Применение производного пиразола для получения лекарственных средств, подходящих для профилактики и лечения заболеваний почек

011655 Объектом настоящего изобретения является применение антагониста каннабиноидных рецепторовCB1, являющегося производным пиразола, для получения лекарственных средств, подходящих для профилактики и лечения заболеваний почек. Под заболеваниями почек понимают диабетические нефропатии, хроническую почечную недостаточность, терминальные заболевания почек, почечную гипертрофию, почечную гиперплазию, гломерулосклероз, гломерулонефрит. Согласно настоящему изобретению под антагонистом каннабиноидных рецепторов, являющимся производным пиразола, понимается соединение, выбранное из N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, обычное международное название которого - римонобант,описанного в европейском патенте 656354, и из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4 этилпиразол-3-карбоксамида, обычное международное название которого - суринабант, описанного в европейском патенте 1150961. Клинические исследования, проведенные с римонобантом, показали, что он воздействует на прием пищи в плане количества и качества и снижает массу тела тучных пациентов (G. Le Fur, 2003, 35, FirstResearch, 2001, 9 (suppl. 3), 70). Теперь же было обнаружено, что антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1, являющиеся производными пиразола, выбранные из римонабанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)4-этилпиразол-3-карбоксамида, защищают функцию почек. Так, согласно настоящему изобретению антагонист каннабиноидных рецепторов CB1, являющийся производным пиразола, выбранный из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, может использоваться для получения лекарственных средств,подходящих для профилактики и лечения заболеваний почек. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективную дозу антагониста каннабиноидных рецепторов CB1, являющегося производным пиразола, выбранного из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают, в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалисту. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения активное вещество может вводиться в форме разовой дозы, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, человеку и животным для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний. Подходящие разовые формы для введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного,интраназального введения, формы для ингаляций, формы для топического, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для топического применения соединения согласно изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах. Предпочтительны формы для перорального введения, такие как желатиновые капсулы или таблетки. В частности, предпочтительны желатиновые капсулы или таблетки, содержащие римонобант в дозе,составляющей от 5 до 50 мг, в частности в дозе от 5 до 20 мг. Кроме того, для применения согласно настоящему изобретению антагонист каннабиноидных рецепторов, являющийся производным пиразола, выбранный из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, может сочетаться с другим активным веществом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов: ингибитор ренина; антагонист рецепторов AT1 ангиотензина II, самостоятельно или вместе с диуретиком; ингибитор конвергирующего фермента, самостоятельно или вместе с диуретиком или кальциевым антагонистом; кальциевый антагонист; бета-блокатор, самостоятельно или вместе с диуретиком или кальциевым антагонистом; другое средство, понижающее кровяное давление, такое как альфа-адренергический агонист; гиполипидемическое средство или гипохолестеринемическое средство; антидиабетическое средство; диуретик; другое средство от ожирения. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также применение фармацевтических композиций, содержащих, помимо антагониста каннабиноидных рецепторов CB1, являющегося производным пиразола, выбранного из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-1 011655 этилпиразол-3-карбоксамида, и другое активное вещество, выбранное из активных веществ одного из следующих терапевтических классов: антагонист рецепторов AT1 ангиотензина II, самостоятельно или вместе с диуретиком или кальциевым антагонистом; ингибитор конвергирующего фермента, самостоятельно или вместе с диуретиком; кальциевый антагонист; другое средство, понижающее кровяное давление, такое, как альфа-адренергический агонист; бета-блокатор, самостоятельно или вместе с диуретиком или кальциевым антагонистом; гиполипидемическое средство или гипохолестеринемическое средство; антидиабетическое средство; диуретик; другое средство от ожирения,для получения лекарственных средств, подходящих для лечения и профилактики заболеваний почек. Под антагонистом рецепторов AT1 ангиотензина II понимается такое соединение, как цилекситил кандесартана, эпросартан, ирбесартан, лосартан калия, медоксамил олмесартана, телмисартан, валсартан,причем каждое из этих соединений само может сочетаться с диуретиком, таким как гидрохлоротиазид. Под ингибитором конвергирующего фермента понимается такое соединение, как аласеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моексиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл, причем каждое из этих соединений само может сочетаться с диуретиком, таким как гидрохлоротиазид или индамапил, или с кальциевым антагонистом, таким как амплодирин, дилтиазем, фелодипин или верапамил. Под кальциевым антагонистом понимается такое соединение, как амлодипин, аранидипин, бенидипин, бепридил, цилнидипин, дилтиазем, эфонидипин гидрохлорид этанола, фазудил, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин гидрохлорид, минидипин, мибефрадил гидрохлорид, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, теродилин, верапамил. Под бета-блокатором понимается такое соединение, как ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол,бунитролол, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, кроранолол, эпанолол, эсмолол, инденолол,лабеталол, ландиолол, левобунолол, левомопролол, мериндолол, метилпранолол, метопролол, надолол,небиволол, нифеналол, нипрадилол, окпренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, салметерол, соталол, талинолол, тетратолол, тилисолол, тимолол, ксамотерол, ксибенолол. Под другим средством, понижающим кровяное давление, таким как альфа-адренергический агонист, понимается такое соединение, как клонидин, рилменидин, максонидин, метилдопа, гуанфацин. Под диуретиком понимается такое соединение, как нидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, циклетанин, индапамид, ксипамид. Под гиполипидемическим или гипохолестеринемическим средством понимается соединение, выбранное из фибратов, таких как алуфибрат, беклобрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат; статинов (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), таких как аторвастатин, флувастатин натрия, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, или такое соединение, как аципимокс, никотинат алюминия, азакостерол, холестирамин, декстротироксин, меглутол, ницеритрол, никоклонат, никотиновая кислота, бета-ситостерин, тиаденол. В частности, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вместе с римонобантом аторвастатин или правастатин или предпочтительно римонобант и симвастатин. Под антидиабетическим средством понимается соединение, относящееся к одному из следующих классов: сульфонилмочевины, бигуанилины, ингибиторы альфа-глююкозидазы, тиазолидиндион, метиглиниды, такие как акарбоза, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид,гликлазид, глимепирид, глипицид, глихидон, глисоксепид, глибузол, глимидин, метагексамид, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, толазамид, толбутамид, троглитазон, воглибоз. Под другим средством от ожирения понимается такое соединение, как амфепрамон, бенфлуорекс,бензфетамин, инданорекс, мазиндол, мефенорекс, метамфетамин, D-норпсевдоэфедрин, орлистат, сибутрамин или другой антагонист каннабиноидных рецепторов CB1. В частности, объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей вместе с римонобантом антагонист рецепторов AT1 ангиотензина II, в частности ирбесартан, лосартан или валсартан. В частности, объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей вместе с римонобантом ирбесартан или N-пиперидино-5-(4 бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид и ирбесартан, а также применение фармацевтической композиции, содержащей, наряду с римонобантом, ирбесартан и гидрохлоротиазид илиN-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид, ирбесартан и гидрохлоротиазид. Согласно другому частному варианту осуществления объектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей наряду с римонобантом симстатин, для полу-2 011655 чения лекарственных средств, подходящих для профилактики и лечения заболеваний почек. Согласно другому аспекту изобретения антагонисты каннабиноидных рецепторов, производные пиразола, выбранные из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, и другое присоединенное активное вещество могут вводиться одновременно,раздельно или разнесенными во времени. Под введением путем "раздельного применения" понимается введение одновременно двух соединений композиции согласно изобретению, каждое из которых содержится в отдельной фармацевтической форме. Под "разнесенным во времени применении" понимается последовательное введение первого соединения композиции согласно изобретению, содержащегося в одной фармацевтической форме, а затем второго соединения композиции согласно изобретению, содержащегося в другой фармацевтической форме. В случае этого "разнесенного во времени использования" промежуток времени между приемом первого соединения композиции согласно изобретению и приемом второго соединения той же композиции согласно изобретению обычно не превышает 24 ч, он может быть больше, если то или другое соединение находится в фармацевтическом препарате, позволяющем, например, еженедельный прием. Фармацевтические формы, содержащие либо одно из соединений, входящих в состав композиции согласно изобретению, либо комбинацию двух соединений или, при необходимости, трех соединений,которые могут применяться в разных типах использования, описанных выше, могут подходить, например, для перорального, назального, парентерального или трансдермального введения. Также в случае "раздельного использования" и "разнесенного во времени использования" две разные фармацевтические формы могут быть предназначены для одного и того же способа введения или для разных способов введения (пероральное и трансдермальное, или пероральное и назальное, или парентаральное и трансдермальное и т.д.). Таким образом, изобретение относится также к применению для лечения и профилактики заболеваний почек композиции, содержащей антагонист каннабиноидных рецепторов CB1, являющийся производным пиразола, выбранный из римонобанта и N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4 этилпиразол-3-карбоксамида, и другое активное вещество или, в случае необходимости, два объединенных активных вещества, в которых указанный антагонист каннабиноидных рецепторов CB1, являющихся производными пиразола, и указанное активное вещество или, при необходимости, два комбинированных активных вещества находятся в разных отделениях и в близких или разных условиях и предназначены для одновременного, раздельного или разнесенного во времени введения. Пример 1. Действие римонобанта на защиту функции почек у крыс, страдающих ожирением. Изучался эффект длительного (12 месяцев) лечения римонобантом крыс серии Zucker, имевших заданную степень ожирения. Штамм fa/fa страдающих ожирением крыс Zucker отличается гиперфагией, ожирением, дислипидемией и диабетом 2 типа, выражающимся в постепенном развитии нефропатии. Через 12 месяцев страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa, получавшие вместо лечения основу,показали заметную гипертрофию почек, а также тяжелую почечную недостаточность. Ухудшение функции почек выражалось в заметном увеличении концентрации мочевины и креатинина в плазме и в заметном снижении клиренса креатинина. У страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa, получавших лечение римонобантом в дозе от 3 до 10 мг/кг/сутки per os в течение 12 месяцев, наблюдалось, что повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме уменьшалось в зависимости от дозы и что частично восстанавливался клиренс креатинина. Параллельно почечная гипертрофия существенно уменьшалась в группе крыс, получавших лечение римонобантом. Также наблюдалось, что продолжительное лечение римонобантом в дозе от 3 до 10 мг/кг/сутки peros существенно замедляет протеинурию. Выгодное действие римонобанта на функцию почек происходило без гемодинамического изменения. Так, через 12 месяцев лечения в дозе от 3 до 10 мг/кг/сутки среднее артериальное давление, давление левого желудочка, сердечный ритм и способность сокращаться оставались неизменными. Параллельно с выгодным действием на сохранение функции почек и коррекцию нарушения липидного обмена, римонобант в дозе от 3 до 10 мг/кг/сутки per os очень существенно продлевал срок жизни страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa. Через 12 месяцев лечения смертность достигала 64% в группе страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa, не получавших лечения, тогда как у страдающих ожирением крыс, получавших лечение римонобантом, она не превышала 20% (р 0,01) и 28% (р 0,05), соответственно, при 10 и 3 мг/кг/сутки per os. Была также образована группа страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa, не получавшая лечения,но получавшая то же количество пищи, что и группа, получавшая лечение в дозе 10 мг/кг/сутки per os(группа с одинаковым питанием). Эта группа страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa с одинаковым питанием показала смертность 32% (что не является статистически значимым по сравнению с группой страдающих ожирением крыс Zucker fa/fa, не получавших лечения), более раннюю, чем наблюдавшаяся в группе Zucker, получавшей лечение римонобантом в дозе 10 мг/кг/сутки в течение 12 месяцев. Для сравнения, через 12 месяцев обработки основой у животных, не имевших нарушений обмена-3 011655 веществ (не страдающие ожирением крысы Zucker fa+), смертность достигала 4%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение антагониста каннабиноидных рецепторов CB1, выбранных из римонобанта и Nпиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, для получения лекарственных средств, подходящих для лечения и профилактики заболеваний почек. 2. Применение по п.1 для профилактики и лечения диабетических нефропатий. 3. Применение по п.1 для профилактики и лечения хронической почечной недостаточности. 4. Применение соединения по п.1 для профилактики и лечения терминальных заболеваний почек. 5. Применение по любому из пп.1-4, в котором антагонист каннабиноидных рецепторов CB1 является римонобантом. 6. Применение по п.5, в котором римонобант применяется в дозе, составляющей от 5 до 50 мг.