Антиаритмическое лекарственное средство

1 Область техники Изобретение относится к антиаритмическому лекарственному средству, содержащему(2-бутил-3-бензофуранил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]метанон гидрохлорид,имеющему генерическое наименование амиодарон, применяемому в медицинской практике в качестве антиаритмического средства для лечения тахикардии, экстрасистол, нарушений ритма работы сердца и для профилактики проявления рецидивов. Предшествующий уровень техники Известно антиаритмическое лекарственное средство, содержащее амиодарон гидрохлорид,таблетки с активной субстанцией которого изготавливаются после предварительного получения сухого гранулята. Для этого амиодарон гидрохлорид смешивают с 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН 102) и 64 вес.% воды. Получают сырую массу, которую подвергают сушке в вихреструйном сушильном аппарате, и полученный сухой гранулят (90,25 г) смешивают с 1,45 г микрокристаллической целлюлозы, 5,34 г низкосубституированной гидроксипропилцеллюлозы, 2,00 г красителя, 0,16 г коллоидального силикагеля и 0,80 г стеарата магния. Получаемые таблетки отличаются значительной сложностью состава и технологии изготовления (ЕР 330284). Известно антиаритмическое лекарственное средство с применением амиодарон гидрохлорида, содержащее в таблетке весом 500 мг следующие компоненты, мг: Амиодарон гидрохлорид 200 Молочный сахар 125 Пшеничный крахмал 130,5 Поливинилпирролидон 20 Алгиновая кислота 10 Коллоидальный диоксид кремния 1,5 Стеарат магния 3(DE 2130480). Известно также антиаритмическое лекарственное средство, содержащее 0,200 г амиодарон гидрохлорида, 0,071 г лактозы, кукурузный крахмал, повидон, коллоидальный кремний и стеарат магния (VIDAL (1992. Недостаток известных составов состоит в низкой степени растворимости in vitro активных составляющих и в их сравнительно низкой терапевтической концентрации в плазме. Техническая сущность данного изобретения Разработано антиаритмическое лекарственное средство, содержащее (2-бутил-3 бензофуранил)[4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5 дийодфенил]метанон гидрохлорид (амиодарон гидрохлорид) от 100 до 300 мг и вспомогательные вещества в следующих пропорциях, мг: Кукурузный крахмал от 40 до 90 Натриевая соль гликолята крахмала от 10 до 30 Коллидон VA64 2 Маннит от 15 до 35 Коллоидальный диоксид кремния от 0,5 до 35 Тальк от 6 до 15 Стеарат магния от 1 до 5. Аритмическое лекарственное средство приготавливают с использованием следующего технологического режима. Определенное количество амиодарон гидрохлорида и кукурузного крахмала с натриевой солью гликолята крахмала в соотношении 2,3:1 помещают в камеру микширующего гранулятора, производят гомогенизацию в течение 3 мин и состав увлажняют раствором Коллидона VA64(кополивидона - сополимера винилпирролидона и винилацетат) и 96%-ного этанола. Увлажненную массу подвергают грануляции и сушке при температуре 40-50 С до содержания остаточной влаги в составе на уровне 3% и пропускают через калибровочное сито с диаметром отверстий 1 мм. К сухому грануляту добавляют маннитSD200, коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния. После гомогенизации из смеси производят таблетки на ротационной таблеточной машине с плоскими плунжерами диаметром 10 мм с фасеткой и делительной линией с одной стороны. Преимущества созданного лекарственного средства, содержащего амиодарон гидрохлорид,состоят в следующем: упрощенный состав, легкая воспроизводимость, удачно подобранные вспомогательные вещества обеспечивают очень хорошие физико-механические показатели,улучшена степень растворимости in vitro активной составляющей, терапевтические уровни в плазме доказаны в рамках биоэквивалентных исследований. Применение Коллидона VA64 (кополивидона) как связывающего вещества благодаря его гигроскопическим свойствам препятствует воздействию влаги на амиодарон гидрохлорид в процессе хранения, кроме того используемый маннит SD 200 является эксципиентом, специально предназначенным для изготовления влагочувствительных лекарственных субстанций,обладающим отличными реологическими свойствами, служащими предпосылкой равномерного распределения активной составляющей, высокой степени компрессии и исключительно хорошей растворимости. Другое преимущество состоит в применении натрия гликолята крахмала, который обладает очень хорошими дезинтеграционными свойствами, что связано с быстрой и активной абсорбцией, позволяющей обеспечить высокую степень растворения активной составляющей. Примеры осуществления изобретения Пример 1. Состав таблетки, содержащей 200 мг амиодарона, мг: Амиодарон гидрохлорид 200 Кукурузный крахмал 68 личественными показателями, определяемыми по интервалам в минутах (до 60 мин) относительно степени растворения амиодарон хлорида,и более низкими показателями стандартного отклонения по сравнению с показателями сравниваемых образцов. Данные результаты подтверждают хорошие свойства оптимально подобранного состава, обладающего более высокой степенью растворения активной составляющей, являющейся предпосылкой лучшей бионаличности (см. пример 3). Пример 3. Результаты проверки сравнительной бионаличности лекарственного средства предлагаемого состава, содержащего 200 мг амиодарон гидрохлорида, обозначенного как (Т), и контрольного образца - лекарственного препарата Кордарон, обозначенного как (R), представлены в табл. 2 и на чертеже. Сравнительная оценка результатов исследования фармакокинетических параметров показывает, что основной фармакокинетический показатель - площадь под кривой (AUC) по концентрации в плазме - времени (AUC от 0 до 12 ч.) имеет более высокие величины и лучшие статистические показатели для заявленного лекарственного средства по сравнению с показателями избранного образца, что свидетельствует об обеспечении более равномерных терапевтических уровней в плазме как гарантии эффективности применения препарата. Результаты подтверждены и средними величинами исследуемых фармакокинетических параметров, вычисленных с применением компьютерной программы проведения регрессионного анализа (см. табл. 3). Натриевая соль гликолята крахмала 20 Маннит SD 200 25 Коллидон VA 64 (кополивидон) 12 Коллоидальный диоксид кремния 2 Тальк 10 Стеарат магния 3 При производстве лекарственного средства изготавливают 30 тыс. таблеток описанного выше состава с использованием: 6,000 кг амиодарон гидрохлорида, 2,040 кг кукурузного крахмала и 0,600 кг натрия гликолята крахмала. Состав гомогенизируют и увлажняют раствором 0,360 кг Коллидона VA 64 (кополивидона) в 1,500 кг 96%-ного этанола. Увлажненную массу подвергают гранулированию через сито с диаметром отверстий 2,5 мм, сушат при температуре от 40 до 50 С (3 С) до уровня остаточной влаги 3% и пропускают через калибровочное сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученную смесь подвергают гомогенизации в смесителе типа "турбула" в течение 30 мин, после чего таблетируют в таблетки средней массой 340 мг 5% на ротационной таблеточной машине с плоскими плунжерами диаметром 10 мм с фасеткой и делительной линией с одной стороны. Пример 2. Результаты испытаний in vitro на степень растворения амиодарон гидрохлорида из состава предложенного лекарственного средства в виде таблеток амиодарона по 200 мг и сравнительных образцов, также содержащих 200 мг амиодарон гидрохлорида, представлены в табл. 1. Сравнительная оценка результатов показывает, что полученное антиаритмическое лекарственное средство с применением предложенного состава обладает более высокими ко Проба Продолжительность 1 таблетка 2 я таблетка 3 я таблетка 4 я таблетка 5 я таблетка 6 я таблетка Средняя величина, % Стандартное отклонение % Относительное стандартное отклонение % Таблица 1 Предло- Сравни- Предло- Сравни- Предло- Сравни- Предло- Сравниженный тельный женный тельный женный тельный женный тельный состав с образец состав с образец состав с образец состав с образец 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг амиодаамиодаамиодаамиодарона рона рона рона Степень растворения амиодарон гидрохлорида(хi), проценты от объявленного содержания через 15 мин через 30 мин через 45 мин через 60 мин 85.15 82.20 89.62 83.03 86.09 85.63 85.28 Таблица 2. Площадь под кривой (AUC) по концентрации в плазме - продолжительность (от 0 до 24 ч) у добровольцев, принявших перрорально по 1 таблетке заявленного средства (Т) и контрольного образца (R)доб- Последо- AUC0- (мг/мл.ч) Соотнороволь- вательПервый Второй шение ца ность период период (T/R)AUC0- (мг/млч) - площадь под кривой. Сmах(мг/мл) - достигнутая максимальная концентрация в плазме.Tmax, ч - время достижения максимальной концентрации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Антиаритмическое лекарственное средство, содержащее (2-бутил-3-бензофуранил)[4-[2(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]метанон(амиодарон) гидрохлорид и вспомогательные вещества, характеризующееся тем, что массовое отношение амиодарона гидрохлорида к кукурузному крахмалу и натриевой соли гликолята крахмала соответствует 2,3:1 при следующем количестве составляющих, мг: Амиодарон гидрохлорид 100-300 Кукурузный крахмал 40-90 Натриевая соль гликолята крахмала 10-30 Коллидон VA64 (сополимер винилпирролидона с винилацетатом) 6-18 Маннит 15-35 Коллоидальный диоксид кремния 0,5-35 Тальк 6-15 Стеарат магния 1-5 Таблица 3. Средние величины плазменных фармакокинетических параметров со стандартными отклонениями (SD) и минимальными - максимальными величинами Сmах, мг/мл