Лекарственное средство с контролированным высвобождением

1 Область техники Изобретение относится к лекарственному средству с контролированным высвобождением,содержащему 3,7-диметил-1-(5-оксофенил)ксантин, которое с наименованием пентоксифилин применяется в медицинской практике при периферийном артериальном и артериовенозном нарушениях кровоснабжения на атеросклеротическом, диабетическом и воспалительном основании, а также и при мозговых сосудистых нарушениях. Предшествующий уровень техники Известно лекарственное средство с контролированным высвобождением на базе пентоксифилина и вспомогательных веществ: акрильные кополимеры (Еудражит и RL), тальк,поливинилпиролидон и стеарат магния. Это лекарственное средство получается как активная составная часть пентоксифилина и часть (мет) акрильных кополимеров, тальк и поливинилпиролидон увлажняются и потом подвергаются сушке в вихреструйном аппарате при температуре 60 С, потом к полученному грануляту посредством спрея наносится остальная часть вспомогательных веществ, растворенных в органическом растворителе. Гранулированную массу сушат и после прибавления талька и стеарата магния ее таблетируют. (1) Таблетки покрывают суспензией (мет)акрильных кополимеров, полиэтиленгликола и талька (патент Чехословакии CS 217143, МПК А 61 К 31/52). Состав этого лекарственного средства с контролированным высвобождением слишком усложнен и используемые (мет)кополимеры при хранении стареют, что отражается неблагоприятно на скорости и степени растворения активной составной части, обуславливая неравномерное ее высвобождение от таблетного ядра. Известным является и лекарственное средство с контролированным высвобождением на основе пентоксифилина и смеси поливинилалкоголя с различным содержанием винилацетата - 3 и 20%, желатином и стеаратом магния (патент ГДР DD 264850, МПК А 61 К 9/26). Используемый в этом составе высокомолекулярный полимер винилацетат требует обработки в вихреструйной сушильне и таблетирования полученной гранулированной массы, что приводит к получению трудно растворимой матрицы и к неравномерному высвобождению активной составной части. Известно и лекарственное средство с контролированным высвобождением, содержащее кроме пентоксифилина и матричного связывающего агента, каким является отчасти ацетилированный бутаналем (масляным альдегидом), поливиниловый спирт со степенью ацетилирования с 5 до 10 %. Кроме этого оно содержит и стеарат магния. Эту смесь таблетируют для того, чтобы получить матрицу,которая, однако, дает высвобождение активной составной части пентоксифилин только в разме 002677 2 рах 8 ч. (патент Германии DE 4113048, МПК А 61 К 9/22) Техническая сущность Создано лекарственное средство с контролированным высвобождением, которое содержит пентоксифилин и вспомагательные вещества в весовых соотношениях 2:1. Для лекарственного средства с контролированным высвобождением, содержащего от 100 до 500 мг пентоксифилина, используются следующие вспомогательные вещества в соотношениях, а именно: гидроксипропилметилцеллюлоза от 20 - 60 мг, лактоза моногидрат от 50-100 мг, микрокристаллическая целлюлоза от 10 -55 мг, поливинилпиролидон (повидон К 25) от 5 - 20 мг, стеарат магния от 2 -10 мг, коллоидальный диоксид кремния от 1 - 8 мг и пленкообразователь Опадрай белый до 20 мг. Указанное лекарственное средство получается при помощи следующего технологического режима: определенное количество пентоксифилин смешивается с гидроксипропилметил целлюлозой на миксирующем грануляторе и увлажняется гранулирующим раствором поливинилпиролидона (повидон К 25) и 96%-го этанола. Увлажненная масса гранулируется и сушится при температуре 40-50 С до остаточной влажности 3%, калибруется через сито со светлым отверстием 1 мм. К сухому грануляту добавляется микрокристаллическая целлюлоза,лактоза, моногидрат, коллоидальный диоксид кремния и стеарат магния. После гомогенизирования, смесь таблетируется на ротационной таблетной машине с круглыми двояковыпуклыми плунжерами диаметром 13 мм. На готовые таблетные ядра наносится пленкообразующее покрытие алкогольно-водной суспензией Опадрай белый ОУ-В-28920. Преимущества лекарственного средства с контролированным высвобождением на базе пентоксифилина 400 мг; у него упрощенный состав и оно легко воспроизводимо, подобранные вспомогательные вещества обеспечивают очень хорошие физико-механические показатели и терапевтические плазменные уровни. Лекарственное средство с контролированным высвобождением обеспечивает в рамках 12 ч ступенчатое высвобождение активной составной части и нет необходимости в многократном применении конвенциональной формы пентоксифилина. Фармакологическое действие лекарственного средства с контролированным высвобождением соответствует нормам степени растворения активной составной части, которые соответствуют способу дозирования лекарства и отвечают современным требованиям. Это выражено посредством полученных результатов, представленных в примере 2. Установлены следующие нормы степени растворения: после 2-х ч - с 25 до 50% от объявленного содержания, 3 1 мм. К сухому грануляту добавляются 0.800 кг микрокристаллической целлюлозы, 0.400 кг лактозы моногидрат, 0.100 кг коллоидального диоксида кремния, 0.160 кг стеарата магния. Полученную смесь гомогенизируют в смесителе типа "турбула" за 30 мин, потом таблетируют на ротационной таблетной машине с круглыми двояковыпуклыми плунжерами диаметром 13 мм при средней массе за 1 таблетку 0.600 г 5%. На готовые таблетки наносится пленкообразующее покрытие с алкогольно-водяной суспензией Опадрай белый ОУ-В-28920. Пример 2. Результаты in vitro испытаний на степень растворения пентоксифилин из состава предложенного лекарственного средства с 400 мг пентоскифилин таблетки с контролированным высвобождением и сравнительного образца с пентоксифилином 400 мг даны в табл. 1. Сравнительная оценка результатов показывает, что полученное лекарственное средство с применением предложенного состава обладает более высокими значениями, определенными по интервалам в часах до 12 ч для показателя степени растворения пентоксифилина и более низкими значениями стандартного отклонения по сравнению с этими значениями сравниваемого образца, которые подтверждают оптимально подобранный состав и являются предпосылкой лучшей биологической доступности лекарственного препарата (см. пример 3). после 4-х ч - с 45 до 65% от объявленного содержания,после 8-ми ч - с 60 до 90% от объявленного содержания,после 12-ти ч - не менее 80% от объявленного содержания. Предложение иллюстрировано следующими примерами. Пример 1. Состав таблетки лекарственного средства с контролированным высвобождением,содержащей 400 мг пентоксифилин: Пентоксифилин Гидроксипропилметил целлюлоза К 15 М Лактоза моногидрат Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпиролидон (повидон К 25) Коллоидальный диоксид кремния Стеарат магния Пленкообразующее покрытие Опадрай Для получения 20000 таблеток лекарственного средства с контролированным высвобождением по вышеуказанному составу используются: 8.000 кг пентоксифилина, 1.100 кг гидроксипропилметил целлюлозы К 15 М, 1.240 кг лактозы моногидрата, которые увлажняются раствором 0.200 кг поливинилпиролидона (повидон К 25) и 3600 кг 96%-ого этанола. Увлажненную массу гранулируют через сито со светлым отверстием 2,5 мм, сушат при температуре 45-55 С 3 С до остаточной влажности 3%,калибрируют через сито со светлым отверстием Проба Таблица 1 ПредложенПредложенПредложенПредложенСравнительСравнительСравнительСравнительный состав с ный состав с ный состав с ный состав с ный образец ный образец ный образец ный образец 400 мг 400 мг 400 мг 400 м 400 мг 400 мг 400 мг 400 мг Пентоксифилин Пентоксифилин Пентоксифилин Пентоксифилин Степень растворения Pentoxifyllin, проценты от объявленного содержания После 2 ч После 4 ч После 8 ч После 12 ч 40,42 40,26 58,07 58,12 83,32 77,53 97,32 88,08 39,26 43,37 58,91 61,57 84,40 80,83 98,96 91,82 40,76 40,34 58,44 58,36 83,46 77,18 95,28 89,08 41,76 42,24 59,43 60,09 85,79 78,53 96,54 88,68 40,76 41,31 60,17 57,88 84,70 76,18 95,23 88,89 42,50 41,31 61,39 59,29 86,50 78,10 98,20 90,83 40,91 Пример 3. Результаты сравнительного исследования о биологической доступности лекарственного средства с пентоксифилин 400 мг пo заявленному составу, обозначенному как Test(Т или А), и избранного сравнительного образца, обозначенного как Reference (R или В) приведена на фиг. 1 и в табл. 2 и 3. Сравнительная оценка результатов исследования фармакокинетических параметров, вычисленных посредством компьютерной программы нелинейного регресионного анализа,показывает, что основной фармакокинетический параметр площади под кривой о плазменной концентрации - время (AUC от 0 до 14 ч мг/мл и от ноля до бесконечности ч мг/мл) обладает более высокими значениями и лучшими статистическими показателями лекарственного средства по предложенному составу в сравнении с подобранным образцом (табл. 2 и фиг. 1). Результаты вычислений максимальной плазменной концентрации даны в табл. 3. Они показывают,что в отношении и этого показателя, лекарственное средство обладает более высокими значениями Сmах 0 = 638 мг/мл и 0.541 мг/мл соответственно - А и В. Таблица 2. Площадь под кривой плазменной концентрации - время (0-00) пентоксифилина у здоровых добровольцев после однократного перорального применения 400 мг Пентоксифилина (А) или сравнительного образца 400 мг (В) ДоброволецAUC (14-inf) - от последней точки применения (14 ч) до бесконечности Таблица 3. Максимальные плазменные концентрации пентоксифилина у здоровых добровольцев после однократного перорального применения 400 мг Пентоксифилин (А) или сравнительный образец 400 мг (В) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Лекарственное средство с контролированным высвобождением на базе пентоксифилина,характеризующееся тем, что пентоксифилин и вспомогательные вещества находятся в соотношении 2:1 и содержит, мг: пентоксифилин от 100 до 500, гидроксипропилметилцеллюлоза от 20 до 60, лактоза моногидрат от 50 до 100, монокристаллическая целлюлоза от 10 до 55, стеарат магния от 2 до 10 и коллоидный диоксид кремния от 1 до 8.