Применение агомелатина для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения маниакально – депрессивных расстройств

013462 Настоящее изобретение относится к применению агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил] ацетамида формулы (I) а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения маниакально-депрессивных расстройств, в особенности маниакальнодепрессивных расстройств I типа. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает двойственными характеристиками, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе и, в частности, для лечения тяжелой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов,нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявках на Европейский патент ЕР 0 447 285 и ЕР 1 564 202. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, а также его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, применяемые отдельно или в комбинации, обладают ценными свойствами, что предоставляет возможность их применения для лечения маниакально-депрессивных расстройств,в особенности маниакально-депрессивных расстройств I типа. Маниакально-депрессивные расстройства представляют собой психопатологическое состояние,оказывающее очень тяжелое воздействие на жизнь пациентов, как на социальный и семейный уровень,так и на профессиональный уровень. Они характеризуются обычно повторяющимися случаями депрессивных, маниакальных, гипоманиакальных или смешанных приступов, разделенных периодами, в течение которых у пациентов a priori не проявляются основные психологические дисфункции. Другими словами, пациенты, страдающие от маниакально-депрессивных расстройств, характеризуются уязвимостью относительно заметных повторяющихся колебаний настроений. Характеристики приступов и их развитие во времени позволяют различать отдельные клинические формы: маниакально-депрессивное расстройство I типа является наиболее типичным и характеризуется одним или несколькими маниакальными или смешанными приступами, которые обычно сопровождаются значительными депрессивными приступами; в этой части маниакально-депрессивное расстройство II типа включает комбинацию по меньшей мере одного значительного депрессивного приступа и гипоманиакального приступа, умеренной формы мании. Риск суицида у больных с маниакально-депрессивным расстройством очень высок, 2550% больных предпринимали по меньшей мере одну попытку суицида. В настоящее время отсутствует успешное, общепризнанное лечение маниакально-депрессивных расстройств. При первичном лечении обычно применяются стабилизаторы настроения или тиморегуляторы, однако такое лечение часто не обеспечивает уменьшения депрессивных симптомов (J. Clin. Psychiatry, 2004, 65(4), 569-579). Сопутствующее назначение антидепрессанта, несмотря на частое применение, является очень спорным подходом, поскольку антидепрессанты могут инициировать или усугублять маниакальные состояния и смешанные состояния, и их назначение следует прекратить при проявлении маниакальных приступов. Полагают, что антидепрессанты главным образом стимулируют этиологический фактор или усиливают гипертимические циклы и повышают, в два или три раза, проявление маниакального или гипоманиакального курса, и в конечном итоге при их длительном использовании наблюдается повышение количества депрессивных и маниакальных приступов. Сейчас заявителем неожиданно было обнаружено, что агомелатин может применяться, отдельно или в комбинации, для лечения маниакально-депрессивных расстройств, в особенности маниакальнодепрессивных расстройств I типа. Вследствие его известного влияния на депрессию, действия, которые ожидаются при применении агомелатина при маниакально-депрессивных расстройствах, и, в особенности, при маниакальнодепрессивных расстройствах I типа, должны быть идентичными действию антидепрессантов, описанному в литературе, таких как, например, пароксетинк. Неожиданно агомелатин не проявляет себя аналогично обычному антидепрессанту, что наблюдается при осуществлении клинического исследования у пациентов, страдающих от маниакальнодепрессивных расстройств I типа. Эти результаты предоставляют возможность рассматривать его применение, даже пролонгированное применение, при маниакально-депрессивных расстройствах, в особенности при маниакально-депрессивных расстройствах I типа. Следовательно, изобретение относится к применению агомелатина, а также его гидратов, кристал-1 013462 лических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения маниакально-депрессивных расстройств, в особенности маниакально-депрессивных расстройств I типа. Изобретение также относится к комбинации между агомелатином и стабилизатором настроения или тиморегулятором для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения маниакально-депрессивных расстройств, в особенности маниакально-депрессивных расстройств I типа. Стабилизаторы настроения или тиморегуляторы в соответствии с изобретением относятся к литию и противоэпилептическим средствам, таким как, например, карбамазепин, валпроат и ламотригин и т.д. Более предпочтительно, комбинация стабилизатора настроения или тиморегулятора в соответствии с изобретением представляет собой литий или валпроат. Если агомелатин объединяют со стабилизатором настроения, то он может вводиться перед, одновременно или после стабилизатора настроения, при условии, что временной интервал между двумя введениями обеспечивает получение ожидаемого синергетического действия на центральную нервную систему. В случае совместного введения двух компонентов комбинации в соответствии с изобретением,предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая агомелатин и средство, стабилизирующее настроение, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Фармацевтические композиции могут находиться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, и в особенности в форме препаратов для инъекций, таблеток, подъязычных таблеток, таблеток для медленного растворения под языком, желатиновых капсул, капсул, лепешек, суппозиториев, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина и стабилизатора настроения, необязательно объединенного с ним, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств,абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве неограничивающих примеров могут быть упомянуты: в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стерариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль, в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы и тяжести расстройства, и любых ассоциированных лечений, и находится в пределах от 1 до 50 мг агомелатина в сутки. Суточная доза агомелатина предпочтительно составляет 25 мг в день. Фармацевтическая композиция Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Клиническое исследование Это исследование осуществляли на 21 пациенте, страдающем от маниакально-депрессивных расстройств I типа, которые подвергались лечению по меньшей мере в течение 6 месяцев литием (n = 14) или валпроатом (n = 7). Осуществляли лечением агомелатином (25 мг/сутки) в течение 6 недель. Среди этих пациентов 19 продолжали лечение после окончания 6 недель острого лечения и 11 из них продолжали лечение вплоть до 1 года. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у 81% пациентов наблюдался положительный ответ на лечение - приблизительно у 50% уже к окончанию только первой недели лечения. Через 6 недель лечения наблюдали только три маниакальных или гипоманиакальных приступа, уровень, полностью совместимый с тем, который встречается у стабилизатора настроения, что убедительно свидетельствует от том, что положительное действие агомелатина у пациентов с маниакально-депрессивным расстройством I типа не связано с повышением степени маниакальных и/или гипоманиакальных приступов даже в течение длительного периода лечения.-2 013462 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид), а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа. 2. Применение фармацевтической композиции, содержащей агомелатин или один из его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями,для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа. 3. Комбинация для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа, содержащая агомелатин или один из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и тиморегулирующее средство. 4. Комбинация по п.3, в которой тиморегулирующее средство представляет собой литий. 5. Комбинация по п.3, в которой тиморегулирующее средство представляет собой валпроат. 6. Фармацевтическая композиция для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа, содержащая комбинацию по одному из пп.3-5, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, предназначенная для использования при приготовлении лекарственного средства для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа. 8. Применение комбинации по одному из пп.3-5 для приготовления фармацевтических композиций,предназначенных для лечения маниакально-депрессивных расстройств I типа.