Твердая диспергируемая в ротовой полости, фармацевтическая форма агомелатина, способ получения и ее применение, применение гранул

013751 Представленное изобретение касается новой твердой диспергируемой в ротовой полости фармацевтической формы с покрытием для введения агомелатина оральным, оромукозальным или сублингвальным путем. Агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид формулы (I) а также его гидраты, кристаллические формы и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием имеют ценные фармакологические свойства. Он является селективным агонистом рецепторов мелатонинэргической системы и, с другой стороны, является антагонистом 5-НТ 2 С рецептора, который известен благодаря его действию на центральную нервную систему. Эти свойства обеспечивают ему активность по отношению к центральной нервной системе и, главным образом, при лечении глубокой депрессии, сезонных аффективных расстройств, расстройств сна, кардиоваскулярных патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и его применение в терапевтических препаратах описывается в описаниях к Европейским патентам ЕР 0447285 и ЕР 1564202. В дальнейшем, под выражением "агомелатин" понимают агомелатин, а также его гидраты, кристаллические формы и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Агомелатин может вводиться оральным путем в форме таблеток с немедленным высвобождением запиваемых половиной стакана воды. Такие таблетки агомелатина используются при лечении глубокой депрессии, сезонных аффективных расстройств, расстройств сна, кардиоваскулярных патологий, патологий пищеварительной системы, состояний бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения, и всех патологий, связанных с разбалансировкой циркадных ритмов. Фармакокинетические исследования у людей показали, что биодоступность агомелатина при оральном введении является очень низкой по сравнению с парентеральным введением и варьируется в рамках одного и нескольких человек и от одного человека к другому. Также, низкая биодоступность агомелатина и вариации интер- и интра-индивидуальных концентраций привели к поиску новых рецептур призванных решить эти проблемы. В заявке на патент ЕР 1 427 724 описана твердая фармацевтическая композиция агомелатина диспергируемая в ротовой полости, которая содержит агомелатин и гранулы, состоящие из лактозы и крахмала, высушенных путем совместного распыления и продаваемая под названием СТАРЛАК (STARLAC). Эта фармацевтическая композиция делает возможным получение таблеток, которые имеют хорошую способность к дезинтегрированию в ротовой полости, и в тоже время удовлетворяют критерию диспергируемости в ротовой полости. Диспергируемые в ротовой полости таблетки позволяют активному ингредиенту высвобождаться в ротовой полости. Растворение активного ингредиента в слюне, последующая абсорбция мембранами слизистой в ротовой полости и быстрое попадание в кровь делает возможным предотвращения предсистемной деградации. Поэтому вполне очевидно, что улучшается биодоступность с дальнейшими наименьшими изменениями и с быстрым появлением активного ингредиента в крови. Для оптимизации абсорбции через мембраны слизистой ротовой полости, таблетка может специально помещаться под язык для того, чтобы высвобождение активного ингредиента происходило в подъязычные мембраны слизистой, которые известны как наиболее проницаемые мембраны слизистой в ротовой полости. Однако известны фармацевтические формы, диспергируемые в ротовой полости, с улучшенной податливостью и комфортом для пациента в виду их быстрой диспергируемости в ротовой полости без необходимости жидкости и без проблем с глотанием. Однако быстро стало понятно, что такая рецептура непригодна вследствие того, что используемый активный ингредиент, агомелатин, вызывает резко выраженное раздражение мембран слизистой ротовой полости. Когда сублингвальный путь является особенно желаемым, тогда жжение обостряется, поскольку увеличивается местная концентрация агомелатина, что приводит к очень низкому желанию пациента принимать данною форму. Применение соединений, корректирующих вкус, соответствующих 5 описанным - сладкий, соленый, кислый, горький и имеющий вкус юмами, является неперспективным для изменения восприятия,раздражающего боль, поскольку две хемочувствительные системы, отвечающие за передачу вкуса и раздражения, являются анатомично и физиологически разными (Franck and Rabin, Nose and Throat Journal,1989, 68, 291-296). Средства известные для среднего специалиста в данной области для маскирования ощущения раздражения, вызываемого продуктом, предназначенным для растворения в слюне, очень ограничены: (i) применение местных анестетиков (WO 9915171), (ii) применение молекул, способных-1 013751 взаимодействовать с рецепторами, расположенными на нервных окончаниях, отвечающих за чувствительность к раздражению (Raisinghani and Prenikumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) десенсибилизация нервных окончаний с одновременным контролируемым высвобождением (по продолжительности и по количеству) раздражающего продукта из фармацевтических форм, предназначенных для выдерживания в ротовой полости на протяжении длительного времени (US 5762963). Однако эти разнообразные подходы имеют недостатки. На самом деле, применение локальных анестетиков или молекул, способных взаимодействовать с рецепторами, вовлеченными в ощущение раздражения, является неудовлетворительным, поскольку эти соединения имеют внутренние неисследованные фармакологические свойства. Однако стратегия, базирующаяся на десенсибилизации, несовместима в получаемой фармацевтической форме, которая является диспергируемой в ротовой полости (распад invitro меньше чем 3 мин), то есть распад, которой в ротовой полости происходит за меньше чем 3 мин и предпочтительно за меньше чем одну минуту. Заявителем была разработана новая фармацевтическая форма, которая позволяет решить проблему раздражающего активного ингредиента, и в то же самое время позволяет получить диспергируемый в ротовой полости состав, который высвобождает активный ингредиент сублингвальным или оромукозальным путем и без комбинирования с локальным анестетиком или другим фармакологически активным соединением. Более конкретно, представленное изобретение касается твердой фармацевтической формы, которая содержит центральное ядро или центральный слой, включающий агомелатин и наполнители, которые позволяют получить диспергируемый в ротовой полости состав,диспергируемое в ротовой полости покрытие. В особенности, фармацевтическая форма в соответствии с изобретением состоит из диспергируемого в ротовой полости центрального ядра, включающего агомелатин, и диспергируемого в ротовой полости покрытия. Одно из воплощений в соответствии с изобретением касается твердой фармацевтической формы,состоящей из диспергируемого в ротовой полости центрального слоя, включающего агомелатин, и диспергируемого в ротовой полости покрытия. Предпочтительно центральное ядро или центральный слой твердой фармацевтической формы в соответствии с изобретением включает агомелатин и наполнители, которые позволяют получить диспергируемый в ротовой полости состав путем непосредственного прессования, используя разбавитель, смазывающее вещество, и, необязательно, агент, повышающий текучесть, и дезинтегрирующий агент. Более предпочтительно диспергируемый в ротовой полости состав будут получать, используя специфический разбавитель для диспергирования в ротовой полости или используя обычный разбавитель, к которому прибавляют один и большее количество дезинтегрирующих агентов. Преимущественно используемый разбавитель, диспергируемый в ротовой полости, будет представлять собой гранулы, полученные путем совместного распыления лактозы и крахмала и продаваемые под названием Старлак(Starlac), или будут получать путем распыления полиола, такого как, например, сорбит или маннит, или путем совместного распыления смеси на основе полиолов, такой как, например, наполнители, продаваемые под названиями Партек (Partek) или Фармабарст (Pharmaburst). Могут использоваться другие разбавители, необязательно в комбинации с дезинтеграторами, при условии, что они обеспечивают диспергирование в ротовой полости с адекватной твердостью и низкой хрупкостью. Смазывающее вещество, агент, повышающий текучесть, и, когда необходимо, дезинтегрирующий агент выбирают из соответствующих классов этих дополнительных наполнителей. Смазывающим веществом предпочтительно является стеарат магния или стеарилфумарат натрия. Диспергируемый в ротовой полости порошок с покрытием в соответствии с изобретением предпочтительно состоит из разбавителя, смазывающего вещества, необязательно агента повышающего текучесть, необязательно дезинтегрирующего агента и, необязательно, дезинтегрирующего агента, который является распределенным в покрытии. Преимущественно, диспергируемое в ротовой полости покрытие в соответствии с изобретением содержит десенсибилизирующий агент, такой как, например, лимонная кислота, ментол или аспарагиновая кислота. Более предпочтительно, диспергируемое в ротовой полости покрытие получают, используя специфический разбавитель, диспергируемый в ротовой полости, или используя обычный разбавитель, к которому прибавляют один и большее количество дезинтегрирующих агентов. Преимущественно, используемый разбавитель, диспергируемый в ротовой полости, будет представлять собой гранулы, полученные путем совместного распыления лактозы и крахмала и продаваемых по названием Старлак(Starlac), или будут получать путем распыления полиола, такого как, например, сорбит или маннит, или путем совместного распыления смеси на основе полиолов, такой как, например, наполнители, продаваемые под названиями Партек (Partek) или Фармабарст (Pharmaburst). Могут использоваться другие разбавители, необязательно в комбинации с дезинтеграторами, при-2 013751 условии, что они обеспечивают диспергирование в ротовой полости с адекватной твердостью и низкой хрупкостью. Смазывающее вещество, агент, повышающий текучесть, и, когда необходимо, дезинтегрирующий агент выбирают из соответствующих классов этих дополнительных наполнителей. Смазывающим веществом, предпочтительно, является стеарат магния или стеарилфумарат натрия. Среди дезинтегрирующих агентов, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, можно упомянуть агенты на основе крахмалгликолята натрия, такого как, например, Примоджел(Primojel) или Експлотаб (Explotab), или на основе кросповидона, такого как, например, Коллидон(Kollidon), а также на основе Н-ГПЦ (низко-замещенной гидроксипропилцеллюлозы). Твердая фармацевтическая форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку, получаемую путем прессования с образованием покрытия. Прессование с образованием покрытия уже было описано в случае недиспергируемых в ротовой полости таблеток с целью получения форм с замедленным высвобождением: таблетки с центральным ядром или многослойные таблетки (Abdul и Poddar,Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405). В случае таблеток с покрытием в соответствии с изобретением, которые имеют центральный слой,первый покрывной слой получают путем предварительного прессования, и он включает порошковую подложку, на которую уложен центральный слой. Второй покрывной слой наносится на центральный слой перед конечной стадией прессования. В случае таблетки в соответствии с изобретением, которая имеет центральное ядро, прессование с образованием покрытия требует применения центрального ядра, которое является достаточно стойким к условиям стадии нанесения покрытия. Такое нанесение покрытия не рекомендуется, априори, в случае диспергируемых в ротовой полости ядер, которые обычно имеют умеренную стойкость к разрушению и значительную хрупкость. В случае представленного изобретения, центральное ядро может иметь покрытие, нанесенное путем прессования без каких-либо трудностей, используя обычный промышленный пресс, пригодный для нанесения покрытия прессованием. Таким образом, представленное изобретение также касается способа получения твердой диспергируемой в ротовой полости таблетки, имеющей центральное ядро, который характеризуется тем, что смешивают компоненты центрального ядра и потом прессуют, и затем смешивают компоненты покрывного слоя, и наносят покрытие путем напрессовывания полученной порошковой смеси вокруг ядра. Также заявителем было найдено, что фармацевтическая форма в соответствии с изобретением сохраняет свою способность диспергировать в ротовой полости с очень хорошей способностью к разрушению в ротовой полости, которая не была, априори, очевидна для фармацевтической формы с покрытием. В частности, твердая фармацевтическая форма в соответствии с изобретением делает возможным разрушение в ротовой полости менее чем за 3 мин и более предпочтительно менее чем за 1 мин, без необходимости контролируемого высвобождения, способного влиять на механизмы десенсибилизации. Неожиданно оказалось, что диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая форма в соответствии с изобретением имеет очень хорошую приемлемость активного ингредиента, достигаемую путем ограничения его раздражающего действия, и в то же самое время дает возможность активному ингредиенту растворяться в слюне и обеспечивает его быстрое попадание в кровь. Фармацевтическая форма в соответствии с изобретением, вводимая сублингвальным путем, также демонстрирует превосходную способность уменьшать ощущение раздражения, вызванное активным ингредиентом, и таким образом великолепную переносимость пациентами. Введение проводится таким путем, чтобы ограничить воздействие на печень при первичном прохождении и таким образом повысить биодоступность активного ингредиента и уменьшить межиндивидуальные изменения, характерные для обычных фармацевтических композиций агомелатина, предназначенных для энтерального введения. Твердые фармацевтические формы в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что они содержат, относительного общей массы таблетки: от 0,02 до 5 мас.% агомелатина,от 70 до 99,88 мас.% Старлак или маннита для непосредственного прессования,от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния. Более предпочтительно, фармацевтические формы содержат, относительно общей массы таблетки: от 0,02 до 5 мас.% агомелатина,от 70 до 99,88 мас.% Старлак или маннита для непосредственного прессования,от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния,от 0,5 до 5 мас.% десенсибилизирующего агента, предпочтительно лимонной кислоты и предпочтительно от 1 до 3%. Они будут, необязательно, содержать смазывающее вещество, отличающееся от стеарата магния, такое как, например, от 0,1 до 3 мас.% стеарилфумарата натрия, предпочтительно от 0,5 до 1,5%; агент, повышающий текучесть, такой как коллоидный диоксид кремния, например, от 0,1 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 1%; от 0,01 до 5 мас.% одного или нескольких подсластителей, предпочтительно от 0,1 до 1%.-3 013751 Кроме того, фармацевтические формы в соответствии с изобретением могут содержать ароматизаторы, красители и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, аспартам, ацесульфам или цукралоза. Используемые дозы являются адаптируемыми в соответствии с природой и серьезностью расстройства, пути введения и возраста и массы пациента. Дозы варьируются от 0,1 мг до 1 г агомелатина в день за одно или несколько введений. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивает его каким-либо путем: Пример 1. Рецептура: Готовая таблетка массой 320 мг Пример 2. Рецептура: Готовая таблетка массой 350 мг Центральное ядро получают путем смешивания компонентов с последующим непосредственным прессованием. Твердость ядер примеров 1 и 2 составляет приблизительно 15 Ньютонов с хрупкостью меньше чем 1%. Компоненты покрывного слоя смешивают и потом наносят путем напрессовывания полученной порошкоподобной смеси вокруг ядер. Таблетки с покрытием примеров 1 и 2 имеют целевую твердость 40 Ньютонов и хрупкость приблизительно 1%. Время in vitro разрушения составляет меньше 3 мин (Европейская фармакопея (EuropeanPharmacopoeia. Пример 3. Рецептура: Готовая таблетка массой 320 мг-4 013751 Пример 4. Рецептура: Готовая таблетка массой 320 мг Компоненты разных слоев смешивают, используя барабанный миксер, и полученные порошкоподобные смеси помещают в загрузочные бункеры пресса включающего ряд гнезд прессования. Сначала напрессовывают первый слой покрытия (125 мг) и компоненты порошковой подложки, на которой расположен центральный слой. Второй слой покрытия наносят на центральный слой перед конечной стадией прессования. Полученные таблетки с покрытием имеют целевую твердость 40 Ньютонов и хрупкость приблизительно 1%. Время in vitro разрушения составляет меньше 3 мин (Европейская фармакопея(European Pharmacopoeia. Пример 5. Приемлемость Исследование приемлемости проводили на 12 здоровых мужчинах-волонтерах путем назначения единичной дозы или обычной диспергируемой в ротовой полости композиции, содержащей 3% лимонной кислоты и 1% агомелатина, распределенного в массе (готовая диспергируемая в ротовой полости таблетка без покрытия массой 320 мг), или готовая диспергируемая в ротовой полости таблетка массой 320 мг, имеющая центральное ядро и содержащая 1 мг агомелатина в ядре и 3% лимонной кислоты в покрытии. Проведенное исследование показало, что диспергируемая в ротовой полости таблетка с покрытием,хорошо или умеренно принималась 67% волонтерами по сравнению с только 50% для обычных таблеток диспергируемых в ротовой полости. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая форма, содержащая агомелатин и имеющая покрытие, отличающаяся тем, что она включает центральное ядро или центральный слой, содержащий агомелатин и наполнители, обеспечивающие получение диспергируемого в ротовой полости состава,диспергируемое в ротовой полости покрытие. 2. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит агомелатин, полученный в виде кристаллической формы II. 3. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит центральное ядро. 4. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит центральный слой. 5. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что центральное ядро или слой включает разбавитель, диспергируемый в ротовой полости. 6. Фармацевтическая форма по п.5, отличающаяся тем, что используемый в центральном ядре разбавитель представляет собой гранулы, полученные совместным распылением лактозы и крахмала. 7. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что центральное ядро или слой включает разбавитель и дезинтегрирующий агент. 8. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что диспергируемое в ротовой полости покрытие включает разбавитель, диспергируемый в ротовой полости. 9. Фармацевтическая форма по п.8, отличающаяся тем, что используемый в покрытии разбавитель представляет собой гранулы, полученные совместным распылением лактозы и крахмала. 10. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что диспергируемое в ротовой полости покрытие включает десенсибилизирующий агент. 11. Фармацевтическая форма по п.10, отличающаяся тем, что используемым десенсибилизирующим агентом является лимонная кислота. 12. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит относительно общей массы фармацевтической формы от 0,02 до 5 мас.% агомелатина,от 70 до 99,88 мас.% Старлак или маннита для непосредственного прессования,от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния. 13. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит относительно общей массы фармацевтической формы-5 013751 от 0,02 до 5 мас.% агомелатина,от 70 до 99,88 мас.% Старлак или маннита для непосредственного прессования,от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния,от 0,5 до 5 мас.% десенсибилизирующего агента. 14. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит один или большее количество смазывающих веществ, а также агент, повышающий текучесть, и один или большее количество подсластителей. 15. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку,имеющую центральное ядро. 16. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой трехслойную таблетку. 17. Способ получения фармацевтической формы по п.15, отличающийся тем, что смешивают компоненты ядра и потом прессуют путем непосредственного прессования, а затем смешивают компоненты покрывного слоя и наносят покрытие путем напрессовывания полученной порошкообразной смеси вокруг ядер. 18. Применение гранул, содержащих лактозу и крахмал, высушенные путем совместного распыления, и лимонную кислоту, при изготовлении покрытия для твердых диспергируемых в ротовой полости фармацевтических форм, имеющих центральное ядро или центральный слой, содержащий агомелатин, в соответствии с п.1, которые дезинтегрируют в ротовой полости меньше чем за 3 мин, предпочтительно меньше чем за 1 мин. 19. Применение твердой диспергируемой в ротовой полости фармацевтической формы с покрытием, имеющей центральное ядро или центральный слой, содержащий агомелатин, в соответствии с одним из пп.1-16, для лечения глубокой депрессии, сезонных аффективных расстройств, расстройств сна, кардиоваскулярных патологий, патологий пищеварительной системы, состояний бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения и всех патологий,связанных с разбалансировкой циркадных ритмов.