[1,8] нафтиридин-2-оны и родственные соединения для лечения шизофрении

009645 Настоящее изобретение относится к [1,8]нафтиридин-2-онам и родственным соединениям, к способам получения указанных соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения шизофрении и других заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).[1,8]нафтиридин-2-оны и родственные соединения по настоящему изобретению связываются с допаминовыми D2 рецепторами. Некоторые из них проявляют активность как частичные агонисты D2 рецепторов, а другие проявляют активность как антагонисты указанных рецепторов. Другие гетероциклические производные, применимые для лечения шизофрении, указаны в патенте Соединенных Штатов 5350747, выданном 27 сентября 1994 г., и в патенте Соединенных Штатов 6127357, выданном 3 октября 2000 г. Указанные патенты в полном объеме включены в данное описание в качестве ссылки. Другими гетероциклическими производными в качестве антипсихотических средств являются те,которые указаны в РСТ патентной публикации WO 93/04684, опубликованной 18 марта 1993 г., и в заявке на европейский патент ЕР 402644 А, которая опубликована 19 декабря 1990 г. Указанные заявки на патент в полном объеме включены в данное описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1 А представляет собой -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- или -(CH2)mNH-, где m представляет собой целое число от 2 до 5 и где один или два атома углерода или азота групп -(СН 2)mCH2-, -(CH2)mO- и -(CH2)mNHмогут быть замещены, необязательно и независимо, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и метила, или двумя заместителями, присоединенными к одному и тому же атому углерода с образованием, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, спироциклопропильного или спироциклобутильного кольца;D представляет собой N, С или СН при условии, что когда D представляет собой N, то каждый атом углерода, ковалентно присоединенный к D, присоединен через одинарную связь;Z и Q независимо представляют собой N, С или СН при условии, что по крайней мере один из Z и Q представляет собой N; представляет собой -СН 2-СН 2-, -СН=СН-, -CH2-NH-, -NH-СН 2-, -N=CH-, -CH=N-, -О-СН 2 или -СН 2-O-, причем может быть необязательно замещенным в любом подходящем месте связывания одним-четырьмя заместителями R2, R2', R3 и R3';V и W независимо представляют собой N, С или СН; кольцо АА представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо, причем один, два или три углеродных атома кольца АА, которые не являются общими с бензольным кольцом группы (ii), могут быть замещены, необязательно и независимо, атомом азота, кислорода или серы;R2, R2', R3 и R3' независимо выбраны из водорода, галогена, циано, оксо, гидрокси, -C(=O)CH3, (C1C4)алкила и (C1-C4)алкокси, причем алкильные фрагменты групп (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и -С(=O)СН 3 могут быть необязательно замещенными одним-тремя атомами фтора и могут быть также необязательно замещенными таким заместителем, как амино или гидрокси;R4 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, гидрокси, -С(=O)CH3, (C1-C4)алкила и(C1-C4)алкокси, причем алкильные фрагменты групп (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и -С(=O)CH3 могут быть необязательно замещенными одним-тремя атомами фтора и могут быть также необязательно замещенными таким заместителем, как амино или гидрокси;R6 и R7 независимо выбраны из водорода и метила;R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбраны из водорода, галогена, -C(=O)CH3, (C1-C4)алкила и(C1-C4)алкокси, арила и арилокси, причем алкильные фрагменты групп (C1-C4)алкила, (C1-1 009645C4)алкокси и -С(=O)CH3 и арильные и арилоксифрагменты могут быть необязательно замещенными одним-тремя атомами фтора и могут быть также необязательно замещенными таким заместителем, как амино или гидрокси;R13 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, оксо, гидрокси, -С(=O)CH3, (C1-C4)алкила и(C1-C4)алкокси, причем алкильные фрагменты групп (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси и -С(=O)CH3 могут быть необязательно замещенными одним-тремя атомами фтора и могут быть также необязательно замещенными таким заместителем, как амино или гидрокси; и фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы 1 обладают полезными фармацевтическими и лечебными свойствами. Настоящее изобретение относится также к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отдельных эпизодических или рекуррентных основных депрессивных расстройств, дистимических расстройств, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической депрессии, включая анорексию, потерю веса, бессонницу, раннее утреннее пробуждение или психомоторную заторможенность; атипической депрессии (или реактивной депрессии), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторную ажитацию или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и педиатрическую депрессию; биполярных расстройств или маниакальной депрессии, например, биполярного I расстройства, биполярного II расстройства и циклотимическое расстройство; кондуктивного расстройства; разрушительного расстройства поведения; расстройства, проявляющегося в дефиците внимания и гиперактивности (ADHD); поведенческих нарушений, связанных с задержкой умственного развития, аутизмом и кондуктивным расстройством; тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без, агорафобия без анамнеза панического расстройства, конкретные фобии, например боязнь определенного животного, социальный страх, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, и расстройства генерализованной тревоги; пограничных личностных расстройств; шизофрении и других психотических расстройств, например расстройств шизофренической формы, шизоаффективных расстройств, бредовых расстройств, кратких психотических расстройств, разделенных психотических расстройств, психотических расстройств с бредом или галлюцинациями, психотических эпизодов страха, страха, связанного с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое классическое депрессивное расстройство; расстройств настроения, связанных с психотическими расстройствами, таких как острая мания и депрессия, связанная с биполярным расстройством; расстройств настроения, связанных с шизофренией; делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа деменции Альцгеймера, расстройства памяти, потеря исполнительской функции, сосудистая деменция и другие деменции, например, вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба или по множественным причинам; расстройств движения, таких как акинезии, дискинезии, включая семейные пароксизмальные дискинезии,спастичности, болезнь Туретта, синдром Скотта, параличи (PALSYS) и акинетически-ригидный синдром; экстрапирамидальных расстройств движения, таких как расстройства движения, вызванные лечением лекарственными средствами, например паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственным лечением постуральный тремор; зависимости от химических веществ и привыкания к ним (например, зависимости от алкоголя, героина, кокаина, бензодиазепинов, никотина или фенобарбитола или привыкания к ним) и привычек поведения, таких как привычка к азартным играм; и расстройств зрения, таких как глаукома и ишемическая ретинопатия у млекопитающего, включая человека, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, некоторого количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении указанного расстройства или состояния. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения любого расстройства или состояния, указанного выше, содержащей количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное в лечении указанного расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения следующей ниже формулы 6. Соединение формулы 6 является подходящим для применения в качестве промежуточного соединения в синтезе соединений формулы 1n представляет собой целое число от 1 до 4;R1, R4 и R5 - такие же, как определенные выше для формулы 1.Q, Z,Способ получения соединения формулы 6, включающий взаимодействие соединения формулы 5:Q, Z, X, Y, R1, R4 и R5 - такие, как определенные выше в формуле 1; иR13 представляет собой Cl, F, Br, S(O)Me или SO2Me,с соединением формулы PO(CH2)nCH2OH в присутствии основания и межфазного катализатора. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы 1, где А представляет собой -(CH2)mO- и m представляет собой целое число от 2 до 5, включающему взаимодействие соединения формулы 4 а: где Q, Z,R1, R4 и R5 - такие, как определенные в формуле 1, и n представляет собой целое число от 1 до 4,с соединением следующей формулы в присутствии основания: где G такой, как определенный выше в формуле 1. G представляет собой предпочтительно структуру следующей формулы: где АА представляет собой 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо; иR13 и R14 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, оксо, гидрокси, -C(=O)CH3, (C1C4)алкила и (С 1-С 4)алкокси. Термин алкил при использовании в данном описании включает, если не указано иное, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие неразветвленные, разветвленные или циклические составные части или их комбинации. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил,3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и тому подобное. Термин алкокси при использовании в данном описании, означает, если не указано иное, алкилО-, где алкил такой, как определенный выше. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси.-3 009645 Термин арил при использовании в данном описании относится, если не указано иное, к ароматическому 5- или 6-членному карбоциклическому кольцу, где один атом углерода кольца ковалентно присоединен к другой части соединения. Термин арилокси при использовании в данном описании относится к арилу, где один атом углерода ароматического кольца ковалентно присоединен к другой части соединения через -O-, окси или (С 1 С 4) алкоксильного остатка. Термин один или несколько заместителей при использовании в данном описании относится к числу заместителей от одного до максимального числа заместителей, возможного на основании числа имеющихся мест связывания. Термин галоген при использовании в данном описании включает, если не указано иное, фтор,хлор, бром и йод. Термины лечение, лечащий при использовании в данном описании относятся к излечению, облегчению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому применяется данный термин, или предупреждению одного или более симптомов указанного состояния или расстройства. Соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений совместно называют в данном описании как новые соединения по настоящему изобретению и активные соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где G представляет собой группу формулы ii и кольцо АА представляет собой бензольное кольцо. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где представляет собой -CH2-NH-. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где G представляет собой нафтил и R13 и R14 независимо представляют собой водород или фтор. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где, по крайней мере, один R13 или R14 представляет собой фтор или метокси. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где G представляет собой группу формулы, выбранной из Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где G представляет собой 2, 3-дихлорфенил. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где W и V представляют собой С или СН. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где D представляет собой N, Q представляет собой N, Z предпредставляет собой -СН 2-СН 2- или -СН=СН- и R1, R4 и R5 представляют составляет собой СН,бой водород. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где W и V представляют собой С или СН или где только одинW или V представляет собой N. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где и Q, и Z представляют собой N. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где R4 и R5 представляют собой водород. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где D представляет собой N. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1-4 009645 и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой -(CH2)4 О-. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где Q представляет собой N и Z представляет собой С или СН. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где Q представляет собой N и Z представляет собой N. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 представляет собой -СН 2-СН 2- или -СН=СН-. и их фармацевтически приемлемым солям, где Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где Q представляет собой С или СН и Z представляет собойN. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где представляет собой -О-CH2-. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где представляет собой -CH2-О-. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой -(СН 2)m-СН 2-, где m представляет собой 3 или 4. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где G представляет собой группу формулы (i) и W и V, оба,представляют собой N или W представляет собой N, а V представляет собой С или СН. Одна группа конкретных вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где все атомы карбоциклического кольца АА являются атомами углерода. Данные варианты включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Способы синтеза каждого из указанных соединений описаны ниже в разделе примеров. 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-бифенил-2-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-4-фтор-3-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(3-этилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-метил-2-феноксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-этоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(3-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5-хлор-2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-изобутоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-ацетил-3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-хлор-2-этилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-ацетил-3-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-этил-3-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он;-9 009645 2-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-индан-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 6-фтор-4-метил-2-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(6-изопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин 7-он; 2-4-[4-(6-этилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-индан-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 4-метил-2-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-метоксинафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7 он; 4-метил-2-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4,8-диметил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин 7-он; 2-4-[4-(7-метоксинафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4,8-диметил-8 Н-пиридо[2,3,d]пиримидин-7-он; 7-5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пентил-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-индан-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 8-бром-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 8-бром-7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 8-хлор-7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 8-хлор-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-8 карбоновой кислоты метиловый эфир; 8-метил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-индан-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутиламин-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он и 7-5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пентил-4,4-диметил-1,4-дигидропиридо[4,3,d][1,3]оксазин-2-он. Эта же самая группа конкретных вариантов дополнительно включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 7-4-[4-(7-трифторметилнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(7-трифторметилнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-гидроксиэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-метоксиэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-аминоэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-диметиламиноэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-гидроксиэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-метоксиэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-аминоэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[7-(2-диметиламиноэтокси)нафталин-1-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперидин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-хлор-3-этилфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7,8-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он;- 10009645 7-4-[4-(7,8-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(6,8-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(6,8-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5,7-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5,7-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-трифторметилнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(8-трифторметилнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-диметилиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-диметилиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-диметил-3-оксоиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(2,2-диметил-3-оксоиндан-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5-метил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5-метил-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5-метил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин 2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5-метил-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-фтор-7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 6-фтор-7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-фтор-7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 6-фтор-7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-метоксинафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5,8-дигидро-6 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он; 2-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-5,8-дигидро-6H-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он; 2-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-6-фтор-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7 он; 6-фтор-2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 6-фтор-2-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 4,4-диметил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1,4-дигидропиридо[2,3-d] [1,3]оксазин 2-он; 6-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4 Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он; 6-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1,4-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он; 7-3,[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]пропокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-3-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил] пропокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он и 7-[5-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)пентилокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он. Другая группа конкретных вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, где по крайней мере один из атомов углерода карбоциклического кольца АА, которые не являются общими с бензольным кольцом группы (ii), замещен независимо атомом азота, кислорода или серы. Данные варианты включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Способы синтеза каждого из указанных соединений описаны в представленных ниже примерах. 7-4-[4-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он;- 13009645 7-[4-(4-бензофуран-7-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4,4-диметил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4,4-диметил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-фтор-7-[4-(4-хинолин-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-фтор-7-[4-(4-изохинолин-5-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-он; 7-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-он; 7-4-[4-(3,4-дигидро-2 Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Нпиридо[2,3,d]пиримидин-2-он; 6-4-[4-(2-метилхинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-[4-(4-хинолин-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4 Н-пиридо [3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 6-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4 Н-пиридох [3,2-b]х [1,4]оксазин-3-он; 6-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он; 2-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он; 2-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-хинолин-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(3,4-дигидро-2 Н-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,2-диметилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 7-он; 2-4-[4-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2-метилхинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он; 2-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-бензофуран-7-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 2-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 4-метил-2-4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3d]пиримидин-7-он; 4-метил-2-[4-(4-хинолин-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 7-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4 дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он и 7-4-[4-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он. Эта же самая группа конкретных вариантов дополнительно включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 7-(4-4-[2-(2-гидроксиэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-метоксиэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-аминоэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он;- 14009645 7-(4-4-[2-(2-диметиламиноэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-гидроксиэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-метоксиэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-аминоэтокси) хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-(4-4-[2-(2-диметиламиноэтокси)хинолин-8-ил]пиперазин-1-илбутокси)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(2-гидроксиметилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(2-аминометилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-диметил-3-оксохроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-гидроксиметилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-аминометилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилхроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,2-диметил-3-оксохроман-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-метилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-гидроксиметилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(3-аминометилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 5-4-[4-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхроман-3 карбонитрил; 7-4-[4-(3,3-диметил-4-оксохроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3,3-диметилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(4-метилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-14-(3-метилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-гидроксиметилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3-аминометилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 5-4-[4-(7-оксо-7,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхроман-3-карбонитрил; 7-4-[4-(3,3-диметил-4-оксохроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(3,3-диметилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(4-метилхроман-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[3-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[3-(4-хроман-8-илпиперазин-1-ил)пропокси]-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-этил-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 8-4-[4-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхинолин-2 карбонитрил; 8-4-[4-(7-оксо-7,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхинолин-2 карбонитрил; 7-4-[4-(3-метоксиизохинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2 он; 7-4-[4-(3-метоксиизохинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 5-4-[4-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхинолин-3 карбонитрил; 5-4-[4-(7-оксо-7,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-илокси)бутил]пиперазин-1-илхинолин-3 карбонитрил; 7-4-[4-(3-хлорхинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он и 7-4-[4-(3-хлорхинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он. Следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными ва- 15009645 риантами соединения формулы 1: 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-метоксихинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-метоксихинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-индан-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(6,7-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(6,7-дифторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 4-метил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 4,4-диметил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 5-метил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси-5-метил-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 6-фтор-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-бензо [1,2,5]тиадиазол-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-он; 3-метил-7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-2 он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин 2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,6]нафтиридин-2-он; 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и 6-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он. Следущие соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными вариантами соединения формулы 1: 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-[4-(4-нафталин-1-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(8-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-метоксихинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-3,4-дигидро-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он; 7-4-[4-(2-метоксихинолин-8-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он и 2-4-[4-(7-фторнафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]бутокси-4-метил-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он. Соединения формулы 1 могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы 1, как в виде рацемических смесей, так и в виде отдельных энантиомеров и диастереоизомеров указанных соединений, и их смесям и ко всем содержащим их фармацевтическим композициям и указанным выше способам лечения с их применением. Отдельные изомеры могут быть получены известными методами, такими как оптическое разделение,дробная кристаллизация, оптически селективная реакция или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или его промежуточного продукта. Отдельные энантиомеры соединений формулы 1 могут иметь преимущества по сравнению с рацемическими смесями указанных соединений в лечении различных расстройств или состояний. Поскольку соединения формулы 1 являются основными соединениями, все они способны образовывать разные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения в организм животных, но на практике часто бывает желательным выделять основное соединение из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто преобразовывать в свободное основное соединение обработкой щелочным реагентом, после чего свободное основание преобразовывать в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по настоящему изобретению легко получают обработкой основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной ми- 16009645 неральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Тщательным выпариванием растворителя легко получают требуемую твердую соль. Кислоты, используемые для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, являются кислотами, которые образуют нетоксические кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат,сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат. Настоящее изобретение охватывает также изотопически меченные соединения, которые одинаковы с соединениями формулы 1, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно существующие в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в круг соединений по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 11 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли данных соединений или данных пролекарств, которые содержат указанные изотопы и/или изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Некоторые изотопически меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, применимы в анализах распределения лекарственных средств и/или ткани субстрата. Изотоп тритированный, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, особенно предпочтительны из-за легкости их получения и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие большей метаболической устойчивости, например повышенный полупериод существования in vivo или пониженные требуемые дозы, и, следовательно,может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопически меченные соединения формулы 1 и их пролекарства обычно могут быть получены с помощью методик, раскрытых на схемах и/или в примерах, описанных ниже, с заменой изотопически не меченного реагента легко доступным изотопически меченным реагентом. В одном конкретном варианте предлагаемого в соответствии с настоящим изобретением способа лечения расстройства или состояния, выбранного (расстройства или состояния) из основной депрессии,эпизодической депрессии, рекуррентной депрессии, детской депрессии, вызванной злоупотреблением веществами, послеродовой депрессии, дистимии, циклотимии и биполярного расстройства. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из шизофрении, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного веществом, короткого психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, обусловленного общим состоянием здоровья, и шизофреноподобное расстройство. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из аутизма, аутического расстройства, затруднений с речью, таких как заикание, и расстройства, проявляющегося в дефиците внимания и гиперактивности. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из расстройства генерализованной тревоги, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и фобий, включая социальную фобию, агорафобию и конкретные фобии. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из акинезий, дискинезий, включая семейные пароксизмальные дискинезии, спастичности, болезнь Туретта, синдром Скотта, параличи(PALSYS) и акинетически-ригидный синдром; и экстрапирамидальных расстройств движения, таких как расстройства движения, вызванные лечением лекарственными средствами, например паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственным лечением постуральный тремор. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона(PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа деменции Альцгеймера, расстройства памяти, сосудистая деменция и другие деменции, например вследствие ВИЧзаболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба или по множественным причинам. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором соединение формулы 1 вводят человеку для лечения любых двух или более сопутствующих- 17009645 расстройств или состояний, выбранных из расстройств и состояний, указанных в любом из описанных выше способов. Для лечения депрессии, тревоги, шизофрении или других расстройств и состояний, указанных выше в описаниях способов и фармацевтических композиций по настоящему изобретению, новые соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими другими антидепрессантами или противотревожными средствами. Примеры классов антидепрессантов, которые могут быть использованы в комбинации с активными соединениями по настоящему изобретению,включают ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), антагонисты NK-1 рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина(SNRI), антагонисты кортикотропинвысвобождающего фактора (CRF), антагонисты -адренорецепторов и атипические антидепрессанты. Подходящие ингибиторы обратного захвата норэпинефрина включают трициклы третичных аминов и трициклы вторичных аминов. Подходящие трициклы третичных аминов и трициклы вторичных аминов включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дотиепин, бутрипилин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, амоксапин, дезипрамин и мапротилин. Подходящие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин и транилциклопрамин. Подходящие обратимые ингибиторы моноаминоксидазы включают моклобемид. Подходящие ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина для применения в настоящем изобретении включают венлафаксин. Подходящие антагонисты CRF включают соединения, описанные в заявках на международный патентWO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 и WO 94/13677. Подходящие атипические антидепрессанты включают бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин. Подходящие антагонисты NK-1 рецептора включают те,которые описаны в публикации международного патента WO 01/77100. Подходящие классы противотревожных средств, которые могут быть использованы в комбинации с активными соединениями по настоящему изобретению, включают бензодиазепины и агонисты или антагонисты серотонина 1 А (5-HT1A), в частности неполные агонисты 5-HT1A, и антагонисты кортикотропинвысвобождающего фактора (CRF). Подходящие бензодиазепины включают алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам. Подходящие агонисты или антагонисты рецептора 5-HT1A включают буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон. Настоящее изобретение относится также к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отдельных эпизодических или рекуррентных основных депрессивных расстройств, дистимических расстройств, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической депрессии, включая анорексию, потерю веса, бессонницу, раннее утреннее пробуждение или психомоторную заторможенность; атипической депрессии (или реактивной депрессии, включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторную ажитацию или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и педиатрическую депрессию; биполярных расстройств или маниакальной депрессии, например, биполярного I расстройства, биполярного II расстройства и циклотимическое расстройство; кондуктивного расстройства; разрушительного расстройства поведения; расстройства, проявляющегося в дефиците внимания и гиперактивности (ADHD); поведенческих нарушений, связанных с задержкой умственного развития, аутизмом и кондуктивным расстройством; тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без, агорафобия без анамнеза панического расстройства, конкретные фобии, например боязнь определенного животного, социальный страх, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, и расстройства генерализованной тревоги; пограничных личностных расстройств; шизофрении и других психотических расстройств, например расстройств шизофренической формы, шизоаффективных расстройств, бредовых расстройств, кратких психотических расстройств, разделенных психотических расстройств, психотических расстройств с бредом или галлюцинациями, психотических эпизодов страха, страха, связанного с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое классическое депрессивное расстройство; расстройств настроения, связанных с психотическими расстройствами, таких как острая мания и депрессия, связанная с биполярным расстройством; расстройств настроения, связанных с шизофренией; делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа деменции Альцгеймера, расстройства памяти, потеря исполнительской функции, сосудистая деменция и другие деменции, например вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба или по множественным причинам; расстройств движения, таких как акинезии, дискинезии, включая семейные пароксизмальные дискинезии,спастичности, болезнь Туретта, синдром Скотта, параличи (PALSYS) и акинетически-ригидный синдром; экстрапирамидальных расстройств движения, таких как расстройства движения, вызванные лечением лекарственными средствами, например паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками- 18009645 острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственным лечением постуральный тремор; зависимости от химических веществ и привыкания к ним (например, зависимости от алкоголя, героина, кокаина, бензодиазепинов, никотина или фенобарбитола или привыкания к ним) и привычек поведения, таких как привычка к азартным играм; и расстройств зрения, таких как глаукома и ишемическая ретинопатия у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему(a) соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли;(b) другого фармацевтически активного соединения, которое является антидепрессантом или успокаивающим средством, или его фармацевтически приемлемой соли; причем активные соединения (а) и (b) присутствуют в количествах, эффективных в лечении данного расстройства или состояния. Более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу, в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из глубокой депрессии, эпизодической депрессии, рекуррентной депрессии, детской депрессии, вызванной злоупотреблением веществами, послеродовой депрессии, дистимии, циклотимии и биполярного расстройства. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из шизофрении, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного веществом, краткого психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства, обусловленного общим состоянием здоровья, и расстройства шизофренической формы. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из аутизма, всеохватывающего расстройства развития, затруднений с речью, таких как заикание, и расстройства, проявляющегося в дифиците внимания и гиперактивности (ADHD). Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из расстройства генерализованной тревоги, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и фобий, включая социальную фобию, агорафобию и конкретные фобии. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из акинезий, дискинезий, включая семейные пароксизмальные дискинезии, спастичности, болезнь Туретта, синдром Скотта, параличи(PALSYS) и акинетически-ригидный синдром; и экстрапирамидальных расстройств движения, таких как расстройства движения, вызванные лечением лекарственными средствами, например паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственным лечением постуральный тремор. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором расстройство или состояние, подлежащее лечению, выбирают из делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона(PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа деменции Альцгеймера, расстройства памяти, потеря исполнительской функции, сосудистая деменция и другие деменции, например вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба или по множественным причинам. Другой более конкретный вариант настоящего изобретения относится к указанному выше способу,в котором соединение формулы 1 и дополнительно антидепрессант или противотревожное средство вводят человеку для лечения любых двух или более сопутствующих расстройств или состояний, выбранных из расстройств и состояний, указанных в любом из описанных выше способов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из отдельных эпизодических или рекуррентных глубоких депрессивных расстройств, дистимических расстройств, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической депрессии, включая анорексию, потерю веса, бессонницу, раннее утреннее пробуждение или психомоторную заторможенность; атипической депрессии (или реактивной депрессии, включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторную ажитацию или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и педиатрическую депрессию; биполярных расстройств или маниакальной депрессии,например биполярного I расстройства, биполярного II расстройства и циклотимическое расстройство; кондуктивного расстройства; разрушительного расстройства поведения; расстройства, проявляющегося в дефиците внимания и гиперактивности (ADHD); поведенческих нарушений, связанных с задержкой умственного развития, аутизмом и кондуктивным расстройством; тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без, агорафобия без анамнеза панического расстройства, конкретные фобии, например боязнь определенного животного, социальный страх, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, и расстройства генерализованной тревоги; погра- 19009645 ничных личностных расстройств; шизофрении и других психотических расстройств, например расстройств шизофренической формы, шизоаффективных расстройств, бредовых расстройств, кратких психотических расстройств, разделенных психотических расстройств, психотических расстройств с бредом или галлюцинациями, психотических эпизодов страха, страха, связанного с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое классическое депрессивное расстройство; расстройств настроения, связанных с психотическими расстройствами, таких как острая мания и депрессия, связанная с биполярным расстройством; расстройств настроения, связанных с шизофренией; делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа деменции Альцгеймера, расстройства памяти, потеря исполнительской функции, сосудистая деменция и другие деменции, например вследствие ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельдта-Якоба или по множественным причинам; расстройств движения, таких как акинезии, дискинезии, включая семейные пароксизмальные дискинезии,спастичности, болезнь Туретта, синдром Скотта, параличи (PALSYS) и акинетически-ригидный синдром; экстрапирамидальных расстройств движения, таких как расстройства движения, вызванные лечением лекарственными средствами, например паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственным лечением постуральный тремор; зависимости от химических веществ и привыкания к ним (например, зависимости от алкоголя, героина, кокаина, бензодиазепинов, никотина или фенобарбитола или привыкания к ним) и привычек поведения, таких как привычка к азартным играм; и расстройств зрения, таких как глаукома и ишемическая ретинопатия у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включая человека, содержащая(a) соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль;(b) другое фармацевтически активное соединение, которое является антидепрессантом или успокаивающим средством, или его фармацевтически приемлемую соль; и(c) фармацевтически приемлемый носитель,причем активные соединения (а) и (b) присутствуют в количествах, эффективных в лечении данного расстройства или состояния. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены так, как описано ниже. Если не указано иное, на схемах реакций и в следующем далее описании A, Z, D, W, Q кольцо АА, G, X,Y, R1-R14, формула 1, пунктирная линия, соединяющая X и Y, и группы формул (i) и (ii) - такие, как определенные выше. Схема А На схеме А показан способ получения соединений формулы 1, где А представляет собой -(CH2)mO-,необязательно замещенный, как показано выше в определении формулы 1 (также называемых как соединения формулы 1 А). Данный способ включает окисление соединения формулы 2 периодинаном ДессаМартина или другим подходящим окислителем, таким как IBX (о-йодоксибензойная кислота), оксалилхлорид в диметилсульфоксиде (ДМСО) (окисление по Сверну (Swern или РСС (хлорхромат пиридиния), с получением соответствующего альдегида формулы 3. Данная реакция может быть осуществлена в дихлорметане (CH2Cl2), тетрагидрофуране (ТГФ), диметилсульфоксиде (ДМСО) или комбинации двух или более указанных растворителей. Восстановительное аминирование G-замещенного пиперидина или пиперазина, как показано на схеме А, с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, с соединением формулы 3 дает соответствующее соединение формулы 1 А. Восстановительное аминирование может быть осуществлено, например, с использованием методов каталитического гидрирования или с использованием гидридного восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианборогидрид натрия. Растворителем для данной реакции может служить 1,2 дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид или комбинация двух или более указанных растворителей с необязательным добавлением 1-10 эквивалентов уксусной кислоты. При использовании гидрохлорида или гидробромида пиперазина или пиперидина (соли) обычно добавляют основание,- 20009645 такое как триэтиламин. Схема В Альтернативно соединения формулы 1 А могут быть получены в соответствии со схемой В. Гидроксигруппу соединения формулы 2, используя традиционные методы, превращают в уходящую группу (L) с получением соответствующего соединения формулы 4, где L представляет собой мезилат (OMs), тозилат (OTs) или галоген, такой, как бром, йод или хлор. Предпочтительно L представляет собой хлор. Полученное соединение формулы 4 затем подвергают взаимодействию с G-замещенным пиперазином или пиперидином, как показано на схеме В, с получением требуемого соединения формулы 1 А. Данную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия,карбонат цезия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Используемым растворителем может быть ацетонитрил, вода, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метилизобутилкетон, бензол или толуол или комбинация двух или более указанных растворителей. В качестве катализатора в реакции могут быть использованы неорганические соли, такие как йодид натрия или калия. Температура реакции может изменяться в пределах от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Реакция может быть также проведена при микроволновом излучении. Схема С На схеме С показан способ получения соединений формулы 2 А (где X связан с Y двойной связью) и 2 В (где X связан с Y одинарной связью). Добавление 2-20 эквивалентов диола формулыHOCH2(CH2)nOH, где n представляет собой целое число от 1 до 4, или 1-4 эквивалента подходящим образом монозащищенного диола формулы POCH2(CH2)nOH, где n представляет собой целое число от 1 до 4 и Р представляет собой тетрагидропиранил (ТНР), бензил (Вn), п-метоксибензил, третбутилдиметилсилил (TBS) или трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), к соединению формулы 5, где R13 представляет собой хлор, фтор, бром, S(O)CH3 или SO2CH3, дает соответствующее соединение формулы 6 (или 2 А, когда используют в качестве реагента незащищенный диол). Наиболее предпочтительно R13 представляет собой фтор. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия,трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил) амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия. Подходящие растворители для данной реакции включают тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидинон (NMP) или диметилсульфоксид (ДМСО) или комбинацию двух или более указанных растворителей. Температура реакции может изменяться в пределах от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Взаимодействие соединения формулы 5 с 2-20 эквивалентами диола формулы HOCH2(CH2)nOH, гдеn представляет собой целое число от 1 до 4, или 1-4 эквивалентами монозащищенного диола формулыPOCH2(CH2)nOH с получением соединения формулы 6, как описано выше, предпочтительно осуществляют в присутствии каталитического количества межфазного катализатора, такого как хлорид или бромид тетрабутиламмония. Применение межфазного катализатора увеличивает скорость связывания и позволяет осуществлять реакцию при более низкой температуре, чем было бы возможно без катализатора. Применение межфазного катализатора также значительно уменьшает образование димерных побочных продуктов. С соединений формулы 6, где Р представляет собой тетрагидропиранил (ТНР), может быть снята защита традиционным способом, таким как обработка PPTS (п-толуолсульфонат пиридиния), или птолуолсульфоновой кислотой в этаноле, с получением соответствующих соединений формулы 2 А. С соединений формулы 6, где Р представляет собой трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил,может быть снята защита традиционным способом, таким как обработка тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране, с получением соединений формулы 2 А. Соединения формулы 2 А или соединения формулы 6, где Р представляет собой Н или бензил, могут быть восстановлены методами каталитического гидрирования с получением соответствующих соединений формулы 2 В. Например, гидрирование может быть проведено с использованием 5-20% палладия на активированном угле в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, уксусная кислота,диметилформамид или комбинация двух или более указанных растворителей, в течение периода от примерно 5 до примерно 48 ч, предпочтительно примерно 24 ч, при давлении водорода от примерно 1 до примерно 5 атм, предпочтительно примерно 1 атм. Альтернативно соединения формулы 2 В могут быть получены гидрированием с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как описанные выше, соединений формулы 8, показанных ниже: которые идентичны соединениям формулы 6, где Р представляет собой бензил, но в которых заместитель оксо заменен на бензилокси. В соответствии с другим вариантом соединения формулы 2 В могут быть получены сначала снятием защиты и затем гидрированием соответствующих соединений формулы 8 способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими, как описанные выше. Соединения формулы 8 могут быть получены способом, аналогичным способу, который используют для получения соединений формулы 6 на схеме С, но в котором реагент формулы 5 заменен на соединение формулы 7, показанное ниже. Соединения формулы 7 могут быть получены осуществлением взаимодействия соответствующих соединений формулы 5 А, где R13 представляет собой хлор, с бензилбромидом и карбонатом серебра в кипящем с обратным холодильником толуоле. В альтернативном варианте соединения формулы 7, где Z представляет собой CR5, могут быть получены осуществлением взаимодействия 2,7-дихлор[1,8]нафтиридина с одним эквивалентом бензилового спирта в присутствии основания, такого как третбутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития,бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия. Подходящие растворители для данной реакции включают тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидинон (NMP) или диметилсульфоксид (ДМСО) или комбинацию двух или более указанных растворителей. Температура реакции может изменяться от примерно -20 С до температуры окружающей среды. На схеме D показан другой способ получения формулы 1 А. Добавление соединения формулы 9 к соединению формулы 7 дает соответствующее соединение формулы 10. Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия. Подходящие растворители для данной реакции включают ТГФ, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, ДМФА, NMP и ДМСО или комбинацию двух или более указанных растворителей. Температура реакции может находиться в пределах от примерно -78 С до температуры окружающей среды, предпочтительно от примерно -20 С до примерно 0 С. Соединения формулы 10 могут быть дебензилированы способами каталитического гидрирования в мягких условиях с получением соответствующих соединений формулы 1 А(1). Например, гидрирование может быть проведено с использованием 5% палладия на активированном угле в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ или комбинация двух или более указанных растворителей, в течение около 1 ч. Проводимое в более жестких условиях каталитическое гидрирование соединений формулы 10 или 1 А (когда G совместимо с условиями гидрирования) дает соединения формулы 1 А(2). Например, гидрирование может быть проведено с использованием 5-20% палладия на активированном угле в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, уксусная кислота или ДМФА или комбинация двух или более указанных растворителей, в течение от примерно 5 до примерно 48 ч, предпочтительно в течение примерно 12-24 ч. Соединения формулы 1 А, где D представляет собой N, также могут быть получены осуществлением взаимодействия соединения формулы 11, показанной ниже где n представляет собой целое число от 1 до 4, с соединением формулы G-L2, где L2 представляет собой бром, йод, хлор или трифлат (OTf), в условиях аминирования по Бухвальду (Buchwald) с использованием палладиевого катализатора, как описано в J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Например, связывание может быть проведено с использованием каталитического количества ацетата палладия (Pd(OAc)2) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)(Pd2(dba)3) и фосфинового лиганда, такого как 2 дициклогексилфосфино-2'(N,N-диметиламино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или фосфат калия (K3PO4), в растворителе, таком как толуол, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля (DME). Температура реакции может изменяться в пределах от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. На схеме Е показан способ получения соединений формулы 1, где А представляет собой-(CH2)mCH2-, необязательно замещенный, как показано выше в определении формулы 1 (соединения формулы 1 В). Как показано на схеме Е, соединения формулы 5 могут быть подвергнуты взаимодействию с хлоралкенилбороновой кислотой формулы Cl(CH2)nCH=СНВ(ОН)2, где n представляет собой целое число от 1 до 4, в условиях поперечного связывания по Сузуки (Suzuki) с использованием палладиевого катализатора [Chem. Rev. 1995, 95, 2457) с получением соответствующих соединений формулы 12. Например, связывание может быть проведено с использованием каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии основания, такого как водный карбонат натрия, гидроксид натрия или этоксид натрия, в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, этанол (EtOH) или бензол. Температура реакции может изменяться в пределах от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Полученные соединения формулы 12 затем подвергают взаимодействию с G-замещенным пиперазином или пиперидином, как показано на схеме Е, с получением соответствующих соединений формулы 13. Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Типичные растворители включают ацетонитрил, воду, ТГФ, диоксан, ацетон, метилизобутилкетон, бензол или толуол или комбинацию двух или более указанных растворителей. В качестве катализаторов в реакции могут быть использованы неорганические соли, такие как йодид натрия или калия. Температура реакции может изменяться в пределах от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Реакция может быть также проведена под микроволновым излучением. Гидрирование соединений формулы 13 способами,хорошо известными специалистам в данной области техники, дает требуемые соединения формулы 1 В. Например, реакция гидрирования может быть проведена с использованием каталитического никеля Ренея в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ или комбинация двух или более указанных растворителей, при давлении водорода от примерно 1 атмосферы до примерно 5 атмосфер, предпочтительно при примерно 1 атм. Соединения формулы 5, где R13 представляет собой хлор, фтор или бром и X связан с Y двойной связью, могут быть получены диазотированием аналогичных соединений, где R13 замещен аминогруппой, с использованием нитрита натрия и затем улавливанием in situ диазоний-иона источником галогена,таким как фтороводород, бромоводород, тетрафторборная кислота (HBF4), хлороводород, хлорид меди(1), бромоводород или бромид меди (I). Например, реакция с образованием соединения формулы 5, гдеR13 представляет собой хлор, может быть проведена в концентрированной хлороводородной кислоте с необязательной добавкой хлорида меди (I) при температуре от примерно 20 С до примерно температуры окружающей среды. В случае фторирования с деаминированием реакция может быть усилена применением основания, такого как пиридин, как описано в Tetrahedron, 1996, 52, 23. Соединения формулы 5, гдеR13 представляет собой хлор, фтор или бром и X связан с Y одинарной связью, могут быть получены подобным способом, в котором аминированный исходный материал, описанный выше, сначала подвергают гидрированию способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, используя 5-20% палладий на активированном угле в растворителе, таком как уксусная кислота, 1 н.-6 н. хлороводородная кислота или ДМФА, в течение от примерно 12 до примерно 24 ч. Соединения формулы 5, где R1 отличен от водорода, могут быть получены из аналогичных соединений, где R1 представляет собой водород, осуществлением взаимодействия таких аналогичных соединений с соединением формулы R1Br в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития, в растворителе, таком как ТГФ,диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, ДМФА или ДМСО или комбинация двух или более указанных растворителей. Подходящие температуры для данной реакции находятся в интервале от примерно- 24009645 0 С до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Схема F На схеме F показан альтернативный способ получения соединений формулы 5 А (1) (J. Org. Chem. 1990, 55, 4744). (Соединения формулы 5 А (1) являются соединениями формулы 5, где X представляет собой CR3, Y представляет собой CR2 и существует двойная связь между X и Y). Ортометаллирование соединений формулы 14 и последующая обработка электрофилами, имеющими формулу, показанную на схеме F, дают соединения формулы 15. Конденсация соединений формулы 15 с енолятами сложных эфиров алкила, имеющими формулу,показанную на схеме F, дает соответствующие соединения формулы 16. Кипячение с обратным холодильником соединений формулы 16 в водной кислоте, такой как 3 н. хлороводородная кислота, с необязательным применением сорастворителя, такого как диоксан, дает соответствующие соединения формулы 5 А (1). Схема G На схеме F показан другой способ получения соединений формулы 2 А-1. Добавление подходящим образом монозащищенного диола, где n представляет собой целое число от 1 до 4 и Р представляет собой тетрагидропиранил (ТГП; ТНР), бензил или трет-бутилдиметилсилил, к соединениям формулы 17 дает соединения формулы 18. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия,трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия. Используемым растворителем может быть ТГФ, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, ДМФА, NMP или ДМСО или комбинация двух или более указанных растворителей. Температура реакции может изменяться в интервале от примерно 0 С до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Альтернативно соединения формулы 18 могут быть получены из соединений формулы 17 спосо- 25009645 бом, описанным для получения соединений формулы 15 на схеме F. Конденсация соединений формулы 18 с енолятами сложных эфиров, имеющими формулу, показанную на схеме G, дает промежуточные сложные -гидроксиэфиры, которые обрабатывают водной кислотой, такой как 3 н. хлороводородная кислота, с необязательным применением сорастворителя, такого как диоксан, при температуре, изменяющейся от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником, с получением соединений формулы 2 А-1. В соответствии с альтернативным вариантом осуществление взаимодействия по типу реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса соединений формулы 18 с кетофосфонатами, имеющими формулу, показанную на схеме G, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, этоксид натрия или бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, ДМСО, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, этанол или бензол или комбинация двух или более указанных растворителей, дает соответствующие промежуточные ненасыщенные сложные эфиры. Данная реакция может быть также проведена с использованием хлорида лития и основания, такого как DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]индец-7-ен) или триэтиламин, в растворителе,таком как ацетонитрил или ТГФ. Промежуточные ненасыщенные сложные эфиры затем обрабатывают водной хлороводородной кислотой с необязательным применением сорастворителя, такого как диоксан, с получением требуемого соединения формулы 2 а-1. Температура данной реакции может изменяться в интервале от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником. Схема Н На схеме Н показан способ получения соединений формулы 5 В-1, 5 В-2 и 5 В-3. Ортометаллирование соединений формулы 14, как описано для схемы F, и последующая обработка эфирами 3 оксопропионовой кислоты, формула которых показана выше на схеме Н, дают соответствующие соединения формулы 19. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах в интервале от примерно -78 С до примерно температуры окружающей среды, предпочтительно от примерно -78 до примерно -20 С. Кипячение с обратным холодильником соединений формулы 19 в водной кислоте, такой как 3 н. хлороводородная кислота, с необязательным применением сорастворителя, такого как диоксан, дает соответствующие соединения формулы 5 В-1. Соединения формулы 5 В 2 могут быть получены обработкой соответствующих соединений формулы 5 В-1 триэтилсиланом в трифторуксусной кислоте при температуре от примерно комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы 5 В-3 могут быть получены обработкой соединений формулы 5 В-1 окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина, IBX или РСС, примерно при температуре окружающей среды в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ или ДМСО или комбинация двух или более указанных растворителей. Схема I На схеме I показан способ получения соединений формулы 5 В (4) (см. РСТ заявку WO 02/056882). Алкилирование соединений формулы 20 сложным эфиром формулы, показанной на схеме I (L = Br, I, Cl,OMs, OTs), дает соответствующие соединения формулы 21. Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил,ТГФ, диоксан, ацетон, метилизобутилкетон, бензол, толуол или ДМФА или комбинация двух или более указанных растворителей. Температура данной реакции может изменяться в интервале от примерно температуры окружающей среды до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обрат- 26009645 ным холодильником. Нитрогруппа соединений формулы 21 может быть восстановлена железным порошком и уксусной кислотой с добавлением или без добавления растворителя, такого как метанол или вода, при температурах от примерно комнатной температуры до примерно температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Указанные условия приводят также к замыканию цикла с образованием соединений формулы 5 В (4). Схема K На схеме K показан способ получения соединений формулы 5 В-5. Соединения формулы 22 могут быть нагреты с жидким аммиаком в герметически укупоренном реакционном сосуде при температурах от примерно 40 до примерно 100 С в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединений формулы 23. Восстановление сложного эфира, соединения 23, до соответствующего спирта с использованием литийалюминийгидрида в традиционных условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, и последующее окисление полученного спирта окислителем, таким как манганат бария, диоксид марганца, IBX, периодинан Десса-Мартина или РСС, в растворителе, таком как дихлорметан, ТГФ или ДМСО или комбинация двух или более указанных растворителей, дают соответствующие альдегиды формулы 24. Соединения формулы 24 затем подвергают взаимодействию с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном или подобным реактивом Виттига в растворителе, таком как дихлорметан,хлороформ, ТГФ, бензол или толуол, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником с получением соответствующих соединений формулы 25. В случае манганата бария окисление и реакция Виттига могут быть осуществлены по однорезервуарной методике (J. Org. Chem. 1998, 63, 4489). Гидрирование соединений формулы 25 способами, известными специалистам в данной области техники, например так, как описано выше, предпочтительно с использованием палладия на сульфате бария, в растворителе, таком как ТГФ,дает соответствующие сложные аминоэфиры. Полученные аминоэфиры могут быть подвергнуты циклизации с получением соединений формулы 5 В-5 нагреванием при температуре от примерно 50 С до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником в растворителе,таком как этанол, метанол или изопропанол, предпочтительно с каталитическим количеством кислоты (а именно TsOH) или основания (а именно DBU). Схема L На схеме L показан альтернативный способ получения соединений формулы 2 А-2 и 2 В-1. Соединения формулы 26 могут быть получены осуществлением взаимодействия соединений формулы 5 А-2 с бензиловым спиртом в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия,гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития,бис(триметилсилил)амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия. Используемые растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, Nметилпирролидинон, диметилсульфоксид или комбинацию двух или более указанных ранее растворите- 27009645 лей. Температура реакции может изменяться от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя при нагревании с обратным холодильником. Соединения формулы 26 могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящим образом монозащищенным диолом, предпочтительно Р = Bn, в условиях реакции Мицунобу с получением соединений формулы 27. Типичные условия реакции включают использование диэтилдиазодикарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соединения формулы 27 могут быть гидрированы с получением соединений формул 2 А-2 и 2 В-1 способами, описанными в связи с гидрированием соединений формулы 8 на схеме С. Схема М На схеме М показан альтернативный способ получения соединений формулы 2 В-2. Добавление подходящим образом монозащищенного диола, где n представляет собой целое число от 1 до 4 и Р представляет собой тетрагидропиранил (ТГП; ТНР), бензил или трет-бутилдиметилсилил (TBS), к соединениям формулы 28 дает соответствующие соединения формулы 29. Данную реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития,бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия или бис(триметилсилил)амид натрия в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля, предпочтительно ТГФ. Температура реакции может изменяться в интервале от примерно -70 С до примерно комнатной температуры. Соединения формулы 29 могут быть подвергнуты взаимодействию с азидом натрия в растворителях, таких как ДМФА, NMP или ДМСО или комбинация двух или более указанных растворителей, с получением соединений формулы 30. Температура реакции может изменяться в пределах от примерно комнатной температуры до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником и предпочтительно составляет около 70 С. Азид соединений формулы 30 может быть восстановлен до амина с использованием традиционных восстанавливающих агентов, известных специалистам в данной области техники, предпочтительно гексаметилдисилтиан [(Me3Si)2S], в растворителе, таком как метанол или этанол. Последующее восстановление цианогруппы до альдегида с использованием гидрида диизобутилалюминия в растворителе, таком как ТГФ, примерно при 0 С дает соединения формулы 31. Соединения формулы 31 могут быть подвергнуты взаимодействию с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном или подобным реактивом Виттига в растворителе, таком как дихлорметан,хлороформ, ТГФ, бензол или толуол или смесь двух или более указанных растворителей, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником с получением соединений формулы 32. Соединения формулы 32 могут быть гидрированы способами, известными специалистам в данной области техники, например, с использованием палладия на активированном угле, палладия на сульфате бария или никеля Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ или комбинация двух указанных выше растворителей. Полученные сложные аминоэфиры могут быть подвергнуты циклизации с получением соответствующих соединений формулы 2 В-2 нагреванием при температуре от примерно 50 С до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником в растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол или смесь двух или более указанных растворителей. Предпочтительно используют каталитическое количество кислоты (а именно TsOH) или основания (а именно DBU). На схеме N показан способ получения соединений формулы 2 В-3. Соответствующие соединения формулы 2 В региоселективно галогенируют N-бромсукцинамидом, N-хлорсукцинамидом или Nйодсукцинамидом в ДМФА при температурах в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 80 С с получением соединений формулы 2 В-3 (J. Med. Chem. 2003, 46, 7 02). Схема О На схеме О показан способ получения соединений формулы IB-2. Соединения формулы 15 могут быть подвергнуты взаимодействию с хлоралкенилбороновыми кислотами (n=1-3) в условиях поперечного связывания по Сузуки с использованием палладиевого катализатора, как описано в связи с получением соединений формулы 33 для схемы Е. Последующее взаимодействие с G-замещенными пиперазинами или пиперидинами формулы, показанной на схеме О, в соответствии со способами, описанными для схемы Е, дает соответствующие соединения формулы 34. Соединения формулы 34 могут быть галогенированы в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, в растворителе, таком как этанол, метанол,тетрагидрофуран или комбинация двух указанных выше растворителей. Последующее удаление пивалоильной группы в кислых условиях, предпочтительно с использованием 3 н. водной хлороводородной кислоты, при температурах от примерно комнатной температуры до примерно температуры кипения растворителя при нагревании с обратным холодильником дает соединения формулы 35. Соединения формулы 35 могут быть подвергнуты взаимодействию с реактивами Гриньяра, такими как алкилмагнийбромиды, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или комбинация двух указанных выше растворителей, при температурах от примерно -78 С до примерно комнатной температуры с получением соответствующих спиртов. Последующая обработка реактивами, такими как фосген, карбонилдиимидазол (CDI), 4-нитрофенилхлорформиат, метилхлорформиат или фенилхлорформиат, с применением или без применения основания, такого как триэтиламин, пиридин, бикарбонат калия или карбонат калия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), вода, толуол, гексаны, гептан или комбинация двух указанных выше растворителей, дает соединения формулы IB-2(J. Med. Chem. 1998, 63, 8536). Получение других соединений формулы 1, конкретно не описанных в предшествующем экспериментальном разделе, может быть осуществлено с использованием комбинаций описанных выше реакций,очевидных для специалистов в данной области техники. В каждой из реакций, описанных и проиллюстрированных выше, давление не является критическим, если не указано иное. Обычно приемлемыми являются давления от примерно 0,5 до примерно 5 атм, причем, с точки зрения удобства, предпочтительным является давление окружающей среды, т.е. примерно 1 атм. Соединения формулы 1 и промежуточные соединения, показанные на представленных выше схемах реакций, могут быть выделены и очищены традиционными методами, такими как перекристаллизация- 29009645 или хроматографическое разделение. Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены млекопитающим любым из таких путей, как пероральный, парентеральный (такой, как подкожный, внутривенный,внутримышечный, интрастернальный и методом вливания), ректальный, буккальный или интраназальный. Обычно является наиболее желательным вводить указанные соединения дозами в пределах от примерно 3 до примерно 600 мг в сутки в виде разовых или разделенных доз (т.е. от 1 до 4 доз в сутки), хотя неизбежны колебания в зависимости от типа, массы тела и состояния пациента, подвергаемого лечению,и от индивидуальной чувствительности пациента к данному медикаменту, а также от типа выбранной лекарственной формы и периода времени и интервала введения. Но наиболее желательным является уровень дозирования в интервале от примерно 10 до примерно 100 мг в сутки. В некоторых случаях могут быть более чем достаточными уровни дозирования ниже нижнего предела указанного интервала, а в других случаях могут быть использованы еще более высокие дозы без всяких вредных побочных эффектов,при условии что такие более высокие дозы сначала разделяют на несколько малых доз для введения на протяжении суток. Новые соединения по настоящему изобретению могут быть введены в отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше способов, причем такое введение может быть осуществлено одной дозой или множественными дозами. В частности, новые лекарственные средства по настоящему изобретению могут быть введены в виде самых разных лекарственных форм, т.е. они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, карамелек, суппозиториев,желейных конфет, гелей, паст, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобного. Указанные носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксические органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или снабжены корригентами. Обычно массовое отношение новых соединений по настоящему изобретению к фармацевтически приемлемому носителю находится в интервале от примерно 1:6 до примерно 2:1, предпочтительно от примерно 1:4 до примерно 1:1. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто очень полезными для таблетирования являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи включают также лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, активный компонент может быть смешан с различными подслащивающими или корригирующими вкус и запах веществами, подкрашивающим веществом или красителями и, при необходимости, эмульгирующими и/или суспендирующими веществами, также с использованием при этом таких разбавителей,как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подходящие их комбинации. Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения по настоящему изобретению в сезамовом или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы при необходимости должны быть снабжены подходящим буфером (предпочтительно рН более 8), причем сначала делают жидкий разбавитель изотоническим. Указанные водные растворы являются подходящими для внутривенных инъекций. Масляные растворы являются подходящими для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Изготовление всех указанных растворов в стерильных условиях может быть легко осуществлено стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение относится к способам лечения тревоги, депрессии, шизофрении и других расстройств, указанных в описании способов по настоящему изобретению, где новое соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других активных средств, указанных выше (например, антагонист NK1 рецептора, трициклический антидепрессант, антагонист 5HT1D рецептора или ингибитор обратного захвата серотонина), вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, а также к способам, в которых указанные активные средства вводят раздельно как часть соответствующей схемы введения активных средств, предназначенной для получения преимуществ комбинированной терапии. Соответствующая схема введения активных средств, величина каждой дозы вводимого активного средства и конкретные интервалы между дозами каждого активного средства зависят от субъекта, подвергаемого лечению, конкретного вводимого активного средства и характера и тяжести конкретного расстройства или состояния, подлежащего лечению. Обычно новые соединения по настоящему изобретению при использовании в качестве единственного активного средства или в комбинации с другим активным средством вводят взрослому человеку в количестве от примерно 3 до примерно 300 мг в сутки в виде