Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным действием, его применение и способ лечения

1 Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое обладает антидепрессивным действием и которое содержит 2 амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламинобензотиазол, его (+)- или (-)-энантиомер, одну из его фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей и обычно применяемый антидепрессант. Особый интерес представляет композиция, содержащая прамипексол в сочетании с сертралином. Предпосылки создания изобретения Прамипексол, т.е. (-)-2-амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, представляет собой агонист допамин-D3/D2-рецептора,синтез которого описан в ЕР 186087 и в US 4886812. Известно, что прамипексол является основным средством для лечения шизофрении и прежде всего для лечения болезни Паркинсона. В заявке DE 3843227 говорится, что прамипексол понижает уровень пролактина в сыворотке,а в заявке DE 3933738, кроме того, описано применение прамипексола для понижения высокого уровня TSH (тироидстимулирующего гормона). Трансдермальное применение описано в US 5112842, а в международной заявке РСТ/ЕР 93/03389 описано применение прамипексола в качестве антидепрессанта. Подробно способ получения указанного в заголовке соединения описан в ЕР-А-85116016,при этом все указанные в этой публикации литературные источники включены в настоящее описание в качестве ссылки. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что прамипексол, его (+)или (-)-энантиомер или одна из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в комбинации с другим антидепрессантом обладает существенно более эффективным антидепрессивным действием, чем оба компонента по отдельности. Особо следует отметить немедленное проявление действия при использовании указанной комбинации действующих веществ. Более эффективное действие прамипексола при введении в сочетании с другим антидепрессантом было обнаружено в исследованиях на крысах, которым вводили прамипексол и сертралин, с использованием так называемого "теста принудительного плавания". Подробно этот метод исследования описан, например, у Willner, Psychopharmacology 83, 1-16 (1984) или у(1988). Указанный ниже тест проводили с использованием наиболее предпочтительной композиции, содержащей прамипексол и сертралин, т.е.(1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамин, соответственно их кислотно-аддитивные соли. Животных разделяли на различные группы и каждой группе вводили либо раствор поваренной соли, либо тера 003142 2 певтически эффективное количество прамипексола, либо терапевтическое количество сертралина, либо комбинацию обоих антидепрессантов, каждый из которых был взят в таком же терапевтическом количестве, которое вводили животным только при индивидуальном использовании каждого из двух действующих веществ. Наиболее предпочтительной является комбинация 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламинобензотизола, его (+)- или (-)-энантиомера,одной из его приемлемых кислотно-аддитивных солей с (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4 тетрагидро-N-метил-1-нафталинамином(сертралином) или одной из его кислотноаддитивных солей, особо предпочтительной является комбинация прамипексола и сертралина, каждый из которых представлен в форме гидрохлорида. Наряду с сертралином в сочетании с прамипексолом может применяться другой антидепрессант. Предпочтительно в качестве этого второго антидепрессанта используют соединение, выбранное из следующей группы, включающей алпразолам, хлордиазэпоксид, кломипрамин, хинпирол, дибензипин, доксепин, флувоксамин, лофепрамин, мапротилин, миансерин,миртазапин, моклобемид, нефазодон, нортриптилин, опипрамол, пароксетин, сертралин, сулпирид, транилципромин, тразодон, тримипрамин, триптофан, венлафаксим и вилоксазин. Понятие "комбинация" в контексте настоящего изобретения относится как к комбинации обоих действующих веществ в составе одной композиции, так и к комбинации композиций, каждая из которых содержит индивидуальные действующие вещества и которые применяют при скоординированной во времени терапии, т.е. применяют согласно определенной временной схеме. Фармацевтические композиции прамипексола для орального применения известны из уровня техники и имеются, например, на рынке Германии или США. Отдельные действующие вещества могут выпускаться как в виде набора, содержащего в одной упаковке индивидуальные лекарственные средства, так и по отдельности. Препаративная форма, содержащая прамипексол в комбинации со вторым антидепрессантом, может быть приготовлена методом, аналогичным методу приготовления обычных галеновых композиций, как правило, в сочетании с фармацевтическим носителем. Композиция,включающая эффективную дозу отдельных компонентов при необходимости в сочетании с фармацевтическим носителем, может быть приготовлена в форме таблетки, драже, капсулы,облатки, порошка, раствора, суспензии, эмульсии, сиропа, суппозитория и т.д. Для прамипексола фармацевтически эффективная доза для пациента составляет от 0,01 до 10 мг, предпочтительно от 0,08 до 5 мг. 3 Второй антидепрессант, входящий в комбинацию, целесообразно использовать в следующих терапевтически эффективных дозах: 25-100 мг алпразолама, 5 мг хлордиазэпоксида,10-25 мг кломипрамина, 1-5 мг хинпирола, 10250 мг дибензипина, 5-50 мг доксепина, 50-100 мг флувоксамина, 35-75 мг лофепрамина, 10-75 мг мапротилина, 10-30 мг миансерина, 30 мг миртазапина, 150-300 мг моклобемида, 100-300 мг нефазодона, 10-25 мг нортриптилина, 50 мг опипрамола, 20 мг пароксетина, 50 мг сертралина, 50-200 мг сулпирида, 10 мг транилципромина, 25-100 мг тразодона, 25-250 мг тримипрамина, 0,5-2,5 г триптофана, 30-75 мг венлафаксима,соответственно 100 мг вилоксазина. Рекомендованные дозы в комбинации по изобретению в отдельных случаях также могут быть ниже рекомендованных в настоящее время отдельных доз каждого из лекарственных средств. Описание опыта Прамипексол применяли в дозах 0,1 и 0,3 мг/кг. Кроме того, проводились исследования с использованием прамипексола в дозе 0,05 мг/кг. Сертралин, как указано в таблицах, применяли в дозах 5 и 10 мг/кг. Опыты проводили на крысах(самцы линии Wistar, 250-270 г) при комнатной температуре в условиях естественной смены дня и ночи. Прамипексол (гидрохлорид) растворяли в физиологическом растворе поваренной соли, а сертралин (гидрохлорид) - в дистиллированной воде, при этом оба соединения инъецировали в объеме 2 мл/кг. Опыт на крысах по принудительному плаванию Общее время иммобилизации определяли согласно методу Porsolt и др. (1978) в течение пятиминутного периода наблюдения. Прамипексол (0,05, 0,1 и 0,3 мг/кг) и сертралин (5 или 10 мг/кг) вводили трижды за 24, 5 и 1 ч до начала опыта. Отдельным группам также инъецировали трижды, как описано выше, прамипексол в указанных ранее дозах совместно с сертралином (5 или 10 мг/кг). Каждая группа состояла из 10 особей. Результаты Прамипексол в дозе 0,1 мг/кг не изменял время иммобилизации в опыте по принудительному плаванию, тогда как более высокие дозы(0,3 мг) существенно уменьшали это время иммобилизации. Сертралин, применяемый отдельно в дозе 5 мг/кг, также не приводил к уменьшению времени иммобилизации. Однако совместное введение 5 мг/кг сертралина и 0,1 мг/кг прамипексола заметно уменьшало время иммобилизации. Это действие существенно усиливалось при использовании сертралина в более высоких дозах. Сертралин, вводимый отдельно в дозе 10 мг/кг, не обладал активностью в опыте по принудительному плаванию, однако в сочетании с 4 прамипексолом (0,1, 0,3 мг/кг) такая активность была выявлена. Это действие усиливалось при использовании более высоких доз прамипексола. Прамипексол в дозе 0,05 мг/кг не оказывал влияния на время иммобилизации, но в сочетании с сертралином приводил к уменьшению времени иммобилизации. Эти результаты свидетельствуют о неожиданном синергетическом антидепрессивном действии прамипексола в сочетании с сертралином. Таблица 1 Влияние прамипексола (0,1 и 0,3 мг/кг) индивидуально или в сочетании с сертралином(5 мг/кг) на время иммобилизации в опыте на крысах по принудительному плаванию Соединения, мг/кг Прамипексол (0,1 или 0,3 мг/кг s.c.) и сертралин (5 мг/кг i.p.) вводили трижды за 24, 5 и 1 ч до начала опыта. Таблица 2 Влияние прамипексола (0,1 и 0,3 мг/кг индивидуально или в сочетании с сертралином(10 мг/кг) на время иммобилизации в опыте на крысах по принудительному плаванию Соединения, мг/кг Прамипексол (0,1 или 0,3 мг/кг s.c.) и сертралин (10 мг/кг i.p.) вводили трижды за 24, 5 и 1 ч до начала опыта. Таблица 3 Влияние прамипексола (0,05 мг/кг) индивидуально или в сочетании с сертралином(5 и 10 мг/кг) на время иммобилизации в опыте на крысах по принудительному плаванию Соединения, мг/кг(5 и 10 мг/кг i.p.) вводили трижды за 24, 5 и 1 ч до начала опыта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Средство для лечения депрессий, включающее 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламинобензотиазол, один из его энантиомеров или одну из его кислотно-аддитивных солей в сочетании с сертралином или одной из его фармакологически приемлемых солей. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно включает (+)-энантиомер 2-амино-4,5,6,7 тетрагидро-6-пропиламинобензотиазола (прамипексол) или одну из его кислотноаддитивных солей. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно включает (-)-энантиомер 2-амино-4,5,6,7 тетрагидро-6-пропиламинобензотиазола или одну из его фармакологически приемлемых кислых солей. 4. Средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно включает дигидрохлорид 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламинобензотизола, прежде всего моногидрат дигидрохлорида 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламинобензотиазола. 5. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит от 0,05 до 10 мг 2-амино-4,5,6,7 тетрагидро-6-пропиламинобензотиазола, одного из его энантиомеров или одной из его кислотно 6 аддитивных солей, прамипексола или моногидрата дигидрохлорида прамипексола. 6. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит от 0,088 до 1,5 мг 2-амино-4,5,6,7 тетрагидро-6-пропиламинобензотиазола, одного из его энантиомеров или одной из его кислотноаддитивных солей, прамипексола или моногидрата дигидрохлорида прамипексола. 7. Средство по п.6, отличающееся тем, что оно содержит от 0,088 до 1,1 мг прамипексола или от 0,125 до 1,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола. 8. Средство по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что оно содержит от 25 до 200 мг сертралина. 9. Средство по п.8, отличающееся тем, что оно содержит 50 мг сертралина. 10. Применение средства по любому из предыдущих пунктов для лечения депрессий или депрессивных состояний. 11. Применение средства по любому из предыдущих пунктов для приготовления лекарства, предназначенного для лечения депрессий. 12. Способ лечения депрессий у пациентов, страдающих одной из таких болезней, отличающийся тем, что применяют комбинацию действующих веществ согласно любому из предыдущих пунктов. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что действующие вещества в виде отдельных соединений вводят последовательно друг за другом согласно определенной временной схеме.