Новая β кристаллическая форма трет-бутиламиновой соли периндоприла, способ ее получения и содержащие ее фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новойкристаллической форме трет-бутиламиновой соли периндоприла формулы (I) к способу ее получения и содержащим ее фармацевтическим композициям. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли и, более конкретно, его трет-бутиламиновая соль имеют ценные фармакологические свойства. Их основное свойство состоит в ингибировании ангиотензина I, переводящего энзим (или кининазу II), что предотвращает, с одной стороны, перевод декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосужающее) и, с другой стороны, разложение брадикинина (сосудорасширяющее) в неактивный пептид. Эти два действия составляют благоприятное воздействие периндоприла при сердечнососудистых заболеваниях, более конкретно, при повышенном артериальном давлении и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и применение в терапевтиках были описаны в описании Европейского патента ЕР 0 049 658. В свете фармацевтической ценности этого соединения первостепенную важность представляло получить его с отличной чистотой. Также было важно иметь возможность его синтеза при помощи способа, который легко приспособить для промышленного масштаба, особенно в форме, которая дает возможность быстрой фильтрации и сушки. Наконец, эта форма должна быть идеально воспроизводимой, легко формулируемой и достаточно стабильной для хранения в течение долгих периодов без особых требований к температуре, свету, влажности или уровню кислорода. Патент ЕР 0 308 341 описывает промышленный способ синтеза периндоприла. Однако этот документ не указывает условия для получения периндоприла в форме, которая проявляет эти характеристики при воспроизведении. Заявитель обнаружил, что конкретную соль периндоприла, трет-бутиламиновую соль,можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, которая, в особенности, проявляет ценные качества для введения в композицию. Более конкретно, настоящее изобретение относится ккристаллической форме соединения формулы (I), отличающейся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка,измеряемой с применением дифрактометра 2 угол 2 тета Брэгга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча). Изобретение также относится к способу получениякристаллической формы соединения формулы (I), который отличается тем, что либо по первому осуществлению раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в дихлорометане нагревают с обратным холодильником, раствор затем быстро охлаждают до 0 С,а затем, после перемешивания, полученное твердое вещество собирают фильтрацией,либо по второму осуществлению раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в этилацетате нагревают с обратным холодильником,раствор затем быстро охлаждают до 5 С и полученное таким образом твердое вещество собирают фильтрацией. В способе кристаллизации по изобретению можно применять соединение формулы (I), полученное по любому способу. Преимущественно применяется соединение формулы (I), полученное по способу получения, описанному в описании патента ЕР 0 308 341. В первом осуществлении способа по изобретению концентрация соединения формулы(I) в дихлорометане предпочтительно составляет от 100 до 200 г/л. Во втором осуществлении способа по изобретению концентрация соединения формулы(I) в в этилацетате предпочтительно составляет от 70 до 90 г/л. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиентакристаллическую форму соединения формулы (I) совместно с одним или более, если это уместно, инертными,нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суп 3 позитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии, пр. Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от природы и сложности нарушения, способа приема и возраста и веса пациента. Она колеблется от 1 до 500 мг в день в один или более приемов. Фармацевтические композиции по изобретению могут также включать диуретик, такой как индапамид. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли, следуя таким экспериментальным условиям:- дифрактометр Siemens D5005, сцинтилляционный детектор,- медный антикатод (,=1,5405), вольтаж 40 кВ, интенсивность 40 мА,- компоновка -,- диапазон измерения от 5 до 30,- прирост между каждым измерением 0,02,- временной шаг измерения 2 с,- изменяемые просветы v6,- фильтр K (Ni),- отсутствие внутреннего сигнала,- процедура обнуления с использованием просветов Siemens,- данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения EVA(версия 5.0). Пример 1.кристаллическая форма третбутиламиновой соли периндоприла. 135 г трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной согласно способу, описанному в описании патента ЕР 0 308 341, растворяют в 1100 мл хлороформа, нагретого с обратным холодильником. Раствор затем охлаждают до 0 С и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Диаграмма рентгеновской дифракции порошка Профиль рентгеновской дифракции порошка (углы дифракции)формы третбутиламиновой соли периндоприла представлены значимыми лучами, приведенными в таблице, совместно с относительной интенсивностью(выраженной в виде процента от наиболее интенсивного луча). Пример 2.кристаллическая форма третбутиламиновой соли периндоприла. 125 г трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной согласно способу, описанному в описании патента ЕР 0 308 341, растворяют в 1,5 л этилацтата, нагретого с обратным холодильником Раствор затем быстро охлаждают до 5 С и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Пример 3. Фармацевтическая композиция. Формула получения для 1000 таблеток,каждая из которых содержит 4 мг активного ингредиента: Соединение по примеру 1 4 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1.кристаллическая форма соединения формулы (I) отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра (медный антикатод) и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 тета Брэгга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность(выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча), 5 2. Способ получениякристаллической формы соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в дихлорометане нагревают с обратным холодильником, раствор затем охлаждают до 0 С, а полученное твердое вещество собирают фильтрацией. 3. Способ получениякристаллической формы соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что раствор трет-бутиламиновой соли периндоприла в этилацетате нагревают с обратным холодильником, раствор быстро охлаждают до 5 С и полученное таким образом твердое вещество затем собирают фильтрацией. 4. Способ по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что применяют соединение 6 формулы (I), получаемое способом, описанным в патенте ЕР 0308341. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) в дихлорометане составляет от 100 до 200 г/л. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) в этилацетате составляет от 70 до 90 г/л. 7. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными,нетоксичными носителями. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 для применения в производстве лекарственных препаратов, используемых в качестве ингибиторов ангиотензина I, превращающего энзима. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения для производства лекарственных препаратов, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит диуретик. 11. Фармацевтическая композиция по п.10,отличающаяся тем, что диуретик представляет собой индапамид.