Применение агомелатина для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения синдрома смита-магениса

013471 Настоящее изобретение относится нафтил)этил]ацетамида формулы (I)N-[2-(7-метокси-1 а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения синдрома Смита-Магениса. Агомелатин, или N-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает двойственными характеристиками, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны,антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе и, в частности, для лечения тяжелого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявках на европейские патенты ЕР 0447285 и ЕР 1564202. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид,а также его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, обладает ценными свойствами, что позволяет его использовать для лечения синдрома Смита-Магениса. Описанный Ann Smith и др., 1982 (Smith А.С.М. и др., 1986, Am. J. Med. Genet., 24, 393-414), синдром Смита-Магениса (ССМ) представляет собой редкое генетическое нарушение вследствие хромосомной микроделеции. Это очень тяжелое нарушение вызывает у детей появление дизморфического синдрома, задержку умственного развития, в особенности относительно овладения речью, гиперактивности с недостаточностью внимания и аутоагрессии, связанной с тяжелыми нарушениями поведения и сна(Smith, А.С.М. и др., 1998, Am. J. Med. Genet, 81,186-191). Также к этим признакам необходимо добавить дистресс членов семьи ребенка, которые постоянно сталкиваются с нарушением, при котором у ребенка не только проявляются физические или умственные недостатки, но дополнительно они подвергаются воздействию тяжелых жизненных условий (постоянное беспокойство ночью, повышенная бдительность в любое время суток, агрессия ребенка, которая должна контролироваться и др.), что в большинстве случаев приводит к полному разрушению семьи. Частота появления этого нарушения составляет один случай на 25 тысяч случаев рождения живых детей. Диагноз ставится на основе клинических симптомов и подтверждается выявлением делении на 17 хромосоме с помощью кариотипа с высокой разрешающей способностью. Недавно был исследован инвертированный циркадный ритм мелатонина и показано, что он может являться причиной нарушений сна и нарушений поведения (De Lecrsnyder H., 2006, Trends in Endocrinology и Metabolism, 17(7), 29-298). В настоящее время отсутствует успешное и общепризнанное лечение для ССМ, хотя для контроля нарушений поведения наиболее часто используют такие лекарственные средства, как нейролептики, снотворные средства, психостимуляторы, антидепрессанты, антипсихотические средства и карбамазепин. Такие лечения являются причиной различных вторичных действий, таких как расстройства желудочнокишечного тракта, избыточное прибавление веса, дислипидемия, нарушения половой функции, поздние дискинезии и сердечно-сосудистые удары (Richelson E. и др., 1999, J. Clin. Psychiatry, 60(10), 5-14; Trenton A.J. и др., 2003, CNS Drugs, 17 (5), 307-324; Freedman R. и др., 2003, New England Journal of Medicine,343, 1738-1749). Кроме того, эти лечения никак не влияют на дисиенхронизированную секрецию мелатонина, являющейся причиной большинства случаев нарушений сна и определенных нарушений поведения, что оказывает чрезвычайно пагубное влияние на ребенка и его семью. В настоящее время стратегическим подходом для лечения дезинехронизировнной секреции мелатонина является утреннее введение бета-адренергических антагонистов (ацебутолола, пропанолола) для блокирования эндогенного мелатонина, в сочетании с вечерним введением экзогенного мелатонина (DeLeersnydcr H. и др., 2003, J. Mcd. Genet., 40, 74-78). Однако мелатонин не оказывает влияния на нарушение поведения. Таким образом, особенно важным является обеспечение новых доступных лечений этой патологии у детей-сирот. В частности, совершенствования лечения, позволяющего одновременно облегчить основные нарушения сна и нарушения поведения, позволит снова объединить семью и ребенка с более приемлемым качеством жизни. Заявителем было обнаружено, что агомелатин, благодаря своим фармакологическим характеристикам, является чрезвычайно пригодным для этого показания. Действительно, агомелатин обеспечивает возможность одновременного воздействия на нарушения поведения и на ресинхронизацию циркадного-1 013471 ритма. Более того, агомелатин не взаимодействует с другими лекарственными средствами и обладает оптимальным профилем приемлемости: свыше 4000 пациентов получали агомелатин при осуществлении клинических исследований и была возможность наблюдать отличную клиническую и биологическую переносимость. Таким образом, изобретение относится к применению агомелатина, а также его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения синдрома Смита-Магениса. В особенности изобретение относится к применению агомелатина, полученного в кристаллической форме II, описанной в патентной заявке ЕР 1564202, для получения фармацевтических композиций,предназначенных для лечения синдрома Смита-Магениса. Фармацевтические композиции могут находиться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, и в особенности в форме препаратов для инъекций, таблеток, подъязычных таблеток, таблеток для медленного растворения под языком, желатиновых капсул, капсул, лепешек, суппозиториев, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве примера могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, природы расстройства и любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 1 до 50 мг агомелатина в сутки. Суточная доза агомелатина предпочтительно составляет 25 мг в сутки, однако ее можно увеличивать до 50 мг в сутки. Фармацевтическая композиция. Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Клиническое исследование. Пробное исследование фазы II проводили у детей с синдром Смита-Магениса. Агомелатин 1-5 мг/кг вводили совместно с ацебутололом 10 мг/кг, 1 адренергическим антагонистом. Основным анализируемым критерием являлись регистрируемые параметры активности, записанные в течение пяти периодов 30 календарных дней, через 30 дней после лечения и 3, 5 и 15 месяцев после лечения, а также анкетаAchenbach, позволяющая оценить нарушения поведения. Полученные данные свидетельствуют о том, что агомелатин уменьшает частоту и длительность ночных пробуждений, что сопровождается уменьшением продолжительности дремоты в дневное время суток. Основное клиническое улучшение было обнаружено специалистом в данной области для тех детей, которых лечили с помощью агомелатина: впервые был записан спокойный, глубокий сон, менее разбитая ночь и более ранние пробуждения утром. Также наблюдали значительное улучшение поведения. Эти значительные влияния распространялись на семьи, которые после значительных положительных последствий лечения на семейную жизнь требовали продолжения лечения по семейным обстоятельствам. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида) или одного(ой) из его гидратов, кристаллических форм, а также солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома Сми-2 013471 та-Магениса. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что агомелатин получают в кристаллической форме II. 3. Применение фармацевтической композиции, содержащей агомелатин или один(одну) из его гидратов, кристаллических форм, а также солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения синдрома СмитаМагениса. 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что агомелатин получают в кристаллической форме II.