Применение римонабанта для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2

011618 Настоящее изобретение относится к применению римонабанта для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2 или инсулинонезависимого диабета и/или его осложнений. Диабет типа 2 характеризуется нарушениями инсулиновой секреции, сопровождаемыми нарушениями чувствительности к инсулину или инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность осложняется гипергликемией и повышенным содержанием циркулирующих свободных жирных кислот и резервных триглицерилов. Римонабант - это международное принятое наименование N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4 дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, описанного в европейском патенте 656354. Клинические исследования римонабанта показали, что он воздействует на прием пищи в количественном и качественном отношении и снижает вес пациентов, страдающих ожирением (G. Le Fur, 2003,35, First European Workshop on Cannabioid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al.,Obesity Research, 2001, 9, (suppl. 3), 70). В настоящее время было обнаружено, что римонабант обладает антидиабетическими свойствами и является эффективным в отношении осложнений, связанных с диабетом. Так, в соответствии с настоящим изобретением римонабант можно использовать для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2 и его осложнений. Под осложнениями, связанными с диабетом, подразумевают сердечно-сосудистые заболевания, связанные с диабетом, неврологические заболевания, такие как диабетические невропатии, периферические невропатии, автомномные сердечные невропатии,заболевания почек, такие как диабетические нефропатии, диабетические гломерулопатии,глазные болезни, такие как диабетические ретинопатии, отек maculaire, глаукома,ангиопатии: микроангиопатии, макроангиопатии, коронаропатии, периферические артериопатии. В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к применению римонабанта для профилактики и лечения осложнений, связанных с диабетом, более конкретно периферических невропатий, диабетических невропатий, диабетических нефропатий, диабетических ретинопатий, ангиопатий. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат эффективную дозу римонабанта, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и требуемым способом введения из традиционных эксципиентов, известных специалисту. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального введения,введения через нос, чрескожного или ректального введения, активное вещество можно вводить в виде разовой дозы в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения диабета типа 2. К соответствующим разовым дозам введения относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для введения сублингвального, через рот, интатрахеального, через глаз, через нос, путем ингаляции, формы для местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения по изобретению в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов. Предпочтительными являются формы для перорального введения, такие как желатиновые капсулы или таблетки. Более конкретно предпочтительными являются желатиновые капсулы или таблетки, содержащие дозу римонабанта от 5 до 50 мг, более конкретно дозы от 10 до 30 мг, в частности дозу 20 мг. Для применения согласно настоящему изобретению римонабант можно комбинировать с другим активным веществом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов: вещества, снижающего содержание липидов в крови, или вещества, снижающего содержание холестерина в крови; другого антидиабетического вещества; другого вещества против ожирения. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие комбинацию антагониста каннабиноидных рецепторов CB1, производного пирадола, выбранного из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другого активного вещества, выбранного из одного из следующих терапевтических классов: вещества, снижающего содержание липидов в крови, или вещества, снижающего содержаниехолестерина в крови; другого антидиабетического вещества. Под веществом, снижающим содержание липидов в крови, или веществом, снижающим содержание холестерина в крови, понимают соединение, выбранное из фибратов, таких как алюфибрат, беклобрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат; статинов (ингибиторовHMG-CoA редуктазы), таких как аторвастатин, флувастатин натрия, ловастатин, правастатин, розувастатин,-1 011618 симвастатин, или соединение, такое как аципимокс, никотинат алюминия, азакостерол, холестирамин,декстротироксин, меглютол, ницеритрол, никоклонат, никотиновая кислота, бета-ситостерин, тиаденол. Под другим антидиабетическим веществом понимают соединение, относящееся к одному из следующих классов: сульфонилкарбамиды, бигуанидины, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндион,метиглиниды, такие как акарбоз, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид,гликлазид, глимепирид, глипицид, гликидон, глизоксепид, глибузол, глимидин, метагексамид, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, толазамид, толбутамид, воглибоз. В соответствии с другим частным случаем осуществления объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию римонабанта и метформина или римонабанта и сульфонилкарбоксамида, такая как ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид,глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, толазамид, толбутамид для лечения диабета типа 2. В соответствии с другим аспектом изобретения введение римонабанта и другого ассоциированного активного вещества может быть одновременным, раздельным или разнесенным во времени. Под раздельным применением понимают одновременное введение обоих компонентов композиции по изобретению, при этом каждый из них находится в отдельной лекарственной форме. Под применением, разнесенным во времени понимают последовательное введение первого компонента композиции по изобретению, находящегося в одной лекарственной форме, затем второго компонента композиции по изобретению, находящегося в другой лекарственной форме. В случае такого применения, разнесенного во времени временной интервал между введением первого компонента композиции по изобретению и введением второго компонента той же самой композиции по изобретению обычно не превышает 24 ч, он может быть более продолжительным, если один или другой из компонентов представлен в виде лекарственной формы, позволяющей, например, еженедельное введение. Лекарственные формы, содержащие или один из компонентов композиции по изобретению, или комбинацию обоих компонентов, разные виды применения которых описаны выше, могут, например,быть пригодны для перорального введения, введения через нос, парентерального или чрескожного введения. Таким образом, в случае раздельного применения и применения, разнесенного во времени две раздельные лекарственные формы могут быть предназначены для одинакового пути введения или для разных путей введения (перорального и чрескожного, или перорального и через нос, или парентерального и чрескожного и т.д.). Таким образом, изобретение также относится к набору, содержащему римонабант и другое активное вещество или, в случае необходимости, два комбинированных активных вещества, в котором римонабант и указанное активное вещество или, в случае необходимости, два комбинированных активных вещества находятся в разных отделениях в аналогичной или разной упаковке и предназначены для одновременного, раздельного или разнесенного во времени введения. Пример 1. Действие римонабанта на больных диабетом, имеющих излишний вес или страдающих ожирением. В процессе клинического исследования в Rio-Diabete, проводимом в течение 12 месяцев с участием 1045 пациентов, страдающих ожирением и диабетом типа 2 и проходящих монотерапевтическое лечение(метформин или сульфонилкарбамид), сравнивали эффективность применения дозы 20 мг римонабанта по сравнению с плацебо для снижения массы тела; улучшение гликолизного гемоглобина (HbAlc), кликемии, содержания инсулина в крови, а также липидный обмен. Всем пациентам назначили низкокалорийную диету (дефицит 600 ккал/день) за 4 недели до начала лечения. У пациентов, принимавших римонабант в дозе 20 мг в течение 12 месяцев, снижение массы тела составило на 4,20,4 кг больше, чем у пациентов из группы плацебо (р 0,001). При приеме 20 мг римонабанта отметили, что разница в снижении содержания HbAlc по отношению к плацебо (р 0,001) составила 0,70,1%. Это снижение было максимальным через 9 месяцев и затем сохранялось до 12 месяцев, тогда как потеря веса стабилизировалась через 6 месяцев. Снижение уровня сахара в крови натощак на 0,641,96 ммоль/л наблюдали в группе, принимавшей римонабант 20 мг, по сравнению с повышением на 0,332,32 ммоль/л в группе плацебо (р 0,001). В отношении содержания инсулина в крови натощак отмечали снижение на 0,79,9 мкUI/мл при приеме римонабанта 20 мг по сравнению с повышением на 0,414,8 мкUI/мл в группе плацебо (р 0,247). Инсулинорезистентность оценивали тестом НОМА (Homeostasis Model Assessment), описаннымMatthew D.R. et al. в Diabetologica, 1985, 28, 412-419. Улучшение инсулинорезистентности, определяемое тестом НОМА, отмечено при приеме римонабанта 20 мг (-0,55,7%), тогда как в группе плацебо отмечено ухудшение указанной инсулинорезистентности. Что касается липидного обмена, то повышение содержания HDL-c более чем на 8,41,2% отмечено при приеме римонабанта 20 мг по сравнению с плацебо (р 0,001). Содержание триглицеридов уменьшилось более чем на 16,43,3% в группе, получавшей лечение, по-2 011618 сравнению с группой плацебо (р 0,001). Анализ, проведенный в рамках этого исследования, при помощи регрессивного программного обеспечения, в котором вес вводили в виде сопеременной величины, показал эффект, не зависимый от потери веса, в отношении улучшения HbAlc и HDL-c примерно 55% и в отношении триглицеридов примерно 35%. Кроме того, у пациентов, получавших римонабант в дозе 20 мг, отметили снижение систолического артериального давления на 0,812,8 мм Hg (р=0,020) и диастолического артериального давления на 1,98,2 мм Hg (р=0,060). Таким образом, у пациентов, принимавших римонабант, улучшение метаболических показателей,таких как HbAlc, HDL-c и триглицериды, связано не только с потерей веса, но и с прямым эффектом продукта. Было отмечено, что, независимо от того, каким было противодиабетическое лечение во время исследования, римонабант вызывает существенное снижение массы тела: разница в потере веса по сравнению с группой плацебо составляет 4,30,4 кг (р 0,001) при приеме ассоциации римонабант-метформин; она составляет 3,10,5 кг (р 0,001) при приеме ассоциации римонабант-сульфонилкарбамид. Было также отмечено, что независимо от того, применялся ли римонабант в комбинации с метформином или с сульфонилкарбамидом, результаты в отношении HbAlc являются сходными и отличаются от группы плацебо на 0,70,1% (р 0,001). Пример 2. Защитное действие римонабанта на поджелудочную железу крысы, страдающей ожирением. Исследовали эффект долгосрочного лечения (12 месяцев) римонабантом крыс Zucker, страдающих ожирением. Штамм fa/fa крыс Zucker, страдающих ожирением, характеризуется гиперфагией, липидозом и диабетом типа 2. Через 12 месяцев у крыс Zucker, страдающих ожирением, которым вводили наполнитель, отмечали выраженную гипертрофию поджелудочной железы (+38%, р 0,05). Дозозависимую обратимость этой гипертрофии получали путем дозозависимого введения римонабанта: соответственно, +17% и +1% при дозе 3 и 10 мг/кг/день (р 0,05). Пример 3. Действие римонабанта на модель диабетической невропатии крысы. Диабет вызывали внутривенной инъекцией стрептозотоцина (55 мг/кг) в цитратном буфере 0,1M цирата рН 4,5 по B. Rudas, Arzneimittelforshung 1972; 22, 830-61. Через 5 дней из пазухи, расположенной позади глазного яблока, брали кровь, которую затем центрифугировали; по каждому животному измеряли концентрацию глюкозы в плазме. Механическую чувствительность и скорость нервной сенсорной проводимости (VCNS) оценивали через 8 недель после индуцирования диабета и в конце исследования снова измеряли уровень сахара в крови. Опыт проводили с использованием римонабанта, вводимого перорально в дозе 3 или 10 мг/кг. Препарат вводили животным ежедневно, начиная с 7-го дня после инъекции стрептозотоцина, в течение 7 недель. Чувствительность к механическому стимулу определяли при помощи волокна Von Frey (анестезиометра) путем измерения порога сокращения лапы в ответ на вредное механическое стимулирование. Для нажатия на подошвенную поверхность лапы использовали наконечник из твердого полипропилена. Регистрировали силу, вызывающую ответ в виде сокращения. Тест повторяли 3 раза с интервалом примерно 5 мин по каждому животному и вычисляли среднюю величину.VCNS измеряли методом, описанным P. De Koning et al., в Peptides: 1987; 8 (3): 415-22. Крысам делали обезболевание путем инъекции 30 мг/кг пентобарбитала, седалищный и малоберцовый нервы стимулировали последовательно при помощи монополярных электродов, соответственно, на уровне насечки седалищного нерва и малоберцового нерва (на уровне лодыжки). Ответы регистрировали на уровне свода стопы при помощи поверхностных электродов. VCNS вычисляли по латентности этих ответов, вычитая дистальную латентность из проксимальной, и результат делили на расстояние между стимулирующим и принимающим электродами. Крысы, страдающие диабетом, имели механическую гиперальгезию, которая проявлялась в снижении приблизительно на 40% порога сокращения лапы в ответ на вредную механическую стимуляцию. Полную обратимость этого дефицита (100%) получали через 7 недель лечения римонабантом в дозах 3 и 10 мг/кг. За тот же период VCNS сократилась на 22% у крыс, страдающих диабетом, по сравнению с контрольными крысами; а лечение дозой 10 мг/кг римонабанта частично сокращает (-12%) дефицит VCNS,что соответствует 54,5% обратимости дефицитов. Эти результаты показывают, что пероральное введение римонабанта вызывает полную обратимость болевых симптомов, связанных с диабетом, и существенно сокращает дефицит VCNS в седалищном нерве у крыс через 8 недель после индуцирования диабета. Таким образом, в этой модели лечения диабетической невропатии римонабант показывает эффективность.-3 011618 Пример 4. Фармацевтическая композиция. Римонабант, предназначенный для введения пациентам, входит в состав фармацевтических композиций, которые получают путем гранулирования в условиях влажности. В Европейской фармакопее дано следующее определение повидона: поли(1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен), и он состоит из линейных полимеров 1-винилпирролидин-2-она. Предпочтительно таблетки покрывают оболочкой с использованием соответствующего эксципиента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение римонабанта для получения лекарственных средств, пригодных для профилактики и лечения диабета типа 2 и/или его осложнений. 2. Применение по п.1 для профилактики и лечения диабета типа 2. 3. Применение по п.1 для профилактики и лечения осложнений диабета типа 2. 4. Применение по п.1 для профилактики и лечения диабетических невропатий. 5. Применение по п.1 для профилактики и лечения диабетических ретинопатий. 6. Применение по п.1 для профилактики и лечения ангиопатий. 7. Применение по любому из пп.1-6, при котором римонабант скомбинирован с другим активным веществом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов: вещества, снижающего содержание липидов в крови, или вещества, снижающего содержание холестерина в крови; антидиабетического вещества. 8. Применение по любому из пп.1-7, при котором римонабант вводят в дозе от 5 до 50 мг. 9. Применение по п.7, при котором римонабант скомбинирован с метформином. 10. Применение по п.7, при котором римонабант скомбинирован с сульфонилкарбамидом. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию римонабанта и другого активного вещества, выбранного из метформина и сульфонилкарбамида.