Состав для точечного (наружного) нанесения на пораженный участок на основе производного нодулиспориновой кислоты для защиты от паразитов

009683 Родственные заявки Заявка на данное изобретение заявляет приоритет согласно заявке USSN 60/415627 "A Method forthe Synthesis of Nodulisporamid", поданной 02.10.2002, и заявке USSN 10/618975 "Nodulisporic Acid Derivative Spot-on Formulations For Combating Parasites", поданной 14.07.2003. Ссылки также сделаны на родственную заявку USSN 10/279356, поданную 24.10.2002, которая в свою очередь является частичным продолжением заявки USSN 10/155397, поданной 24.05.2002, по которой в настоящее время ожидается решение, которая в свою очередь выделена из 09/376736, поданной 17.08.1999, сейчас это патент US 6426333, опубликованный 30.07.2002, который в свою очередь является частичным продолжением заявки USSN 09/271470, поданной 17.03.1999, в настоящее время принятой,которая в свою очередь является частью родственной международной заявки PCT/FR97/01548 с датой международной подачи 15.09.1997 и которая имеет приоритет по заявке FR 96/11446, поданной 19.09.1996. Ссылки также сделаны на следующие заявки US: 10/052597, поданную 17.01.2002,10/120691, поданную 11.04.2002,08/719942, поданную 25.09.1996,08/692430, поданную 05.08.1996,08/863182, поданную 27.05.1997,08/692113, поданную 05.08.1996,08/863392, поданную 27.05.1997,08/891047, поданную 10.07.1997; заявку FR 9703709, поданную 26.03.1997, и PCT/FR98/00601. Все указанные выше заявки, а также все указанные документы, включая доступные родственные заявки, и документы, указанные или обозначенные в приведенных документах, приведены здесь в качестве ссылок. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение, в частности, относится к составам для наружного точечного нанесения на пораженный участок (spot-on formulations) для защиты от паразитов у птиц и млекопитающих. В частности, настоящее изобретение относится к составам для наружного нанесения на пораженный участок, включающим композицию, состоящую по крайней мере из одного производного нодулиспориновой кислоты и фармацевтически или ветеринарно приемлемого жидкого носителя. Настоящее изобретение также относится к улучшенному способу уничтожения, контроля и предотвращения паразитарной инвазии у птиц и млекопитающих. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу амидирования для получения амидных производных нодулиспориновой кислоты и к промежуточным соединениям, получаемым в способе. Уровень техники Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто подвержены паразитарным инвазиям. Этими паразитами могут быть эктопаразиты, такие как насекомые, и эндопаразиты, такие как филарии и глисты. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто поражаются одним или несколькими следующими эктопаразитами: кошачьи и собачьи блохи (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и др.),иксодовые клещи (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. и др.),клещи (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и др.),вши (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. и др.),мухи (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Coclyomia sp. и др.). Блохи являются особой проблемой из-за того, что они не только неблагоприятно воздействуют на здоровье животного или человека, но также вызывают физиологический стресс. Более того, блохи являются также векторами патогенных агентов у животных, таких как собачий ленточный червь (Dipylidiumcaninum), и у людей. Аналогично, иксодовые клещи также являются вредными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако самой серьезной проблемой, связанной с иксодовыми клещами,является то, что они являются вектором патогенных агентов, агентов, которые вызывают заболевания у людей и животных. Основные заболевания, которые вызывают клещи, включают боррелиоз (болезнь Лима, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia sp.) и рикетсиоз(также известный как Rocky Mountain spotted fever). Иксодовые клещи также высвобождают токсины,которые вызывают воспаление или паралич у больного. К сожалению, эти токсины являются смертельными для больного, как в случае с австралийским паралитическим клещом, Ixodes holocyclus. Кроме того, защититься от клещей и вшей особенно трудно из-за того, что существует очень мало активных веществ, взаимодействующих с этими паразитами и они требуют частой обработки. Аналогично, скот также подвержен заражению паразитами. Например, крупный рогатый скот подвержен большому числу паразитов. Аналогично, членистоногие, такие как блохи, вши и клещи, заражают домашних птиц. Паразит, который распространен среди скота, является клещом genus Boophilus, особенно вида microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и anulatus. Клещей, таких как Boophilusmicroplus, особенно трудно контролировать из-за того, что они живут на пастбище, где пасется скот. Другие сильные паразиты крупного рогатого скота и овец представлены далее в порядке уменьшения важности миазы, такие как Dermatobia hominis (известная как Berne in Brazil) и Cochlyomia hominivorax(greenbottle); миазы овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как падальная муха, откладывающая яйца в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Это мухи, чьи личинки являются паразитами животных; мухи, а именно те, чьи взрослые особи являются паразитами, такие как Haematobia irritans (усатая муха); вши, такие как Linognathus vitulorum и т.д.; клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis. Представленный выше список не является исчерпывающим и другие эктопаразиты, хорошо известные в данной области техники, являются вредными для животных и людей. Они включают, например,мигрирующих двукрылых личинок. Животные и люди также подвержены эндопаразитическим инфекциям, включая, например, гельминтоз, который чаще всего вызывается группой паразитных гельминтов, известных как нематоды или круглые черви. Эти паразиты вызывают серьезные экономические потери при выращивании свиней,овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также воздействуют на других домашних животных, таких как собаки, кошки и домашняя птица. Другими паразитами, которые встречаются в желудочнокишечном тракте животных и людей, являются Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella,Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius и паразитов, которые обнаружены в крови или других тканях и органах, такие как филарии и внекишечные Strogyloides, Toxocara и Trichinella. Из уровня техники известно много инсектицидов для борьбы с паразитами. Эти инсектициды различаются по их эффективности в отношении конкретных паразитов, а также по их стоимости. Однако результаты действия этих инсектицидов не всегда являются удовлетворительными, например, из-за появления у паразита резистентности к терапевтическому агенту, в случае, например, карбаматов, фосфорорганических соединений и пиретроидов. Более того, в настоящее время не существует действительно эффективного способа контроля за рядом паразитов, указанных выше. Таким образом, существует потребность в более эффективных противопаразитических составах для лечения и защиты животных, например млекопитающих, рыб и птиц, от большого числа паразитов. Более того, существует потребность в противопаразитических составах, которые легко применять у любого вида домашних животных, независимо от их размера и шерсти, и которые не нужно наносить на все тело млекопитающего, рыбы или птицы. Кроме того, составы должны быть эффективны в течение длительного периода времени, тем самым снижая количество нанесений. Из уровня техники известны соединения, которые проявляют активность в отношении большого числа эктопаразитов. Арилпиразолы как класс известны из уровня техники и описаны, например, в заявках USSN 07/719942; 08/933016; 09/174598; 08/863182; и 08/863692, а также в US 5576429; US 5122530,ЕР-А-295217, ЕР-А-352944 и ЕР 295177, описание которых, также как все ссылки здесь, приведены здесь в качестве ссылки. Ссылки сделаны, например, на US 5567429, US 5122530, ЕР 295117 и ЕР 846686 А 1(или GB 9625045, поданной 30.11.1996, также эквивалентной USSN 309229, поданной 17.11.1997). Этот класс инсектицидов, как известно, обладает превосходной активностью против насекомых, таких как клещи и блохи. Фипронил представляет собой 1-N-арилпиразол, который является особенно эффективным против блох и клещей. Другими известными эффективными соединениями против паразитов являются соединения, которые имеют макроциклическое лактонное кольцо. Эти соединения особенно эффективны против эктопаразитов, включая вшей, кладок яиц мух, мух, москитов, клещей, мигрирующих двукрылых личинок и иксодовых клещей, а также эндопаразитов, таких как нематоды и круглые черви. Соединения этой группы включают авермектины, милбемицины и производные этих соединений, например ивермектин или эмамектин. Такие вещества описаны, например, в US 3950360; 4199569; 4879749 и 5268710. Эти соединения хорошо известны специалисту в данной области техники и являются промышленно доступными или легко получаются способами, известными из уровня техники. Ссылки сделаны на широкодоступные технические и коммерческие источники. Для авермектинов, ивермектина и абамектина ссылки могут быть сделаны, например, на "Ivermectin and Abamectin", 1989, М.Н. Fischer и Н. Mrozik,William C. Campbell, published by Springer Verlag. или Albers-Schonberg et al., 1981, "Avermectins StructureDetermination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221; для дорамектина ссылка на "Veterinary Parasitology",vol. 49,1, July 1993, 5-15 может быть особенно полезной. Для милбемицинов ссылки могут быть сделаны, помимо прочего, на Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336,US 4134973 и ЕР 677054. Эти соединения являются либо природными продуктами, либо их полусинтетическими производными. Структура этих соединений является схожей, например, участием комплекса 16-членного макроциклического лактонного кольца. Природные авермектины описаны в US 4310519-2 009683 Также можно назвать Kitano, US 4468390, Beuvry et al., US 5824653, ЕР 0007812 А 1, опубликованной 02.06.1980, GB 1390336, опубликованной 09.04.1975, ЕР 0002916 А 2 и, кроме того, патент Новой Зеландии 237086. Природные милбемицины описаны Aoki et al., US 3950360, а также в различных источниках,указанных в "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., MerckCo., Inc. Whitehouse Station, New Jersey,1996. Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в US 5077308, US 4859657, US 4963582, US 4855317, US 4871719, US 4874749,US 4427663, US 4310519, US 4199569, US 5055596, US 4973711, US 4978677, US 4920148 и ЕР 667054. Другие классы соединений включают соединения, регулирующие рост насекомых (IGR), которые либо мимикрируют гормоны молодых особей или ингибируют синтез хитина. IGR соединения, которые мимикрируют гормоны молодых особей, включают, например, азадирактин, диофенолан, феноксикарб,гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирактин и 4-хлор-2-(2-хлор-2 метилпропил)-5-(6-йодо-3-пиридилметокси)пиридизин-3(2 Н)-он. Ингибиторы синтеза хитина включают,например, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон,гексафлумурон, луфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлумурон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2 фтор-4-(трифторметилфенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторэтоксифенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину. Другим классом соединений, известных в качестве активных эндо- и эктопротивопаразитических агентов, являются производные нодулиспориновой кислоты. Эти соединения основаны на трех структурах, A, B или C, которые имеют следующие структуры. Нодулиспориновая кислота (соединение A) Эти соединения получены ферментацией культуры Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) и выделением и очисткой трех нодулиспориновых кислот, описанных в US 5399582. Производные этих соединений описаны в WO 96/29073 и US 5945317; 5962499; 5834260; 6399796; 6221894; 6136838; 5595991 и 5614546. Производные нодулиспориновой кислоты обладают высокой активностью против паразитов, особенно гельминтов, эктопаразитов, насекомых и акарид, заражающих людей, животных и растения. Эти соединения применимы для лечения человека и животного, а также для сельскохозяйственного и пестицидного контроля над паразитами в домашних и промышленных условиях. Заболевание или группа заболеваний, описываемые обычно как гельминтоз, обусловлены заражением животного паразитическими глистами, известными как гельминты. Гельминтоз является распространенной и серьезной экономической проблемой при выращивании домашних животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки, рыбы, бизоны, верблюды, ламы,олени, лабораторные животные, пушные животные, животные зоопарков и экзотические виды, а также домашняя птица. Среди гельминтов группа глистов, описанная как нематоды, вызывает широко распространенные и часто серьезные заражения у различных видов животных. Наиболее часто встречающимися видами нематод, инфицирующих указанных выше животных, являются Haemonchus, Trichostrongylus,Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus,-3 009683Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Некоторые из них, такие как Nematodirus, Cooperia и Oesophagostomum, атакуют сначала кишечный тракт, тогда как другие, такие как Haemonchus и Ostertagia,преобладают в желудке, а другие, такие как Dictyocaulus, обнаружены в легких. Другие паразиты могут находиться в других тканях и органах тела, таких как сердце и кровеносные сосуды, подкожные и лимфатические ткани и им подобные. Инфекции, вызванные паразитами, известные как гельминтоз, приводят к анемии, нарушению питания, слабости, потере веса, некоторым повреждениям стенок кишечного тракта и других тканей и органов, и, если их не лечить, могут привести к гибели зараженного животного. Соединения настоящего изобретения обладают активностью против этих паразитов и, кроме того, также активны против Dirofilaria у собак и кошек, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris у грызунов, членистоногих эктопаразитов животных и птиц, таких как иксодовые клещи, клещи, такие как чешуйчатые вши,блохи, кладки яиц мух, и других кусающих насекомых у домашних животных и домашних птиц, таких как Tenophalides, Ixodes, Psoroptes и Hemotobia у овец Lucilia sp., кусающих насекомых и таких мигрирующих двукрылых личинок, как Hypoderma sp. у крупного рогатого скота, Gasterophilus у лошадей иCuterebra sp. у грызунов, и мухи, включая мух, питающихся кровью, и мух, питающихся отходами. Производные нодулиспориновой кислоты также полезны при действии против паразитов, которые заражают млекопитающих, таких как кошки, собаки и люди. Наиболее распространенными видами паразитов желудочно-кишечного тракта у людей являются Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Другими медицинскими важными видами паразитов, которые обнаружены в крови или других тканях и органах вне желудочно-кишечного тракта, являются вилиарные черви, такие как Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa, Dracunuculus и внекишечные виды кишечных червей Strongyloides и Trichinella. Соединения также полезны при действии против членистоногих, заражающих людей, кусающих насекомых и других двукрылых паразитов, вызывающих болезни у человека. Производные нодулиспориновой кислоты также активны против домашних паразитов, таких как тараканы, Blatella sp., моль, Tineola sp., ковровый таракан, Attagenus sp., летающая домашняя мушка, а также блохи, домашние пыльные клещи, термиты и муравьи. Производные нодулиспориновой кислоты также полезны против насекомых вредителей, появляющихся в хранимых злаках, таких как Tribolium sp., Tenebrio sp. и сельскохозяйственных растениях, таких как тля, (Acyrthiosiphon sp.); против мигрирующих ортоптеранов, таких как саранча, и незрелых стадий развития насекомых, живущих на тканях растений. Соединения полезны как нематоциды для контроля почвенных нематод и растительных паразитов, таких как Meloidogyne sp., что может быть важным для сельского хозяйства. Соединения также полезны для лечения площадей, пораженных пожаром, и ульев. Соединения разбрасывают по зараженной площади в небольшом количестве в составе для приманки,которое вынимают обратно из ульев. Помимо прямого, но медленного начального токсического эффекта на красных муравьев, соединение имеет длительное действие в улье при стерилизации матки, что эффективно разрушает улей. Нодулиспориновая кислота и ее производные также эффективны против членистоногих паразитов,например блох, клещей, вшей и других кусающих насекомых, у домашних животных и домашних птиц,таких как Ctenophalides, Ixodes, Psoroptes, Lucilia и Hematobia. Известно, что указанные выше классы соединений комбинируют для достижения широкого спектра активности или в некоторых случаях синергизма. Например, US 5945317 раскрывает производные нодулиспориновой кислоты, вводимые вместе с авермектином или милбемицинами, или другими противогельминтозными агентами, такими как морантел, пирантел или фебантел, или бензимидизолами, такими как тиабендазол или камбендазол. Другие описанные агенты включают IGR соединения, такие как луфенурон, или 1-N-арилпиразолы, такие как фипронил. См. также US 5962499 и 6221894. Хотя из уровня техники известно, что иногда возможно объединить различные средства для уничтожения паразитов для расширения противопаразитического спектра, невозможно изначально предсказать, что комбинации будут работать на конкретном животном или заболевании. По этой причине результаты различных комбинаций не всегда успешны и существует потребность в более эффективных составах, которые можно легко вводить животному. Из уровня техники известны различные способы составления противопаразитических составов. Они включают оральные составы, приманки, пищевые добавки, порошки, шампуни и т.д. Составы для местного применения противопаразитических составов также являются известными. Например, растворы,включающие 1-N-фенилпиразолы, такие как фипронил, являются известными и описаны в заявке 08/933016, приведенной здесь в качестве ссылки. Другие способы составления противопаразитических агентов включают составы для наружного нанесения на пораженный участок. Составы для точечного наружного нанесения на пораженный участок являются известными методиками местного высвобождения противопаразитического агента для сокращения зараженной площади. Например, US 5045536 описывает такие составы против эктопаразитов. Кроме того, общеизвестны способы получения составов производных авермектина и милбемицина для точечного наружного нанесения на пораженный участок. См., например, US 5045536; ЕР 677054; US 5733877; US 5677332; US 5556868 иUS 5723488. US 5962499 и 5595998 раскрывают общий процесс получения растворов или составов для-4 009683 местного или точечного нанесения на пораженный участок производных нодулиспориновой кислоты, с дополнительными противопаразитическими агентами или без них. Однако, как изложено в US 5045536,большинство систем растворителей, описанных в уровне техники, обеспечивает составы для локализованного местного применения, которые вызывают раздражение или токсичность у зараженного, если являются эффективными в течение длительного периода времени. Следовательно, существует потребность как в более эффективных в течение длительного периода времени, так и в менее раздражающих или токсичных составах. Таким образом, существует потребность в составах для точечного наружного нанесения на пораженный участок, которые являются эффективными в течение длительного периода времени против широкого ряда эндопаразитов и эктопаразитов у птиц и млекопитающих. Сущность изобретения Изобретение, в частности, относится, прежде всего, к составам для точечного наружного нанесения на пораженный участок для лечения или профилактики эндопаразитов у млекопитающих, рыб и птиц, и,в частности, кошек, собак, лошадей, кур, овец и крупного рогатого скота, для освобождения зараженных животных от всех паразитов, обычно встречающихся у птиц и млекопитающих. Изобретение также относится к эффективному и устойчивому уничтожению эктопаразитов, таких как блохи, иксодовые клещи,клещи, например зудные клещи, москиты, мухи и вши. Кроме того, составы для точечного наружного нанесения на пораженный участок сохраняют свою эффективность в течение длительного периода времени, тем самым снижая число нанесений состава на животное. В частности, настоящее изобретение относится к составам для точечного наружного нанесения на пораженный участок для лечения или профилактики заражений паразитами у млекопитающих или птиц,которые включают:(1) композицию, содержащую эффективное количество по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты;(2) фармацевтический или ветеринарный жидкий носитель;(3) необязательно ингибитор кристаллизации. Изобретение также относится к легкому способу лечения заражений паразитами или для профилактики заражений паразитами у млекопитающих или птиц, который включает местное нанесение указанному млекопитающему или птице эффективного количества состава в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение также относится к составам, которые при нанесении локально распространяются на теле больного и затем высыхают, без кристаллизации, и которые не проявляются на покрове после сушки, например, в виде кристаллов или не делают покров липким. Это является другим преимуществом у животных, которые чистят себя сами языком. Не взаимодействуя орально, терапевтический агент не может неблагоприятно переноситься орально или не может взаимодействовать с другими терапевтическими агентами. Очень высокая эффективность способа и составов в соответствии с изобретением обеспечивается не только высокой немедленной эффективностью, а также эффективностью очень длительного действия после лечения животного. Настоящее изобретение также обеспечивает способ амидирования для получения амидных производных нодулиспориновой кислоты с высоким выходом с повышенной чистотой. Новые промежуточные соединения в этом способе также являются частью настоящего изобретения. В этом описании и формуле изобретения термины, такие как "включающий" и "включает" и им подобные, имеют значения, приписываемые им в соответствии с US Судебным законом. Термины "включает" и "включающий" являются открытыми и подразумевают добавление дополнительных ингредиентов или стадий. Очевидно, состав для наружного нанесения на пораженный участок, включающий по крайней мере одно производное нодулиспориновой кислоты, предпочтительно трет-бутилнодулиспорамид, в ветеринарно приемлемом жидком носителе, является основной или новой особенностью настоящего изобретения, и способы предотвращения или лечения от паразитов у животных, например собак, кошек, применением состава, например, раз в месяц, и способы получения составов, например, введением ингредиентов, также являются новыми и основными особенностями изобретения. Описанное здесь изобретение является удивительным, неожиданным и неочевидным. Эти и другие воплощения описаны или являются очевидными и включены в следующее подробное описание.-5 009683 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к составу для точечного наружного нанесения на пораженный участок для лечения и профилактики заражения паразитами у млекопитающих или птиц, который включает:(1) эффективное количество по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты;(2) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий носитель;(3) необязательно ингибитор кристаллизации. Особенно предпочтительным является состав для наружного точечного нанесения на пораженные участки, включающий:(1) эффективное количество по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты;(2) жидкий носитель, который содержит растворитель и, при необходимости, сорастворитель, где растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметилформамида, н-бутилового эфира дипропиленгликоля, этанола, изопропанола, метанола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, 2-пирролидона, в частности N-метилпирролидона, моноэтилового эфира диэтиленгликоля,этиленгликоля, эфиров жирных кислот диэтилфталата, таких как диэтилового эфира или диизобутиладипата, и смеси по крайней мере двух этих растворителей, и сорастворитель выбран из группы, состоящей из абсолютного этанола, изопропанола или метанола;(3) при необходимости, ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, соли амина, амфотерного поверхностно-активного вещества или поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита, полиоксиэтилированных эфиров сорбита; лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия и акриловых производных, или смеси этих ингибиторов кристаллизации. Настоящее изобретение включает все производные нодулиспориновой кислоты, известные из уровня техники, включая все стереоизомеры, такие как стереоизомеры, описанные в приведенных ранее источниках, которые приведены здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительными являются составы для наружного точечного нанесения на пораженный участок, включающие производные нодулиспориновой кислоты формулы(6) необязательно замещенный циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из(i) алкила,(ii) алкила, где X представляет собой О или S(O)m,(iii) циклоалкила,(iv) гидрокси,(v) галогена,(vi) циано,(vii) карбокси,(viii) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или алкил,(ix) алканоиламино и(х) ароиламино, в котором указанный ароил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из Rf;(7) арил или арилалкил, в котором указанный арил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из Rf;(9) 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидрокси, оксо, алкила и галогена, и который может быть насыщенным или частично ненасыщенным;R2, R3 и R4 независимо представляют собой ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd илиR5 и R6 вместе представляют собой -O-;(11) C(O)NRcSO2Rb; представляет собой простую или двойную связь;(1) водород,(2) необязательно замещенный алкил,(3) необязательно замещенный алкенил,(4) необязательно замещенный алкинил,(5) необязательно замещенный алканоил,(6) необязательно замещенный алкеноил,(7) необязательно замещенный алкиноил,(8) необязательно замещенный ароил,(9) необязательно замещенный арил,(10) необязательно замещенный циклоалканоил,(11) необязательно замещенный циклоалкеноил,(12) необязательно замещенный алкилсульфонил,(13) необязательно замещенный циклоалкил,(14) необязательно замещенный циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила, арила, циклоалканоила, циклоалкеноила, алкилсульфонила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранные из гидрокси, алкокси, циклоалкила, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(15) перфторалкил,(16) арилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из алкила,перфторалкила, нитро, галогена и циано,(17) 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, перфторалкила, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и галогена, и который может быть насыщенным или частично ненасыщенным;(3) необязательно замещенный алкил,(4) необязательно замещенный алкенил,(5) необязательно замещенный алкинил,(6) необязательно замещенный циклоалкил,(7) необязательно замещенный циклоалкенил или(8) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где заместители арила, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла или алкинила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранные из(i) гидрокси,(ii) алкила,(iii) оксо,(iv) SO2NRgRh,(v) арилалкокси,(vi) гидроксиалкила,(vii) алкокси,(viii) гидроксиалкокси,(ix) аминоалкокси,(х) циано,(xi) меркапто,(xii) алкил-S(O)m,(xiii) циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из Re,(xiv) циклоалкенила,(xv) галогена,(xvi) алканоилокси,(xvii) C(O)NRgRh,(xviii) CO2Ri,(xix) формила,(xx) -NRgRh,(xxi) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным,содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из Re,(xxii) необязательно замещенного арила, в котором арильными заместителями являются 1,2 метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re,(xxiii) необязательно замещенного арилалкокси,в котором арильными заместителями являются 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re, иRc и Rd независимо выбраны из Rb; илиRc и Rd вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Rg, гидрокси, тиокси и оксо;(1) галоген,(2) алкил,(3) перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) нитро,(7) R10(CH2)v-,(8) RiCO2(CH2)v-,(9) RiOCO(CH2)v-,(10) необязательно замещенный арил, где заместителями является 1-3 галогена, алкила, алкокси или гидрокси,(11) SO2NRgRh или(1) алкил,(2) X-C1-C4 алкил, где X представляет собой О или S(O)m,(3) алкенил,(4) алкинил,(5) перфторалкил,(6) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или алкил,-8 009683(1) водород,(2) алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино или CO2Ri,(3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, алкокси, алкилом или перфторалкилом,(4) арилалкил, в котором арил необязательно замещен перфторалкилом или 1,2-метилендиокси;Rg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Re и оксо;(1) водород,(2) перфторалкил,(3) алкил,(4) необязательно замещенный арил или арилалкил, где арильными заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, алкила, алкокси и гидрокси;v представляет собой 0-3 или его фармацевтически приемлемая соль. В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой(1) водород,(2) необязательно замещенный алкил,(3) необязательно замещенный алкенил,(4) необязательно замещенный алкинил,(5) необязательно замещенный циклоалкил,(6) необязательно замещенный циклоалкенил, где заместители алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из(viii) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или алкил,(7) арил или арилалкил, где указанный арил, необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из Rf,(8) перфторалкил,(9) 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидрокси, оксо, алкила и галогена, и каждый может быть насыщенным или частично ненасыщенным,R8 представляет собой(1) водород,(2) необязательно алкил,(3) необязательно замещенный алкенил,(4) необязательно замещенный алкинил,(5) необязательно замещенный алканоил,(6) необязательно замещенный алкеноил,(7) необязательно замещенный алкиноил,(8) необязательно замещенный ароил,(9) необязательно замещенный арил,(10) необязательно замещенный циклоалканоил,(11) необязательно замещенный циклоалкеноил,(12) необязательно замещенный алкилсульфонил,(13) необязательно замещенный циклоалкил,(14) необязательно замещенный циклоалкенил, где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, ароила, арила, циклоалканоила, циклоалкеноила, алкилсульфонила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранных из гидрокси, алкокси,циклоалкила, арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(15) перфторалкил,(16) арилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из алкила,перфторалкила, галогена и циано,(17) 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, серы и азота, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, перфторалкила, амино, C(O)NRcRd, циано, CO2Rb и галогена, и который может быть насыщенным или частично ненасыщенным;(8) необязательно замещенный 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где заместители арила, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла или алкинила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранных из(i) гидрокси,(ii) C1-C3 алкила,(iii) оксо,(iv) SO2NRgRh,(v) арилалкокси,(vi) гидроксиалкила,(vii) алкокси,(viii) гидроксиалкокси,(ix) аминоалкокси,(x) циано,(xi) перфторалкила,(xii) алкил-S(O)m,(xiii) циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из Re,(xiv) циклоалкенила,(xv) галогена,(xvi) алканоилокси,(xvii) C(O)NRgRh,(xviii) CO2Ri,- 10009683(xix) необязательно замещенного арилалкокси, в котором арильные заместители представляют собой 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re,(хх) -NRgRh,(xxi) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным,содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из Re, и(xxii) необязательно замещенного арила, в котором арильные заместители представляют собой 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re;(1) галоген,(2) алкил,(3) перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) амино,(7) RiO(CH2)v-,(8) RiCO2(CH2)v-,(9) RiOCO(CH2)v-,(10) необязательно замещенный арил, где заместителями являются 1-3 галогена, алкила, алкокси или гидрокси, или(1) метил,(2) X-C1-C2 алкил, где X представляет собой О или S(O)m,(3) галоген,(4) ацетиламино,(5) трифторметил,(6) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или метил и(1) водород,(2) алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино или CO2Ri,(3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, алкокси, алкилом или перфторалкилом,(4) арилалкил, в котором арил необязательно замещен перфторалкилом или 1,2-метилендиокси,(5) алкоксикарбонил,(6) алканоил,(7) алканоилалкил,(9) арилалкоксикарбонил,(10) аминокарбонил,(11) моноалкиламинокарбонил,(12) диалкиламинокарбонил илиRg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Re и оксо;(1) водород,(2) перфторалкил,(3) алкил,(4) необязательно замещенный арилалкил, где арильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, алкила, алкоксиа и гидрокси; все другие варианты определены в формуле I. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой Ri представляет собой(1) водород,(2) необязательно замещенный алкил,(3) необязательно замещенный алкенил,(4) необязательно замещенный алкинил,где заместители алкила, алкенила и алкинила представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из(iii) галогена,(5) арил или арилалкил, где указанный арил, необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из Rf,(6) трифторметил,R8 представляет собой(1) водород,(2) необязательно замещенный алкил,(3) необязательно замещенный алкенил,(4) необязательно замещенный алкинил,(5) необязательно замещенный алканоил,(6) необязательно замещенный ароил,(7) необязательно замещенный циклоалканоил,(8) необязательно замещенный циклоалкеноил,(9) необязательно замещенный алкилсульфонил. где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, ароила, циклоалканоила, циклоалкеноила и алкилсульфонила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, алкокси,арилалкокси, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(10) трифторметил,(11) арилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из метила,трифторметила и галогена,(12) 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из метила, трифторметила,C(O)NRcRd, CO2Rb и галогена, и который может быть насыщенным или частично ненасыщенным;(1) Н,(2) необязательно замещенный арил,(3) необязательно замещенный алкил,(4) необязательно замещенный алкенил,(5) необязательно замещенный алкинил,(6) необязательно замещенный циклоалкил,(7) необязательно замещенный циклоалкенил или(8) необязательно замещенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где заместители арила, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла или алкинила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранных из(xi) алкил-S(O)m,(xii) циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из Re,(xiii) циклоалкенила,(xiv) галогена,(xv) алканоилокси,(xvi) C(O)NRgRh,(xvii) CO2Ri,(xviii) -NRgRh,(xix) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным,содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из Re,(хх) необязательно замещенного арила, в котором арильные заместители представляют собой 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re,(xxi) необязательно замещенного арилалкокси, в котором арильные заместители представляют собой 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re, и(1) галоген,(2) алкил,(3) перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) RiO(CH2)v-,(7) RiCO2(CH2)v-,(8) R10CO(CH2)v-,(9) необязательно замещенный арил, где заместителями являются 1-3 галогена, алкила, алкокси или гидрокси,(10) SO2NRgRh или(1) метил,(2) X-C1-C2 алкил, где X представляет собой О или S(O)m,(3) трифторметил,(4) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или метил,(5) гидрокси,(6) галоген и(1) водород,(2) алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино или CO2Ri,(3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, алкокси, алкилом или перфторалкилом,(4) арилалкил, в котором арил необязательно замещен перфторалкилом или 1,2-метилендиокси,(5) алкоксикарбонил,(6) алканоил,(7) алканоилалкил,(9) арилалкоксикарбонил,(10) аминокарбонил,(11) моноалкиламинокарбонил,(12) диалкиламинокарбонил илиRg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Re и оксо;(1) водород,(2) перфторалкил,(3) алкил,(4) необязательно замещенный арил или арилалкил, где арильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, алкила, алкокси и гидрокси; все другие варианты определены в формуле I.- 13009683 В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы(3) NCO. Особенно предпочтительными являются композиции для точечного наружного нанесения на пораженный участок, где композиция включает производные нодулиспориновой кислоты, которые являются нодулиспорамидами, представляющими собой соединения формулы(1) водород,(2) необязательно замещенный C1-C10 алкил,(3) необязательно замещенный C2-C10 алкенил,(4) необязательно замещенный C2-C10 алкинил,(5) необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил,(6) необязательно замещенный C5-C8 циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из C1-C5 алкила, C1-C10 алкокси, C1-C10 алкилтио, C1-C10 алкилсульфонила, C3-C8 циклоалкила, гидрокси, галогена, циано, карбокси, амино, C1-C10 моноалкиламино,C1-C10 диалкиламино, C1-C10 алканоиламино и бензоиламино, в котором указанный бензоил, необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио,C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C3 перфторалкила, амино, гидрокси, галогена, C1-C5 моноалкиламино,C1-C5 диалкиламино и C1-C5 алканоиламино,(7) фенил C0-C5 алкил, в котором указанный фенил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила,C1-C3 перфторалкила, амино, гидрокси, карбокси, галогена, C1-C5 моноалкиламино, C1-C5 диалкиламино иC1-C5 алканоиламино,(8) C1-C5 перфторалкил,(9) 5- или 6-членное кольцо, выбранное из морфолина, пиридила и пиперазино, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из гидрокси, оксо, C1-C10 алкила и галогена,R2, R3 и R4 независимо представляют собой ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; или R1 и R2 вместе представляют собой =O, =NORa или =N-NRcRd,R5 представляет собой NRcRd,Ra представляют собой(13) необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил,(14) необязательно замещенный C5-C8 циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, бензоила, фенила,циклоалканоила, циклоалкеноила, алкилсульфонила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, арилC1-C3 алкокси,NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(15) C1-C5 перфторалкил,(16) фенилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными изC1-C5 алкила, C1-C5 перфторалкила, нитро, галогена или циано,(17) 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пиперидино, морфолино, пиридила и пиперазино,необязательно замещенных 1-4 группами, независимо выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкенила,C1-C5 перфторалкила, амино, C(O)RcRd, циано, CO2Rb или галогена;(5) необязательно замещенный C3-C10 алкинил,где заместители фенила, алкила, алкенила или алкинила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранные из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, галогена, C1-C5 алканоилокси, C(O)NRcRd,CO2Rb, формила, -NRgRh, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного фенилC1-C3 алкокси, в котором фенильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из Re;Rc и Rd независимо представляют собой Rb илиRc и Rd вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, морфолино или пиперазино, необязательно замещенные 1-3 группами, независимо выбранными из R8 и оксо;(1) галоген,(2) C1-C7 алкил,(3) C1-C3 перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) нитро,(7) RjO(CH2)v-,(8) RjCO2(CH2)v-,(9) RjOCO(CH2)v-,(10) необязательно замещенный фенил, где заместителями являются 1-3 галогена, C1-C6 алкила,C1-C6 алкокси или гидрокси;v имеет значение от 0 до 3;Rg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, морфолино или пиперазино, необязательно замещенные 1-3 группами, независимо выбранными из Rg и оксо;(1) водород,(2) C1-C3 перфторалкил,(3) необязательно замещенный C1-C6 алкил, где заместителями является арил или замещенный фенил;(4) фенил или замещенный фенил, где заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси или гидрокси;m имеет значение 0-2; или их фармацевтически приемлемые соли.- 15009683 Наиболее предпочтительными являются соединения формулыH, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3,CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH,CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3,CH2CH2SCH3,CH2CH2SCH2CH3,CH2CONH,CH(CH3)(CH2OH)2,CH2CH2NHCH2CH2OH,CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3,CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH,OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c-C6H11, (CH2)3OCH2CH3,CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C=CH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)11CH3,CH2CH2N(CH3)2,CH2CH2OCH2CH2NH2,CH2CF3,NHCH2CO2CH2CH3,CH(CH3)CO2CH3,C(CH3)2CH2C(O)CH3,CH(CO2CH2CH3)2,CH2CH3,CH(CH2CH2CH3)CO2CH3,CH2CH2CH2OCH3,C(CH3)2C=CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3,OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2,C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-адамантил,(CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2, Особенно предпочтительным производным нодулиспорамида является соединение, в котором"Алкил", а также другие группы, имеющие префикс "алк", такие как алкокси, алканоил, алкенил,алкинил и им подобные, обозначает углеродную цепь, которая может быть линейной или разветвленной или их комбинации. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил,втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и им подобные. "Алкенил", "алкинил" и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие по крайней мере одну ненасыщенную C-C связь. Термин "циклоалкил" обозначает карбоциклы, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, бии трициклические насыщенные карбоциклы, а также бензоконденсированные карбоциклы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафтален, адамантам, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален и им подобные. Аналогично, "циклоалкенил" обозначает карбоциклы, не содержащие гетероатомов и содержащие по крайней мере одну неароматическую C-C двойную связь, и включают моно-, би- и трициклические частично насыщенные карбоциклы, а также бензоконденсированные циклоалкены. Примеры циклоалкенилов включают циклогексенил, инденил и им подобные. Термин "галоген" включает атомы галогена фтора, хлора, брома и йода. Термин "гетероцикл", если не указано иное, обозначает моно- или бициклические соединения, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными, а также бензо- или гетероароматические- 16009683 кольцевые конденсированные насыщенные гетероциклы или частично ненасыщенные гетероциклы, и содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры насыщенных гетероциклов включают морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пиперазин,тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан, тетрагидротиофен, оксазолидин, пирролидин; примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают дигидропиран, дигидропиридазин, дигидрофуран, дигидрооксазол, дигидропиразол, дигидропиридин, дигидропиридазин и им подобные. Примеры бензо- или гетероароматических кольцевых конденсированных гетероциклов включают 2,3-дигидробензофуранил, бензопиранил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензоморфолинил,1,4-бензодиоксанил, 2,3-дигидрофуро(2,3-b)пиридил и им подобные. Термин "арил" включает моно- и бициклические ароматические и гетероароматические кольца, содержащие от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Термин "арил" также включает бензоконденсированные циклоалкильные, бензоконденсированные циклоалкенильные и бензоконденсированные гетероциклические группы. Примеры "арильных" групп включают фенил, пирролил, изоксазолил, пиразинил, пиридинил,оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидинил,пиридазинил, пиразинил, нафтил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил,фуро(2,3-В)пиридил, 2,3 дигидрофуро(2,3-b)пиридил, бензоксазинил, бензотиофенил, хинолинил,индолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензопиранил, 1,4-бензодиоксанил, инданил, инденил, флуоренил,1,2,3,4-тетрагидронафтален и им подобные. Ароил обозначает арилкарбонил, в котором арил определен выше. Примерами NRcRd или NRgRh, образующими 3-10-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тиоморфолин, морфолин, пиперазин, октагидроиндол, тетрагидроизохинолин и им подобные. Термин "необязательно замещенный" включает замещенный и незамещенный; так, например, необязательно замещенный арил может представлять собой пентафторфенил или фенильное кольцо. Некоторые из указанных выше терминов могут встречаться более одного раза в указанной выше формуле, и при появлении каждый термин имеет значение независимо друг от друга; так, например, ORa на C4 может представлять собой OH. Соединения формулы (I) являются коммерчески доступными или могут быть получены тем или иным способом или любым способом, известным специалисту в области химического синтеза. Для химического получения продуктов изобретения специалист в данной области может иметь в распоряжении,кроме всего прочего, "Chemical Abstracts" и указанные выше документы. Часть способов синтеза описана, например, в US 6399786 или WO 96/29073, все приведены в качестве ссылок. Особенно эффективным способом синтеза для получения нодулиспорамидных соединений формулы(1) Н,(2) необязательно замещенный арил,(3) необязательно замещенный алкил,(4) необязательно замещенный алкенил,(5) необязательно замещенный алкинил,(6) необязательно замещенный циклоалкил,(7) необязательно замещенный циклоалкенил или(8) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где заместители арила, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла или алкинила представляют собой 1-10 групп, независимо выбранных из(viii) гидроксиалкокси,(ix) аминоалкокси,(x) циано,(xi) меркапто,(xii) алкил-S(O)m,(xiii) циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из Re,(xiv) циклоалкенила,(xv) галогена,(xvi) алканоилокси,(xvii) C(O)NRgRh,(xviii) CO2Ri,(xix) формила,(xx) -NRgRh,(xxi) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным,содержащим от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из Re,(xxii) необязательно замещенного арила, в котором арильные заместители представляют собой 1,2 метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re,(xxiii) необязательно замещенного арилалкокси,в котором арильные заместители представляют собой 1,2-метилендиокси или 1-5 групп, независимо выбранных из Re,(xxiv) перфторалкила; илиRc и Rd вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Rg, гидрокси, тиокси и оксо;(1) галоген,(2) алкил,(3) перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) нитро,(7) RiO(CH2)v-,(8) RiCO2(CH2)V-,(9) RiOCO(CH2)v-,(10) необязательно замещенный арил, где заместители представляют собой 1-3 галогена, алкила,алкокси или гидрокси,(11) SO2NRgRh или(1) алкил,(2) X-алкил, где X представляет собой О или S(O)m,(3) алкенил,(4) алкинил,(5) перфторалкил,(6) NY1Y2, где Y1 и Y2 независимо представляют собой Н или алкил,(7) гидрокси,(8) галоген и(1) водород,(2) алкил, необязательно замещенный гидрокси, амино, или CO2Ri,(3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, алкокси, алкилом или перфторалкилом,(4) арилалкил, в котором арил необязательно замещен перфторалкилом или 1,2-метилендиокси,(5) алкоксикарбонил,(6) алканоил,(7) алканоилалкил,(9) арилалкоксикарбонил,(10) аминокарбонил,(11) моноалкиламинокарбонил,(12) диалкиламинокарбонил; илиRg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S(O)m и N, необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из Re и оксо;(1) водород,(2) перфторалкил,(3) алкил,(4) необязательно замещенный арил или арилалкил, где арильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, алкила, алкокси и гидрокси;v представляет собой 0-3; или где указанный способ включает:(1) конденсацию соединения формулы II' где R6' и R7' могут быть независимо выбраны из алкила, аминоалкила или циклоалкила,в присутствии органического растворителя с получением первого промежуточного соединения формулы(2) реакцию первого промежуточного соединения с активирующим соединением ACT, таким как соединение формулы IV с получением второго промежуточного соединения формулы VI'(3) добавление амина формулы HNRcRd ко второму промежуточному соединению с получением соединения формулы I'. Этот способ описан в заявке 60/415627 "Method for the Synthesis of Nodulisporamide," поданной 02.10.2002, приведенной здесь в качестве ссылки. Преимуществом способа по изобретению является проведение реакции амидирования в мягких условиях, что тем самым снижает возможные побочные реакции по положению C23-C24 или эпимеризациюC7 исходного реагента. Это, в свою очередь, повышает общий выход и чистоту конечного продукта. Известно, что амидирование в кислых условиях приводит к дегидрированию C23-C24 положения и амидирование в основных условиях приводит к эпимеризации C7; способ по изобретению является достаточно мягким для значительного снижения этих побочных реакций. Способ по изобретению обеспечивает эти результаты с помощью реакции амидирования через активное промежуточное соединение по реакции соединения нодулиспориновой кислоты с соединением формулы III. Предпочтительными соединениями формулы III являются- 19009683 1-[(3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDC), где DCC является особенно предпочтительным. Это промежуточное соединение может быть выделено или оно может реагировать в одну стадию с активирующим соединением, таким как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) [формула IV]. Другие соединения, которые могут использоваться в качестве активирующих соединений, включают 2-гидроксипиридин-N-оксид (НОРО), 2-гидроксипиридин и 1-гидроксисукцинимид. Амины формулы HNRcRd хорошо известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными или получаются модификацией известных синтезов, таких как описанные в известном источнике "Organic Synthesis" и используемые специалистом в данной области. Предпочтительные амины включают, например, амины, в которых Rc представляет собой Н и Rd выбран из группы, состоящей из Н, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3,CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH,CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3,CH2CH2SCH3,CH2CH2SCH2CH3,CH2CONH2,CH(CH3)(CH2OH)2,CH2CH2NHCH2CH2OH,CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3,CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH,OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, cC6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2,C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C=CH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2,CH2CH2OCH2CH2NH2,CH2CF3,NHCH2CO2CH2CH3,CH(CH3)CO2CH3,C(CH3)2CH2C(O)CH3,CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2C=CH, (CH2)4CH3,CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)SCH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH,CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2,CH(CH3)CH2CH3,CH2CH(CH3)OH,(CH2)3CH3,(CH2)2OCH2CH3,1-адамантила,(CH2)8CH3,СН(СН 3)СН(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2, Предпочтительные растворители для этой реакции включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлористый этилен, эфиры, такие как метилтрет-бутиловый эфир (МТВЕ), диэтиловый эфир или тетрагидрофуран (ТГФ), или их смеси. Другие растворители включают полярные апротонные растворители, включая, но не ограничиваются ими, диметоксиметан, 2-метилтетрагидрофуран,метилизобутилкетон, бензотрифторид и метилацетат. Предпочтительно, способ по изобретению включает применение гомогенной системы растворителей, которая растворяет как производные нодулиспориновой кислоты, так и активирующие агенты, и позволяет осуществить способ, который включает систему двухфазного водно-органического растворителя для реакций активации/конденсации, таким образом позволяя осуществить реакцию быстрее и получить более полное превращение. Смесь МТВЕ и ТГФ является особенно предпочтительной. Предпочтительные интервалы соотношений МТВЕ и ТГФ составляют примерно от 5:1 до 1:2, где особенно предпочтительными являются соотношения от 4:1 до 2:3. Количества DCC и НОВТ следует брать в молярном избытке для достижения полной конверсии. Предпочтительная область составляет приблизительно от 1,1 до 2,5, где область от 1,2 до 1,8 эквивалентов является особенно предпочтительной. Температуры реакции находятся в области примерно от 10 до 50C, особенно предпочтительно от 20 до 30C. Необязательно, производное нодулиспорамида может быть перекристаллизовано для получения продукта лучшей чистоты. Подходящие растворители для перекристаллизации включают смесь полярного растворителя, такого как вода, ацетонитрил, ацетон и неполярного растворителя, такого как алканы и циклоалканы, включая, но не ограничиваясь ими, пентан, гексан, циклогептан, циклогексан, циклогеп- 20009683 тан. Предпочтительная смесь растворителя для перекристаллизации включает ацетон/гептан с несколькими каплями воды. Особенно предпочтительная смесь растворителей включает первую необязательную перекристаллизацию из ацетонитрила/воды, а затем ацетона/гептана. Соединения формулы V' также являются новыми и являются частью настоящего изобретения. Обработка составом по изобретению может быть прерывающейся во времени и может быть проведена один раз в день, в неделю, два раза в неделю, в месяц, два раза в месяц, в квартал, или даже в течение более длительного времени. Период времени между лечением зависит от факторов, таких как обрабатываемый(е) паразит(ы), степень заражения, тип млекопитающего или птицы и его среда обитания. Специалист в данной области техники может определить конкретный период обработки в конкретной ситуации. Настоящее изобретение предполагает способ быстрого уничтожения паразитов в окружении, в котором животное подвергается сильному давлению паразитов, когда обработку осуществляют гораздо реже одного раза в день в данном случае. Например, для лечения согласно изобретению предпочтительно осуществлять обработку раз в месяц у собак и у кошек. Составы для наружного точечного нанесения на пораженный участок могут быть получены растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, состав для наружного точечного нанесения на пораженный участок может быть получен инкапсулированием активного ингредиента для устранения остатка терапевтического агента с поверхности животного. Эти составы изменяются в соответствии с весом терапевтического агента в комбинации в зависимости от вида обрабатываемого животного, серьезности и типа заражения и веса тела больного. Соединения могут применяться непрерывно, особенно для профилактики, известными способами. Обычно доза составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг веса тела, особенно предпочтительно от 0,25 до 50 мг/кг, обработка одной дозой или в раздельных дозах в течение периода приблизительно от 1 до 60 дней, предпочтительно приблизительно от 1 до 30 дней является удовлетворительной, но, конечно, возможны случаи, когда может потребоваться более высокая или низкая дозировка, и это входит в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области может определить конкретный режим дозировки для конкретного больного и паразита. Также можно предпочтительно использовать составы с контролируемым высвобождением. Изобретение также относится к такому способу, терапевтической целью которого является лечение и профилактика заражения паразитами, имеющими патогенные последствия. Настоящее изобретение также относится к составам, в которых нодулиспориновая кислота или его производное скомбинировано со вторым активным агентом, таким как противопаразитическое средство. Примеры классов этих соединений включают авермектины, милбемицины, 1-N-арилпиразолы, IGR соединения и т.д., некоторые из которых описаны выше. Составы настоящего изобретения предназначены для местного точечного нанесения концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для прерывного нанесения местно на животное, обычно между двумя лопатками. Обнаружено, что составы по изобретению особенно активны против паразитов, когда составы используют для млекопитающих и птиц, особенно домашних птиц, собак,кошек, овец, свиней, крупного рогатого скота и лошадей. Эти составы включают композицию эффективного количества по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты, растворенного в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе, где необязательно присутствует ингибитор кристаллизации. Производное нодулиспориновой кислоты предпочтительно присутствует в составе по изобретению в пропорции приблизительно от 1 до 40%, предпочтительно примерно от 1 до 30% и наиболее предпочтительно примерно от 5 до 15% (процентное соотношение вес/объем = об./об.). Жидкий носитель включает фармацевтически или ветеринарно приемлемый органический растворитель и необязательно органический сорастворитель. Где это возможно, также применимы фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли кислот или оснований предлагаемых здесь активных соединений. Термин "кислота" подразумевает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галоген-водородные, бромисто-водородная и хлористо-водородная, серная, фосфорная и азотная кислоты. Органические кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые алифатические,алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительными кислотами являются линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные C1-C20 алифатические карбоновые кислоты, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильными группами, или C6-C12 ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются карбоновая кислота, такая как муравьиная, фумаровая, уксусная, пропионовая, изопропионовая и валериановая кислоты, -гидроксикислоты, такие как гликолевая и молочная кислоты, хлоруксусная, бензойная, метансульфоновая и салициловая кислоты. Примеры дикарбоновых кислот включают оксалиновую, яблочную, янтарную, винную и малеиновую кислоты. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты с- 21009683 4-24 атомами углерода. Примеры включают бутановую, изобутановую, втор-бутановую, лауриновую,пальмитиновую, стеариновую, олеиновую, линолевую, линоленовую и фенилстеариновую кислоты. Другие кислоты включают глюконовую, гликогептоновую и лактобионовую кислоты. Термин "основание" подразумевает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические основания. Такие основания включают, например, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Органические основания включают обычные соли углеводородного и гетероциклического амина, которые включают,например, соли морфолина и пиперидина. Органический растворитель для жидкого носителя предпочтительно имеет диэлектрическую константу приблизительно от 10 до 35, предпочтительно от 20 до 30, содержание этого растворителя во всей композиции составляет предпочтительно величину до 100% композиции. Специалист в данной области легко определит подходящий растворитель на основании этих параметров. Органический сорастворитель для жидкого носителя предпочтительно имеет температуру кипения приблизительно менее 100C, предпочтительно приблизительно менее 80C и имеет диэлектрическую постоянную около 10-40, предпочтительно приблизительно от 20 до 30; этот сорастворитель предпочтительно может присутствовать в композиции в весовом соотношении (вес/вес) относительно растворителя приблизительно от 1/15 до 1/2; сорастворитель является летучим для того, чтобы действовать в качестве ускорителя высушивания и смешивается с водой и/или с растворителем. Специалист в данной области легко выберет подходящий растворитель на основе этих параметров. Органический растворитель для жидкого носителя включает обычные приемлемые органические растворители, известные из уровня техники. Эти растворители можно обнаружить, например, в Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986). Эти растворители включают, например, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, дихлорометан или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol). Эти растворители могут дополняться различными эксципиентами в соответствии с природой желаемых фаз, такими как C8-C10 каприловый/каприновый триглицерид (Estasan илиMiglyol 812), олеиновая кислота или пропиленгликоль. Жидкий носитель также может содержать микроэмульсию. Микроэмульсии также хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсиями являются четырехкомпонентные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и дополнительное поверхностноактивное вещество. Они являются полупрозрачными и однородными жидкостями. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе или,наоборот, микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микрокапель менее 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Межфазная пленка состоит из чередования поверхностно-активных (SA) и дополнительных поверхностно-активных (Co-SA) молекул, которые при снижении межфазного напряжения позволяют микроэмульсии образовываться самостоятельно. Масляную фазу, в частности, образуют минеральные или растительные масла, ненасыщенные полигликозилированные глицериды или триглицериды, или, альтернативно, смеси таких соединений. Масляная фаза предпочтительно включает триглицериды и более предпочтительно триглицериды средней цепи, например, C8-C10 каприловый/каприновый триглицерид. Масляная фаза составляет, в частности, приблизительно от 2 до 15%, особенно предпочтительно приблизительно от 7 до 10%, предпочтительно приблизительно от 8 до 9% (об./об.) микроэмульсии. Водная фаза включает, например, воду или производные гликолей, такие как пропиленгликоль,гликолевые эфиры, полиэтиленгликоли или глицерин. Пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и моноэтиловый эфир дипропиленгликоля являются особенно предпочтительными. Обычно водная фаза составляет приблизительно от 1 до 4% (об./об.) микроэмульсии. Поверхностно-активные вещества микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля,монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликозилированные C8-C10 глицериды или полиглицерин 6 диолеат. Кроме этих поверхностно-активных веществ, дополнительные поверхностно-активные вещества включают спирты с короткими цепями, такие как этанол и пропанол. Некоторые соединения являются обычными для описанных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и дополнительного поверхностно-активного вещества. Однако специалист в данной области сможет применять любые соединения для каждого компонента состава.- 22009683 Соотношение дополнительного поверхностно-активного вещества к поверхностно-активному веществу составляет предпочтительно приблизительно от 1/7 до 1/2, предпочтительно приблизительно от 25 до 75% (об./об.) поверхностно-активного вещества и приблизительно от 10 до 55% (об./об.) дополнительного поверхностно-активного вещества в микроэмульсии. Аналогично, сорастворители также хорошо известны в составах из уровня техники. Предпочтительными сорастворителями являются те, которые облегчают сушку и включают, например, абсолютный этанол, изопропанол (2-пропанол) или метанол. При необходимости предпочтительно, чтобы ингибитор кристаллизации присутствовал в количестве приблизительно от 1 до 20% (вес./об.), предпочтительно приблизительно от 5 до 15% (вес./об.). Ингибитор предпочтительно соответствует тесту, в котором 0,3 мл раствора, включающего 10% (вес./об.) соединения формулы (I) в жидком носителе и 10% ингибитора помещают на стекло при 20C и выдерживают 24 ч. Стекло затем исследуют невооруженным глазом. Приемлемыми ингибиторами являются те,чье добавление незначительно вызывает кристаллизацию или не вызывает кристаллизацию вообще, и в частности менее 10 кристаллов, предпочтительно 0 кристаллов. Хотя это не является предпочтительным, состав необязательно может включать воду, в частности, в количестве приблизительно от 0 до 30% (объемных), в частности от 0 приблизительно до 5%. Состав также может включать антиоксидант для ингибирования окисления на воздухе, этот агент может присутствовать в количестве приблизительно от 0,005 до 1% (вес./об.), предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,05% (вес./об.). Ингибиторы кристаллизации, которые могут использоваться в изобретении, включают поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона,полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтилированные эфиры сорбита; лецитин или карбоксиметилцеллюлоза натрия; или акриловые производные, такие как метакрилаты и др.; анионные поверхностно-активные вещества, такие как стеараты щелочных металлов, в частности,натрия, калия или стеарат аммония; стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, в частности, натрий лаурилсульфат и натрий цетилсульфат; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты, в частности, из пальмового масла; катионные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые четвертичные аммониевые соли формулы N+R'RRRY-, в которых радикалы R являются одинаковыми или различными необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогеновый, сульфатный и сульфонатный анионы; бромид цетилтриметиламмония является одним из катионных поверхностно-активных веществ, который может использоваться; соли аминов формулы N+R'RR"', в которых радикалы R являются одинаковыми или различными необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами; гидрохлорид октадециламина является одним из катионных поверхностно-активных веществ, который может использоваться; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиоксиэтилированные эфиры сорбита, в частности полисорбат 80 или полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицериновые эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные лаурилсоединения бетаина; или предпочтительно смесь последних двух указанных выше соединений. В особенно предпочтительном воплощении используются два ингибитора кристаллизации. Такие два компонента включают, например, комбинацию пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно-активного агента. Эти агенты выбираются, в частности, из представленных выше соединений в качестве ингибиторов кристаллизации. Особенно предпочтительными пленкообразующими агентами полимерного типа являются различные виды поливинилпирролидона; поливиниловые спирты; сополимеры винилацетата и винилпирролидона. Особенно предпочтительные поверхностно-активные агенты включают агенты, полученные из неионогенного поверхностно-активного вещества, предпочтительно полиоксиэтилированных эфиров сорбита и, в частности, различных видов полисорбата, например, полисорбат 80. Пленкообразующий агент и поверхностно-активный агент, вчастности, могут вводиться в одинаковых или близких количествах в объеме общего количества указанного здесь ингибитора кристаллизации. Составленные таким образом два компонента заметно предохраняют объект от кристаллизации на поверхности и поддерживают косметический вид шерсти, без тенденции к склеиванию или без появления склеивания, несмотря на высокую концентрацию активного материала. Особенно предпочтительными антиоксидантами являются обычные агенты и включают, например,бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или смесь не более двух из них.- 23009683 Описанные выше адъюванты для состава являются хорошо известными и могут быть коммерчески доступными или получены известными способами. Эти концентрированные композиции обычно получают простым смешиванием указанных выше компонентов; предпочтительно, сначала смешивают активное вещество в основном растворителе и затем добавляют другие ингредиенты или адъюванты. Применяемый объем может составлять приблизительно от 0,3 до 1,0 мл, предпочтительно приблизительно 0,5 мл, для кошек и приблизительно от 0,3 до 5,0 мл для собак в зависимости от веса животного. Составы по изобретению крайне эффективны для долгосрочного лечения от паразитов, таких как блох, для млекопитающих и, в частности, небольших млекопитающих, таких как собаки и кошки. Составы по изобретению проявляют эффективность против других паразитических насекомых и, в частности,блох и клещей. Составы по изобретению проявляют также синергетический эффект при обработке заражений, вызванных эктопаразитами и эндопаразитами. Другие преимущества и характеристики изобретения станут ясны из следующего описания, представленного неограничивающими примерами. Примеры Пример 1. Лекарственная форма для наружного нанесения на пораженный участок (20% вес./об. трет-бутил нодулиспорамида).Spot-on состав (для наружного точечного нанесения на пораженный участок) содержит следующие ингредиенты, полученные путем перемешивания следующих ингредиентов: Пример 2. Лекарственная форма для наружного нанесения на пораженный участок (10% вес./об. трет-бутил нодулиспорамида) А. Состав для наружного нанесения на пораженный участок содержит трет-бутил нодулиспорамида,полученный путем перемешивания следующих ингредиентов: Пример 3. Долгосрочный период эффективности. Состав для наружного нанесения на пораженный участок в соответствии с примером 1 применяют на четырех собаках, инфицированных блохами в течение 35 дней. Результаты приведены ниже. Приведенные данные показывают, что состав для наружного нанесения на пораженный участок сохраняет свою эффективность в течение 35 дней. Пример 4. Долгосрочный период эффективности. Состав для наружного нанесения на пораженный участок в соответствии с первым примером 1 Приведенные данные показывают, что состав для наружного нанесения на пораженный участок сохраняет свою эффективность в течение 35 дней. Пример 5. Синтез трет-бутил нодулиспорамида. Реактор, оснащенный мешалкой, загружают 4,8 л МТВЕ и 1,2 л ТГФ. Перемешивание начинают по- 24009683 сле смешивания 1,11 кг (1,5 моль) нодулиспориновой кислоты А, используемой как сольват, полученной путем кристаллизации нодулиспориновой кислоты А из метанола и ацетонитрила при молярном соотношении 1:1:1, добавленной в реактор с последующим обеспечением растворения. Затем 0,26 кг НОВТH2O(1,70 моль) загружают в реактор с последующим добавлением 0,35 кг расплавленного DCC (1,70 моль) в течение 1,5 ч, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 20-30C. Смесь затем перемешивают в течение 4 ч при температуре 20-30C. Затем добавляют 0,27 кг ТВА(3,69 моль) в течение 1 ч, снова, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 20-30C. Смесь затем перемешивают в течение 1 ч при температуре 20-30C. После перемешивания реакционную смесь отфильтровывают через фильтровальную ткань (Дралон) и полученную лепешку промывают смесью 4:1 (об./об.) МТВЕ/ТГФ (31,0 л) посредством пассивного промывания. Полученную лепешку (DCU) собирают в виде твердых органических отходов (0,28 кг сухой вес). Фильтраты объединяют и промывают последовательно 5,0 л 0,5N водным раствором соляной кислоты и 5,0 л насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Промытый фильтрат (МТВЕ/ТГФ) концентрируют в вакууме (30C, 50-100 мбар) до объема 6,0 л. Ацетонитрил (6,0 л) добавляют и раствор концентрируют в вакууме до объема 3,6 л. Затем в раствор ацетонитрила добавляют воду (2,4 л) при перемешивании в течение 2 ч при температуре 20-25C. Образуется осадок желтого цвета, который отфильтровывают через фильтровальную ткань (Дралон) и затем промывают смесью ацетонитрил/вода (3:2 об./об.) (21,5 л). Твердое вещество затем высушивают на воздухе в течение 3 ч при комнатной температуре и затем в вакууме при температуре 40-45C, чтобы установить постоянный вес. Сырой трет-бутил нодулиспорамида затем выкристаллизовывают из смеси ацетон/гептан, вначале растворяя сырой трет-бутил нодулиспорамида в 2,5 л ацетона, а затем добавляя 5,8 л гептана в течение 2 ч с механическим перемешиванием при температуре 20-25C. Смесь затем выдерживают в течение 2 ч при температуре 20C. Гидросмесь отфильтровывают через фильтровальную ткань и полученную лепешку последовательно промывают 1:4 (об./об.) смесью ацетон/гептан (21,5 л) и гептаном (3,0 л). Полученную лепешку высушивают на воздухе в течение 3 ч при комнатной температуре и затем в вакууме при температуре 40-45C, чтобы установить постоянный вес, что дает молярный выход 75% трет-бутил нодулиспорамида на базе нодулиспориновой кислоты А. Указанное выше описание изобретения предназначено для иллюстрации и не служит ограничением. Различные изменения и модификации в воплощениях, описанных в настоящем изобретении, могут быть осуществлены средним специалистом в данной области. Они могут быть сделаны не отклоняясь от границ области и духа изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав для точечного нанесения на пораженный участок для лечения или профилактики паразитной инвазии у млекопитающих или птиц, который содержит:(1) эффективное количество по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты;(2) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий носитель и(3) необязательно ингибитор кристаллизации. 2. Состав по п.1, который содержит эффективное количество по крайней мере одного производного нодулиспориновой кислоты формулы где R1 и R2 вместе представляют собой =O;(9) необязательно замещенный фенил,(10) необязательно замещенный C1-C7 циклоалканоил,(11) необязательно замещенный C4-C7 циклоалкеноил,(12) необязательно замещенный C1-C10 алкилсульфонил,(13) необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил,(14) необязательно замещенный C5-C8 циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, бензоила, фенила,циклоалканоила, циклоалкеноила, алкилсульфонила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, арилC1-C3 алкокси,NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(15) C1-C5 перфторалкил,(16) фенилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными изC1-C5 алкила, C1-C5 перфторалкила, нитро, галогена или циано,(17) 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пиперидино, морфолино, пиридила и пиперазино,необязательно замещенных 1-4 группами, независимо выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкенила,C1-C5 перфторалкила, амино, C(O)RcRd, циано, CO2Rb или галогена;(5) необязательно замещенный C3-C10 алкинил,где заместители фенила, алкила, алкенила или алкинила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, галогена, C1-C5 алканоилокси, C(O)NRcRd,CO2Rb, формила, -NRgRh, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенилC1-C3 алкокси, в котором фенильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из Re;Rc и Rd независимо представляют собой Rb или Rc и Rd вместе с N, к которому они присоединены,образуют пиперидино, морфолино или пиперазино, необязательно замещенные 1-3 группами, независимо выбранными из Rg и оксо;(1) галоген,(2) C1-C7 алкил,(3) C1-C3 перфторалкил,(4) -S(O)mRi,(5) циано,(6) нитро,(7) RjO(CH2)v-,(8) RjCO2(CH2)v-,(9) RjOCO(CH2)v-,(10) необязательно замещенный фенил, где заместителями являются 1-3 галогена, C1-C6 алкила,C1-C6 алкокси или гидрокси;v имеет значение от 0 до 3;Rg и Rh вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, морфолино или пиперазино, необязательно замещенные 1-3 группами, независимо выбранными из Rg и оксо;(1) водород,(2) C1-C3 перфторалкил,(3) необязательно замещенный C1-C6 алкил, где заместителями является арил или замещенный фенил;(4) фенил или замещенный фенил, где заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси или гидрокси;m имеет значение 0-2; или его фармацевтически приемлемая соль;(2) жидкий носитель, который включает растворитель и, необязательно сорастворитель, где раство- 26009683 ритель выбран из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля,диметилацетамида, диметилформамида, н-бутилового эфира дипропиленгликоля, этанола, изопропанола,метанола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля,2-пирролидона, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтилфталата и смеси по крайней мере двух этих растворителей, и сорастворитель выбран из группы, состоящей из абсолютного этанола, изопропанола или метанола;(3) необязательно ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, неионногенного поверхностно-активного вещества, соли амина, амфотерного поверхностно-активного вещества, поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита, полиоксиэтилированных эфиров сорбита, лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия и акриловых производных, или смеси этих ингибиторов кристаллизации. 3. Состав по п.2, в котором производное нодулиспориновой кислоты представляет собой соединение формулы где Rx выбран из группы, состоящей из Н, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3,CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH,CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3,CH2CH2SCH3,CH2CH2SCH2CH3,CH2CONH2,CH(CH3)(CH2OH)2,CH2CH2NHCH2CH2OH,CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3,CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH,OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, cC6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2,C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2CCH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2,CH2CH2OCH2CH2NH2,CH2CF3,NHCH2CO2CH2CH3,CH(CH3)CO2CH3,C(CH3)2CH2C(O)CH3,CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CCH, (CH2)4CH3,CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)SCH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH,CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3,CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-адамантил, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3,(CH2)2N(CH2CH3)2, 4. Состав по п.3, в котором Rx представляет собой C(CH3)3. 5. Состав по п.1, в котором жидкий носитель содержит микроэмульсию. 6. Состав по п.3, в котором жидкий носитель дополнительно содержит наполнитель. 7. Состав по п.6, в котором наполнитель представляет собой C8-C10 каприловые/каприновые тригли- 27009683 цериды, олеиновую кислоту или пропиленгликоль. 8. Состав по п.7, в котором состав для наружного нанесения на пораженный участок дополнительно содержит антиоксидант. 9. Состав по п.8, в котором антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, метабисульфита натрия, пропилгаллата и тиосульфата натрия. 10. Состав по п.9, в котором соединение формулы (I) представляет собой трет-бутил нодулиспорамида, носитель среды содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и C8-C10 каприловые/каприновые триглицериды и антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. 11. Состав по п.2, в котором комбинация содержит от около 0,001 до около 100 мг соединения формулы (I) на 1 кг веса млекопитающего или птицы. 12. Состав по п.4, в котором комбинация содержит от около 1 до около 50 мг соединения формулы(I) на 1 кг веса млекопитающего или птицы. 13. Состав по п.2, который содержит ингибитор кристаллизации и дополнительно содержит антиоксидант. 14. Состав для наружного нанесения на пораженный участок, в котором соединение формулы (I) представляет собой трет-бутил нодулиспорамида. 15. Состав по п.13, в котором присутствует от около 0,005 до около 1% (вес./об.) антиоксиданта и антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, метабисульфита натрия, пропилгаллата и тиосульфата натрия. 16. Состав по п.15, в котором ингибитор кристаллизации присутствует в количестве от около 1 до около 20% (вес./об.). 17. Состав по п.16, в котором анионное поверхностно-активное вещество представляет собой стеараты щелочных металлов, абиетат натрия; алкилсульфаты; додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и жирные кислоты; катионное поверхностно-активное вещество представляет собой растворимые в воде соли четвертичного аммония формулы N+R'RR'"RY-, в которой радикалы R независимо представляют собой радикалы углеводорода, необязательно гидроксилированные и Y- представляют собой анион сильной кислоты; соли аминов формулы N+R'RR'", в которых радикалы R независимо представляют собой необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой необязательно полиоксиэтилированные эфиры сорбита, полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицериновые эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и амфотерное поверхностно-активное вещество представляет собой замещенные лаурилсоединения бетаина. 18. Состав по п.16, в котором ингибитор кристаллизации представляет собой систему ингибитора кристаллизации, содержащую полимерный пленкообразующий агент и поверхностно-активное вещество. 19. Состав по п.18, в котором полимерный пленкообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон, поливинильные спирты или сополимер винилацетата и поливинилпирролидона и поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. 20. Состав по п.19, в котором система ингибитора кристаллизации представляет собой смесь поливинилпирролидона и полиокситилен (20) моноолеат сорбита. 21. Состав по п.15, в котором соединение формулы (I) представляет собой трет-бутил нодулиспорамида, жидкий носитель представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, ингибитор кристаллизации представляет собой пирролидон и антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. 22. Способ лечения паразитарных инвазий или профилактика паразитарной инвазии у млекопитающих, рыб или птиц, который включает нанесение указанным млекопитающим, рыбам или птицам эффективного количества состава по п.1. 23. Способ по п.22, в котором паразит представляет собой эктопаразит. 24. Способ по п.22, в котором паразит представляет собой эндопаразит. 25. Способ по п.22, в котором млекопитающее представляет собой кошку, собаку, лошадь, крупный рогатый скот или овцу. 26. Способ по п.25, в котором паразит представляет собой блоху или иксодовый клещ. 27. Способ по п.22, в котором млекопитающее представляет собой человека. 28. Способ по п.22, в котором эктопаразиты представляют собой клещи, иксодовые клещи, москиты, мухи или упомянутые выше комбинации. 29. Способ лечения паразитарных инвазий или профилактика паразитарных инвазий у млекопитающих или птиц, который включает нанесение указанному млекопитающему или птице эффективного- 28009683 количества состава по п.10. 30. Способ по п.29, в котором паразит представляет собой блоху или иксодовый клещ и млекопитающее представляет собой кошку или собаку. 31. Способ по п.22, в котором обработку осуществляют два раза в месяц. 32. Способ по п.22, в котором обработку осуществляют раз в квартал. 33. Способ по п.22, в котором обработку осуществляют раз в месяц. 34. Способ лечения паразитарных инвазий или профилактика паразитарных инвазий у млекопитающих или птиц, который включает нанесение указанному млекопитающему или птице эффективного количества состава по п.21. 35. Способ по п.34, в котором млекопитающее представляет собой кошку или собаку и паразит представляет собой блоху или иксодовый клещ. 36. Способ по п.34, в котором обработку осуществляют два раза в месяц. 37. Способ по п.34, в котором обработку осуществляют раз в квартал. 38. Способ по п.34, в котором обработку осуществляют раз в месяц. 39. Состав для точечного нанесения на пораженный участок для уничтожения паразитов у животного, которое включает нанесение состава по п.6 для локального (на)чрескожного применения через абсорбцию и накопление в плазме соединения(й) формулы (I), в котором жидкий носитель содержит моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и по крайней мере один антиоксидант. 40. Состав по п.39, который, кроме того, содержит ингибитор кристаллизации. 41. Состав по п.40, в котором антиоксидант представляет собой ВНТ и ингибитор кристаллизации представляет собой пирролидон. 42. Способ уничтожения паразитов у млекопитающего, включающий локальную обработку заболевшего паразитами млекопитающего эффективным количеством состава по п.39. 43. Способ по п.42, в котором млекопитающее представляет собой кошку или собаку и паразит представляет собой блоху или иксодового клеща. 44. Способ получения обнаруживаемой в плазме концентрации средства для уничтожения паразитов на млекопитающем, включающий локальное нанесение на локализованную область указанного животного, заболевшего паразитами, эффективного количество состава по п.39. 45. Способ уничтожения паразитов на кошке или собаке, включающий локальное нанесение на кожу кошки или собаки между лопатками не чаще чем раз в месяц композиции для наружного нанесения,которая содержит в ветеринарно приемлемом носителе эффективное количество по крайней мере одного соединения формулыH, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3,CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH,CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3,CH2CH2SCH3,CH2CH2SCH2CH3,CH2CONH2,CH(CH3)(CH2OH)2,CH2CH2NHCH2CH2OH,CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3,CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH,OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, cC6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2,C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2CCH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3 О(CH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2,CH2CH2OCH2CH2NH2,CH2CF3,NHCH2CO2CH2CH3,CH(CH3)CO2CH3,C(CH3)2CH2C(O)CH3,CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CCH, (CH2)4CH3,CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)SCH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH,CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3,CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-адамантил, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3,(CH2)2N(CH2CH3)2,указанный носитель предназначен для локализации воздействия на кожу животного между лопатками и содержит органический растворитель, антиоксидант и/или ингибитор кристаллизации, в котором указанный органический растворитель содержит ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол,диметилформамид, дихлорметан или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; указанный растворитель необязательно дополняется C8-C10 каприловым/каприновым триглицеридом, олеиновой кислотой или пропиленгликолем; указанный антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, метабисуфида натрия, пропилгаллата и тиосульфата натрия и- 29009683 указанный ингибитор кристаллизации выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, сложных эфиров полиоксиэтилинированного сорбита и их смесей; в соответствии с чем происходит длительное высвобождение соединения формулы (I) в или на теле кошки или собаки. 46. Способ по п.45, в котором композиция для наружного нанесения соединения формулы (I) представляет собой трет-бутил нодулиспорамида. 47. Способ по п.45, в котором соединение формулы (I) присутствует в композиции для точечного нанесения в количестве от около 0,1 до около 100 мг/кг веса животного. 48. Способ по п.46, в котором жидкий носитель представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. 49. Способ по п.46, в котором композиция для точечного нанесения содержит антиоксидант и антиоксидант представляет собой поливинилпирролидон. 50. Способ получения соединения формулы где R1 и R2 вместе представляет собой =O;(1) водород,(2) необязательно замещенный C1-C10 алкил,(3) необязательно замещенный C3-C10 алкенил,(4) необязательно замещенный C3-C10 алкинил,(5) необязательно замещенный C1-C10 алканоил,(6) необязательно замещенный C1-C10 алкеноил,(7) необязательно замещенный C1-C10 алкиноил,(8) необязательно замещенный бензоил,(9) необязательно замещенный фенил,(10) необязательно замещенный C1-C7 циклоалканоил,(11) необязательно замещенный C4-C7 циклоалкеноил,(12) необязательно замещенный C1-C10 алкилсульфонил,(13) необязательно замещенный C3-C8 циклоалкил,(14) необязательно замещенный C5-C8 циклоалкенил,где заместители алкила, алкенила, алкинила, алканоила, алкеноила, алкиноила, бензоила, фенила,циклоалканоила, циклоалкеноила, алкилсульфонила, циклоалкила и циклоалкенила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, арилC1-C3 алкокси,NRgRh, CO2Rb, CONRcRd и галогена,(15) C1-C5 перфторалкил,(16) фенилсульфонил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными изC1-C5 алкила, C1-C5 перфторалкила, нитро, галогена или циано,(17) 5- или 6-членное кольцо, выбранное из пиперидино, морфолино, пиридила и пиперазино, необязательно замещенных 1-4 группами, независимо выбранными из C1-C5 алкила, C1-C5 алкенила,C1-C5 перфторалкила, амино, C(O)RcRd, циано, CO2Rb или галогена;(5) необязательно замещенный C3-C10 алкинил,где заместители фенила, алкила, алкенила или алкинила представляют собой 1-5 групп, независимо выбранных из гидрокси, C1-C6 алкокси, C3-C7 циклоалкила, галогена, C1-C5 алканоилокси, C(O)NRcRd,CO2Rb, формила, -NRgRh, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенилC1-C3 алкокси, в котором фенильные заместители представляют собой 1-3 группы, независимо выбранные из Re;Rc и Rd независимо представляют собой Rb или Rc и Rd вместе с N, к которому они присоединены,- 30