Жидкие фармацевтические композиции палоносетрона

ЖИДКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПАЛОНОСЕТРОНА Настоящее изобретение относится к стабильным при хранении жидким композициям палоносетрона для уменьшения рвоты, вызванной химиотерапией и лучевой терапией с помощью палоносетрона. Композиции, главным образом, могут использоваться для получения жидких лекарственных средств для внутривенного и перорального введения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ХЕЛСИНН ХЕЛТКЭР СА (CH) 014066 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к стабильным жидким композициям палоносетрона, устойчивым при хранении, которые, главным образом, могут использоваться для получения инъекционных и пероральных лекарственных средств. Предпосылки к созданию изобретения Рвота является изнуряющим последствием цитотоксической терапии, лучевой терапии и послеоперационных состояний, которые существенно влияют на качество жизни пациентов, подвергшихся таким видам лечения. В последние годы был разработан класс лекарственных средств, называемых антагонистами рецепторов 5-НТ 3 (5-гидрокситриптамин), которые излечивают такую рвоту путем антагонистического воздействия на церебральные функции, ассоциированные с 5-НТ 3 рецептором. Смотри Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors: The Lancet Sep. 23, 1989 и приведенные в ней ссылки. Лекарственные средства этого класса включают в себя ондансетрон, гранисетрон, алосетрон, трописетрон и доласетрон. Эти антагонисты 5-НТ 3 обычно вводят внутривенно незадолго до начала химиотерапии или лучевой терапии и их можно вводить более одного раза в течение цикла химиотерапии или лучевой терапии. Кроме того, их обычно поставляют в форме таблеток или эликсиров для перорального применения, либо как вспомогательное средство при внутривенном введении, либо для упрощения использования в домашних условиях данного лекарственного средства, если пациент самостоятельно проводит химиотерапевтическое лечение. Поскольку некоторые химиотерапевтические вещества могут вызывать рвоту на протяжении нескольких дней, даже лишь при однократном введении было бы желательным вводить лекарственное средство, подавляющее рвоту, такое как антагонист 5-HT3, ежедневно до тех пор, пока риск рвоты не будет значительно снижен. Тем не менее не доказано, что существующий класс антагонистов 5-НТ 3 особенно удовлетворяет этой необходимости, поскольку известно, что антагонисты рецептора 5-HT3,имеющиеся на рынке в настоящее время, являются более эффективными для контролирования острой рвоты, чем отсроченной тошноты и рвоты. Sabra K. Choice of a 5HT3 Receptor Antagonist for the HospitalFormulary. EHP, Oct., 1996; 2 (suppl 1):S19-24. В последнее время были проведены клинические исследования в отношении палоносетрона, нового антагониста рецептора 5-HT3, о которых сообщалось в патенте США 5202333. Эти исследования показали, что это лекарственное средство на порядок эффективней большинства существующих антагонистов 5-HT3 рецептора, неожиданно имеет период полужизни около 40 ч и является эффективным для уменьшения отсроченного возникновения тошноты, вызываемой химиотерапевтическими средствами. Однако было показано, что получение палоносетрона в виде жидких композиций является трудной задачей,обычно вследствие проблем стабильности при хранении. В патенте США 5202333 в примере 13 описан состав палоносетрона для внутривенного введения, который содержит следующие ингредиенты: Этот состав имеет рН 3,7 и срок хранения менее 1-2 лет, период времени, требуемый службами здравоохранения в различных странах. Ондансетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится ондансетрон, описаны в патентах США 4695578, 4753789, 4929632, 5240954, 5344658, 5578628, 5578632,5922749, 5622720, 5955488 и 6063802. Коммерчески он доступен от фирмы GlaxoSmithKline как Zofran и предназначен для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией рака, (CINV) и тошноты и рвоты, вызываемых лучевой терапией, (RINV) и доступен в виде инъекций, таблеток и раствора и как Zofran ODT (ондансетрон) таблетки, распадающиеся при пероральном введении. Гранисетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится гранисетрон, описаны в патентах США 4886808, 4937247, 5034398 и 6294548. Коммерчески он доступен от фирмы Roche Laboratories Inc. как Kytril, показанный для профилактики тошноты и рвоты, ассоциированных с химиотерапией или лучевой терапией, и предлагается в таблетированной форме, в виде раствора для перорального применения и в виде раствора для инъекций. Алосетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится алосетрон,описаны в патентах США 5360800 и 6284770. Коммерчески он доступен от фирмы GlaxoSmithKline как Lotronex. Трописетрон коммерчески доступен как Navoban (Новартис) CAS - 89565-68-4 (трописетрон);CAS - 105826-92-4 (трописетрона гидрохлорид) и показан для лечения PONV и CINV. Доласетрон, его применение и лекарственные средства, в составе которых содержится ондансетрон,описаны в патентах США 5011846 и 4906755. Коммерчески он доступен от фирмы Aventis Pharmaceuticals Inc. как Anzemet, показанный для профилактики как PONV, так и CINV, и предлагается в форме таблетки или раствора для внутривенного введения. Таким образом, существует необходимость в композиции палоносетрона, более стабильной и, следовательно, с увеличенным сроком хранения. Также существует необходимость в адекватном диапазоне концентраций как для антагониста рецептора 5-HT3, так и для его фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчили бы получение более стабильной фармацевтической композиции. Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция палоносетрона гидрохлорида с повышенной фармацевтической стабильностью для профилактики и/или уменьшения рвоты. Другим объектом изобретения является приемлемый диапазон концентраций, которые будут стабилизировать фармацевтическую композицию, содержащую палоносетрона гидрохлорид. Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция палоносетрона, которая может длительно храниться. Объектом изобретения также является фармацевтическая композиция палоносетрона, которая могла бы подвергаться конечной стерилизации. Краткое изложение сущности изобретения Авторы изобретения сделали серию открытий, которые подтверждают неожиданную эффективность и универсальность композиций с палоносетроном для лечения и профилактики рвоты. Эти композиции устойчивы при хранении в течение периода времени более 24 месяцев при комнатной температуре и, следовательно, могут храниться без охлаждения, и производятся с использованием процессов неасептической конечной стерилизации. В одном аспекте авторы изобретения сделали открытие, что для композиции, которая включает в себя активный ингредиент палоносетрон, требуются в некоторых случаях только 1/10 количества других ранее известных соединений для лечения рвоты, что неожиданно позволяет использовать концентрации палоносетрона намного ниже ожидаемых обычно. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что корректировка рН композиции и/или концентраций эксципиентов позволяет повысить стабильность композиций палоносетрона. Более того, авторы изобретения обнаружили, что добавление маннита и хелатирующего агента может увеличить стабильность фармацевтических композиций палоносетрона. Следовательно, изобретение относится к фармацевтически стабильному раствору для профилактики или уменьшения рвоты, содержащему а) от 0,03 до 0,2 мг/мл палоносетрона гидрохлорида, b) фармацевтически приемлемый носитель при рН от 4,0 до 6,0 и хелатирующий агент. Предпочтительно концентрация палоносетрона гидрохлорида составляет 0,05 мг/мл, а рН составляет от 4,5 до 5,5. Хелатирующий агент может быть представлен EDTA в концентрации от 0,005 до 1,0 мг/мл, где фармацевтически приемлемый носитель содержит маннит. Раствор согласно изобретению может применяться для внутривенного или перорального введения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения раствор представлен в виде одной стандартной дозы, содержащей 5 мл раствора во флаконе. Подробное описание изобретения Определения"Флакон" означает небольшой, герметично закрытый наиболее подходящей пробкой и изолирующим слоем стеклянный контейнер, могут быть использованы другие подходящие простые контейнеры,например, но ими не ограничиваясь, предварительно заполненные шприцы. Флакон также означает герметично закрытый контейнер с лекарственным средством, который используется только один раз, и включает в себя ломающиеся и неломающиеся стеклянные ампулы, ломающиеся пластиковые ампулы,миниатюрные емкости с накручивающимися крышками и любой другой тип контейнера с размером, способным вмещать только одну единичную дозу палоносетрона (обычно около 5 мл). На протяжении всего описания будет понятно, что слово "содержать" или его варианты, такие как"содержит" или "содержащий", подразумевают включение исходного элемента, сразу или постадийно,или группы элементов, сразу или постадийно, а не исключение любого другого элемента, сразу или постадийно, или группы элементов, сразу или постадийно."Палоносетрон" означает (3aS)-2,3,3a,4,5,6-гексагидро-2-[(S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1 Нбенз[де]изохинолин и предпочтительно присутствует в виде моногидрохлорида. Моногидрохлорид палоносетрона может быть представлен следующей химической структурой: Концентрации. Если в описании приводятся концентрации палоносетрона, то концентрации измерены в единицах массы свободного основания. Концентрации всех остальных ингредиентов даны на основании массы ингредиента, добавляемого в раствор."Фармацевтически приемлемый" означает, что он может применяться при получении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной, нетоксичной и является биологически или в другом отношении приемлемой, включает в себя компоненты, подходящие для использования в ветеринарии, а также и для фармацевтического применения у человека."Фармацевтически приемлемые соли" означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемой фармацевтической активностью. Такие соли включают в себя соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота,пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота,малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота, 1,2,-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота,триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы в тех случаях, когда присутствует кислый протон, способный взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические основания включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия,гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Подходящие органические основания включают в себя этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Обсуждение Тот факт, что в некоторых случаях можно получить композицию с палоносетроном в концентрациях примерно только 1/10 от общего количества других ранее известных соединений для лечения рвоты,неожиданно позволяет использовать концентрации палоносетрона намного ниже обычно предполагаемых. Следовательно, в одном из вариантов представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и b) фармацевтически приемлемый носитель. Подобным образом, в еще одном варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, включающий смешивание примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем. В альтернативных вариантах осуществления композиция включает в себя палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно от 0,02 примерно до 1,0 мг/мл, примерно от 0,03 примерно до 0,2 мг/мл и наиболее оптимально около 0,05 мг/мл. Особое преимущество, связанное с более низкими дозировками палоносетрона, вводимого внутривенно, состоит в возможности введения данного лекарственного средства в виде однократного внутривенного болюса за короткий дискретный период времени. Этот период времени обычно продолжается примерно от 10 примерно до 60 с или примерно от 10 примерно до 40 с и наиболее предпочтительно составляет от 10 до 30 с. В одном из конкретных вариантов осуществления палоносетрон поставляется во флаконах, содержащих 5 мл раствора, что эквивалентно примерно 0,25 мг палоносетрона в концентрации примерно 0,05 мг/мл.-3 014066 Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что корректировка рН этих фармацевтических составов и/или концентраций эксципиентов позволяет повысить стабильность композиций палоносетрона. Следовательно, в другом варианте представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль и b) фармацевтически приемлемый носитель при рН примерно от 4,0 примерно до 6,0. Подобным образом, в другом варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона,который включает смешивание а) палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и b) фармацевтически приемлемого носителя при рН примерно от 4,0 примерно до 6,0. В альтернативных вариантах осуществления рН составляет примерно от 4,5 примерно до 5,5 и наиболее оптимально около 5,0. Специалистам в данной области известно много примеров подходящих растворов для установления рН композиции. Два раствора, приведенные в качестве примера, представляют собой гидроксид натрия и раствор соляной кислоты, каждый из которых может использоваться для корректировки рН этой композиции. В еще одном варианте осуществления представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и (i) примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и/или (ii) примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл EDTA. Подобным образом, в еще одном варианте осуществления представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона,который включает смешивание примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и (i) примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и/или (ii) примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл EDTA. Цитратный буфер может быть в виде лимонной кислоты и/или соли лимонной кислоты, такой как трехзамещенный цитрат натрия. В различных вариантах осуществления диапазоны одного или нескольких вышеприведенных ингредиентов могут быть изменены следующим образом: композиция может содержать палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации примерно от 0,02 примерно до 1,0 мг/мл, примерно от 0,03 примерно до 0,2 мг/мл палоносетрона гидрохлорида и наиболее оптимально около 0,05 мг/мл; композиция может содержать нитратный буфер в концентрации примерно от 10 примерно до 40 ммоль или 15-30 ммоль; композиция может содержать EDTA в концентрации примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл или около 0,3 примерно до 0,7 мг/мл и наиболее оптимально около 0,5 мг/мл. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что добавление маннита и хелатирующего агента может повысить стабильность композиций палоносетрона. Следовательно, еще в одном варианте представлен фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий а) палоносетрон или его фармацевтически приемлемую соль и b) фармацевтически приемлемый носитель,где данный фармацевтически приемлемый носитель содержит хелатирующий агент и маннит. Подобным образом, в еще одном варианте представлен способ получения фармацевтически стабильного раствора палоносетрона, который включает смешивание а) палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли и b) фармацевтически приемлемого носителя, где фармацевтически приемлемый носитель содержит хелатирующий агент и маннит. Хелатирующий агент предпочтительно представляет собой EDTA и в различных вариантах осуществления хелатирующий агент присутствует в концентрации примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл, или примерно от 0,05 примерно до 1,0 мг/мл, или примерно от 0,3 примерно до 0,7 мг/мл, или наиболее оптимально около 0,5 мг/мл. В различных вариантах осуществления маннит присутствует в концентрации примерно от 10,0 примерно до 80,0 мг/мл, примерно от 20,0 примерно до 60,0 мг/мл или примерно от 40,0 примерно до 45,0 мг/мл. Композиции для инъекций обычно получают в виде водных растворов, в которых вода является основным эксципиентом. Пероральные композиции будут отличаться от композиций для инъекций, главным образом, присутствием дополнительных вкусовых добавок, красителей или компонентов, способствующих регулированию вязкости. Природные или синтетические подсластители включают в себя, среди прочих, маннит, сорбит, сахарозу, сахарин, аспартам, ацелсульфам К или цикламат. Эти агенты в основном присутствуют в концентрациях, превышающих 100 или 250 мг/мл в тех случаях, когда их применяют в качестве подсластителей,в отличие от концентрации маннита 41,5 мг/мл, описанной в некоторых вариантах осуществления данного изобретения, в которых маннит действует просто как вещество, регулирующее тоничность. Композиции по настоящему изобретению, в частности, могут использоваться для получения композиций для инъекций и пероральных жидких композиций, но понятно, что растворы могут иметь альтернативные применения. Например, они могут быть использованы в качестве промежуточных компонентов при получении других фармацевтических лекарственных форм. Аналогично, их можно вводить другими путями, в том числе интраназально или ингаляционно. Композиции для инъекций можно вводить любым путем, в том числе внутримышечно, внутривенно или подкожно. Другие варианты осуществления относятся к усовершенствованиям, заключающимся в упрощении хранения или производства фармацевтических композиций палоносетрона. В частности, авторы изобре-4 014066 тения обнаружили, что композиции по настоящему изобретению позволяют хранить препарат в течение длительного времени при комнатной температуре. Таким образом, еще в одном варианте представлен способ хранения одного или нескольких контейнеров, в которых содержится раствор палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, включающий а) помещение, в котором содержится один или несколько контейнеров; b) установление или поддержание температуры помещения примерно выше 10,15 или 20 С и с) хранение указанных контейнеров в указанном помещении в течение 1, 3, 6 месяцев, 1 года, 18, 24 месяцев или более (но предпочтительно не более 36 месяцев), где (i) палоносетрон или его фармацевтическая соль присутствуют в концентрации примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл, (ii) pH этого раствора составляет примерно от 4,0 примерно до 6,0, (iii) раствор содержит примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл EDTA, (iv) раствор содержит хелатирующий агент или (v) раствор содержит примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера. Стабильность вышеуказанных композиций также позволяет осуществлять процесс конечной стерилизации в процессе получения. Следовательно, далее представлен способ заполнения контейнера, в котором содержится раствор палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, включающий в себя а) наличие одного или нескольких стерильных открытых контейнеров (предпочтительно 5-мл флаконы); b) заполнение указанных флаконов раствором палоносетрона в не-асептических условиях; с) герметичное закрытие указанных заполненных контейнеров и d) стерилизация указанных герметично закрытых наполненных контейнеров, где (i) палоносетрон или его фармацевтическая соль присутствуют в концентрации примерно от 0,01 примерно до 5 мг/мл, (ii) pH раствора составляет примерно от 4,0 примерно до 6,0, (iii) раствор содержит примерно от 0,01 примерно до 5,0 мг/мл палоносетрона или его фармацевтически приемлемой соли, примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера и примерно от 0,005 примерно до 1,0 мг/мл EDTA, (iv) раствор содержит хелатирующий агент или (v) раствор содержит примерно от 10 примерно до 100 ммоль цитратного буфера. Примеры Пример 1. Стабилизирующий рН. Исследование проводили для определения влияния рН на композиции, содержащие палоносетрона гидрохлорид, для определения стабильности при 80 С и при рН 2,0, 5,0, 7,4 и 10,0. Результаты указывают на то, что палоносетрон гидрохлорид наиболее стабилен при рН 5,0. Пример 2. Диапазоны стабилизирующих концентраций. Исследование для оптимизации композиции осуществляли, используя экспериментальное программное обеспечение для проектирования. Двадцать четыре партии лекарственного препарата анализировали для изучения подходящих диапазонов концентраций палоносетрона гидрохлорида (от 0,05 до 5,0 мг/мл), цитратного буфера (от 0 до 80 мМ) и EDTA (от 0 до 0,10%). Концентрации EDTA и цитратного буфера выбирали на основании оптимальной композиции, которую, как было показано, готовили сEDTA 0,05% и 20 мМ цитратным буфером с рН 5,0. Результаты этого исследования указывают на то, что концентрация палоносетрона также является основным фактором химической стабильности с наибольшей стабильностью, наблюдаемой при самых низких концентрациях палоносетрона. Пример 3. Вещество, регулирующее тоничность. Композиции палоносетрона гидрохлорида в цитратном буфере получали, включая в состав либо а) хлорид натрия, либо b) маннит. Композиция палоносетрона гидрохлорида, имеющая в своем составе маннит, показала более высокую стабильность. Было обнаружено, что оптимальное содержание маннита,необходимого для получения изотоничного раствора, составило 4,15%. Пример 4. Фармацевтическая композиция I. Ниже приведена характерная фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон, которая может использоваться для внутривенных фармацевтических композиций или других жидких композиций лекарственного средства. рассчитано как свободное основание-5 014066 Пример 5. Фармацевтическая композиция II. Ниже приведена характерная фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон, которая может использоваться для пероральных фармацевтических композиций или других жидких составов данного лекарственного средства. рассчитано как свободное основание Пример 6. Стабильность палоносетрона в отсутствие дексаметазона. Физическую и химическую стабильность палоносетрона HCl изучали при концентрациях 5 и 30 мкг/мл в 5% декстрозе для инъекции, 0,9% хлорида натрия для инъекции, 5% декстрозы в 0,45% хлориде натрия для инъекции и 5% декстрозы в лактате Рингера для инъекции. Примеси оценивали через 14 дней при 4 С в темноте и в течение 48 ч при 23 С под флуоресцентным светом. Тестируемые образцы палоносетрона HCl готовили в поливинилхлоридных (PVC) емкостях для инфузионных растворов с концентрациями 5 и 30 мкг/мл. Оценку физической и химической стабильности проводили с образцами, взятыми исходно и через 1, 3, 5, 7 и 14 дней хранения при 4 С и через 1, 4,24 и 48 ч при 23 С. Физическую стабильность оценивали путем визуального наблюдения при обычном комнатном освещении и с использованием высокоинтенсивного однонаправленного луча света. Кроме того, мутность и содержание частиц определяли электронно. Химическую стабильность лекарственного средства оценивали с помощью аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ), определяющей стабильность. Все образцы были физически стабильны на протяжении всего исследования. Раствор оставался прозрачным, и нагруженность частицами и степень помутнения были небольшими или без изменений. Кроме того, во всех образцах при любой температуре на протяжении всего периода исследования встречалась небольшая потеря палоносетрона HCl или потери не было. Пример 7. Стабильность палоносетрона с дексаметазоном. Изучали физическую и химическую стабильность палоносетрона HCl 0,25 мг, смешанного с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 10 или 20 мг в 5% декстрозе в инъекционном растворе или в инъекционном растворе 0,9% хлорида натрия в поливинилхлоридных (PVC) миниемкостях, а также смешанного с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 3,3 мг в инъекционном растворе 5% декстрозы или инъекционном растворе 0,9% хлорида натрия в полипропиленовых шприцах при 4 С в темноте в течение 14 дней и при 23 С под обычным лабораторным флуоресцентным светом на протяжении 48 ч. Тестируемые образцы палоносетрона HCl 5 мкг/мл с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 0,2 мг/мл, а также 0,4 мг/мл готовили в поливинилхлоридных (PVC) миниемкостях для каждого инфузионного раствора. Дополнительно палоносетрон HCl 25 мкг/мл с дексаметазоном (в виде фосфата натрия) 0,33 мг/мл в каждом инфузионном растворе готовили в виде 10 мл тестируемого раствора в полипропиленовых шприцах объемом 20 мл. Оценку физической и химической стабильности проводили у образцов, взятых исходно и через 1, 3, 7 и 14 дней хранения при 4 С и через 1, 4, 24 и 48 ч при 23 С. Физическую стабильность оценивали путем визуального наблюдения при обычном комнатном свете и с использованием высокоинтенсивного однонаправленного луча света. Кроме того, мутность и содержание частиц определяли электронно. Химическую стабильность лекарственного средства оценивали с использованием аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), определяющей стабильность. Все образцы были физически стабильны на протяжении всего исследования. Растворы оставались прозрачными, и нагруженность частицами и степень помутнения были небольшими или без изменений. Кроме того, во всех образцах при любой температуре на протяжении всего периода исследования наблюдались небольшие потери палоносетрона HCl и дексаметазона или потерь не было. Изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления. Вариан-6 014066 ты и модификации данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области из приведенного выше подробного описания изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтически стабильный раствор для профилактики или уменьшения рвоты, содержащий:b) фармацевтически приемлемый носитель при рН от 4,0 до 6,0 и хелатирующий агент. 2. Раствор по п.1, где концентрация палоносетрона гидрохлорида составляет 0,05 мг/мл. 3. Раствор по п.1, где рН составляет от 4,5 до 5,5. 4. Раствор по п.1, содержащий в качестве хелатирующего агента EDTA в концентрации от 0,005 до 1,0 мг/мл. 5. Раствор по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит маннит. 6. Раствор по п.1, применимый для внутривенного введения. 7. Раствор по п.1, применимый для перорального введения. 8. Раствор по любому из предыдущих пунктов, который представлен в виде одной стандартной дозы, содержащей 5 мл раствора во флаконе.