению концентрация соединения формулы(I) в хлороформе предпочтительно составляет от 150 до 300 г/л. Во втором осуществлении способа по изобретению концентрация соединения формулы(I) в этилацетате предпочтительно составляет от 70 до 90 г/л. Концентрация в хлороформе полученного твердого вещества предпочтительно составляет от 100 до 150 г/л. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиентакристаллическую форму соединения формулы (I), совместно с одним или более, если это уместно, инертными,нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению, более конкретно можно упомянуть те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии, пр. Полезная дозировка может варьироваться,в зависимости от природы и сложности нарушения, способа приема, и возраста и веса пациента. Она колеблется от 1 до 500 мг в день в один или более приемов. Фармацевтические композиции по изобретению могут также включать диуретик, такой как индапамид. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли, следуя таким экспериментальным условиям:- дифрактометр Siemens D5005, сцинтилляционный детектор,- медный антикатод (=1,5405), вольтаж 40 кВ, интенсивность 40 мА,- компоновка -,- диапазон измерения: от 5 до 30,- прирост между каждым измерением: 0,02,- временной шаг измерения: 2 с,- изменяемые просветы: v6,- фильтр K(Ni),- отсутствие внутреннего сигнала,- процедура обнуления с использованием просветов Siemens,- данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения EVA(версия 5.0). Пример 1.Кристаллическая форма третбутиламиновой соли периндоприла. 100 г трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной согласно способу, описанному в описании патента ЕР 0308341, раство 004275 4 ряют в 500 мл хлороформа, нагретого с обратным холодильником. Раствор затем охлаждают до 0 С и перемешивают на протяжении ночи при этой температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Диаграмма рентгеновской дифракции порошка. Профиль рентгеновской дифракции порошка (углы дифракции)формы третбутиламиновой соли периндоприла представлены значимыми лучами, приведенными в таблице, совместно с относительной интенсивностью(выраженной в виде процента от наиболее интенсивного луча). Угол 2,6,298 7,480 8,700 9,276 10,564 11,801 12,699 13,661 14,095 14,332 14,961 15,793 16,212 16,945 17,291 17,825 18,100 18,715 19,017 19,362 19,837 20,609 21,232 21,499 21,840 22,129 22,639 23,000 23,798 24,170 25,066 25,394 26,034 26,586 27,541 28,330 29,589 Пример 2.Кристаллическая форма третбутиламиновой соли периндоприла. 125 г трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной согласно способу, описанному в описании патента ЕР 0308341, растворяют в 1,5 л этилацетата, нагретого с обратным холодильником. Температуру раствора затем быстро доводят до от 0 до 5 С. Полученное твердое вещество затем собирают фильтрацией и затем суспензируют в 750 г хлороформа. Суспензию перемешивают при 5 температуре окружающей среды на протяжении от 5 до 10 дней, и твердое вещество затем собирают фильтрацией. Пример 3. Фармацевтическая композиция. Формула получения для 1000 таблеток,каждая из которых содержит 4 мг активного ингредиента: Соединение по примеру 1 4 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1.кристаллическая форма соединения формулы (I) отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра с медным антикатодом и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 Брэгга, интенсивность и относительная интенсивность Угол 2,6,298 7,480 8,700 9,276 10,564 11,801 12,699 13,661 14,095 14,332 14,961 15,793 16,212 16,945 17,291 17,825 18,100 18,715 19,017 19,362 19,837 20,609 21,232 21,499 21,840 22,129 22,639 23,000 23,798 24,170 25,066 25,394 26,034 26,586 Относительная Интенсив- интенсивность, % ность от наиболее интенсивного луча 630 39,8 380 24 1584 100 318 20,1 526 33,2 54 3,4 86 5,4 178 11,2 163 10,3 290 18,3 161 10,2 128 8,1 179 11,3 80 5,1 92 5,8 420 26,5 159 10 89 5,6 118 7,4 134 8,5 133 8,4 95 6 257 16,2 229 14,5 127 8 191 12,1 137 8,6 88 5,6 147 9,3 70 4,4 167 10,5 165 10,4 84 5,3 75 4,7 2. Способ получениякристаллической формы соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в хлороформе нагревают с обратным холодильником, раствор затем охлаждают до 0 С, а полученное твердое вещество собирают фильтрацией. 3. Способ получениякристаллической формы соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в этилацетате нагревают с обратным холодильником, раствор быстро охлаждают, полученное таким образом твердое вещество затем собирают фильтрацией, суспендируют его в хлороформе, суспензию перемешивают при комнатной температуре от 5 до 10 дней, а полученное твердое вещество затем собирают фильтрацией. 4. Способ по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что применяют соединение формулы (I), получаемое по способу, который включает сначала, с одной стороны, восстановление индол-2-карбоновой кислоты или ее сложного алкилового эфира с использованием пары олово/соляная кислота с последующим, в случае если полученный продукт является сложным эфиром, снятием защитной группы, с образованием рацемической индолин-2 карбоновой кислоты, из которой выделяют Sизомер путем прибавления рацемата к раствору(+)метилбензиламина в низшем алифатическом спирте с получением осадка соли, образованной из (S)-индолин-2-карбоновой кислоты с-метилбензиламином, которую после фильтрования растворяют в воде и подкисляют, получая(S)-индолин-2-карбоновую кислоту, которую после фильтрации и промывания подвергают каталитическому гидрированию под давлением водорода от 10 до 150 бар, предпочтительно между 20 и 60 бар, и при нагревании до температуры от 30 до 100 С, предпочтительно между 40 и 80 С, причем катализатор выбирают из родия, палладия, платины и никеля, смешанных с носителем, таким как активированный уголь, с получением после отделения от (2S,3aR,7aR) изомера, полученного с низким содержанием,одноразовой кристаллизацией из полярного растворителя, выбранного из алифатического спирта, ацетонитрила, этилацетата и диоксана, как таковых или из их смеси с водой, или смеси с каждым из них и водой, при условии, что полученная смесь образует единственную фазу оптически чистой (2S,3aS,7aS)-пергидроиндол-2 карбоновой кислоты, которую подвергают взаимодействию с низшим алифатическим или бензиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора этерификации с образованием соответствующего сложного эфира; с другой стороны, (S)-L-норвалин этерифицируют с образо 7 ванием сложного эфира этанолом в присутствии кислотного катализатора с получением этилового эфира (S)-норвалина, который конденсируют в условиях каталитической гидрогенизации под давлением от 10 до 150 бар, причем катализатор выбирают из родия, палладия, платины и никеля, смешанных с носителем, таким как активированный уголь, с пировиноградной кислотой,получая непосредственно после одноразовой кристаллизации из полярного растворителя, выбранного из низшего алифатического спирта,ацетонитрила, этилацетата и диоксана, как таковых или их смеси с водой, или смеси с каждым из них и водой, при условии, что полученная смесь образует единственную фазу, охлаждения и фильтрации, оптически чистый N-[(S)-1 карбэтоксибутил]-(S)-аланин, а затем бензиловый или низший алкиловый сложный эфир(2S,3 аS,7 аS)-пергидроиндол-2-карбоновой кислоты конденсируют с N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланином в щелочной среде в присутствии катализатора пептидного синтеза, такого как дициклогексилкарбодиимид в присутствии 1-гидроксибензотриазола с получением соответствующего амида, который подвергают реакции снятия защиты с карбоксильной группы 8 гетероциклического кольца, солеобразованию с трет-бутиламином и кристаллизации. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) в хлороформе составляет от 150 до 300 г/л. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) в этилацетате составляет от 70 до 90 г/л. 7. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями. 8. Применение фармацевтической композиции по п.7 в качестве ингибитора ангиотензинI превращающего фермента. 9. Применение фармацевтической композиции по п.8 в качестве лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 10. Фармацевтическая композиция по п.7,включающая также диуретик. 11. Фармацевтическая композиция по п.10,в которой диуретик представляет собой индапамид.