Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз

009296 Область изобретения Настоящее изобретение относится к азаспироалкановым соединениям, которые являются полезными для лечения заболеваний, патологических состояний и расстройств, связанных с активностью металлопротеаз, включая активность шеддаз и адамализинов (ADAM). Предпосылки изобретения Большинство тканей существуют в высоко регулируемом динамическом равновесии, где происходят образование новой ткани и разрушение и элиминация существующей ткани. Разрушение внеклеточного матрикса (ЕСМ), включая соединительную ткань и базальные мембраны, осуществляется под действием металлопротеиназ, которые высвобождаются из соединительной ткани и инвазирующих воспалительных клеток. Избыточная нерегулируемая активность этих ферментов может привести к нежелательному разрушению тканей, и их активность регулируется на уровне транскрипции путем контролируемой активации латентного профермента и, после трансляции, внутриклеточными специфическими факторами, такими как TIMP ("Тканевые Ингибиторы МеталлоПротеиназ"), или более общими ингибиторами протеиназ, такими как 2-макроглобулины. Известно, что некоторые структурно родственные металлопротеазы (МР) играют важную роль в расщеплении структурных белков. Такие металлопротеазы обычно действуют на межклеточный матрикс и, таким образом, участвуют в разрушении и ремоделировании ткани. Такие белки называют металлопротеазами, или IMP. Существует несколько различных семейств МР, которые классифицируют по гомологии последовательности. Некоторые семейства известных МР, а также их примеры раскрыты в известном уровне техники. Такие МР включают металлопротеазы матрикса [ММР], цинкметаллопротеазы, многие из мембраносвязанных металлопротеаз, TNF-превращающие ферменты, ангиотензинпревращающие ферменты(АСЕ), дезинтегрины, включая ADAM (см. Wolfsberg et al., 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 25, 1995) и энкефалиназы. Примеры МР включают коллагеназу фибробластов кожи человека, желатиназу фибробластов кожи человека, коллагеназу, агреканазу и желатиназу мокроты из организма человека и стромелизин человека. Считается, что коллагеназа, стромелизин, агреканаза и родственные ферменты играют важную роль в опосредовании симптоматологии различных заболеваний. Цинкпротеазы подразделяются в соответствии с основной структурой их каталитических участков и включают глюцинкин, метцинкин, инуцинкин, карбоксипептидазу и подгруппы DD карбоксипептидазы (Hooper, N.M., 1994, FEBS Lett., 354: 1-6). Подгруппа метцинкина дополнительно подразделяется на серрализины, астацины, матриксины и адамализины (Stocker, W. and Bode, W., 1995, Curr. Opin. Struct.Biol., 5: 383-390). Матриксины включают металлопротеазы матрикса, или ММР. ММР образуют семейство структурно схожих цинксодержащих металлопротеаз, которые участвуют в ремоделировании и разрушении внеклеточных матриксных белков, и как часть нормальных физиологических процессов, и при патологических состояниях. См. Bode, W. et al., 1996, Adv. Exp. Med. Biol., 389: 1-11. Соединительная ткань, составляющие элементы внеклеточного матрикса и базальные мембраны являются биологическим материалом,обеспечивающим ригидность, дифференциацию, сайты связывания и, в некоторых случаях, эластичность биологических систем. Компоненты соединительной ткани включают, например, коллаген, эластин, протеогликаны, фибронектин и ламинин, которые образуют каркас для всех тканей человека. В нормальных условиях процессы обновления и/или восстановления соединительной ткани контролируются и находятся в равновесии. Потеря такого баланса по какой-либо причине ведет к различным болезненным состояниям. Ингибирование ферментов, ответственных за потерю равновесия, обеспечивает контроль механизма разрушения такой ткани и, следовательно, лечение таких заболеваний. Неконтролируемое разрушение соединительной ткани под действием металлопротеаз является характерной особенностью многих патологических состояний. Помимо роли в регуляции внеклеточного матрикса, имеются также сведения, позволяющие предположить, что ММР опосредуют миграцию воспалительных клеток в ткани (Moscatelli, D. and Rifkin, D.B.,1988, Biochim. Biophys. Acta, 948: 67-85). В некоторых сообщениях было показано, что различные ММР могут активировать различные важные нематриксные белки, включая цитокины, хемокины, интегрины и антимикробные пептиды (см. Parks, W.C., 2002, J. Clin. Invest., 110: 613-4). Многие из ММР человека сверхэкспресируются в опухолях человека, и они связаны с предопухолевым разрушением ткани и образованием метастазов. Другой важной функцией ММР является активация различных ферментов, включая другие ММР, путем расщепления продоменов из их протеазных доменов. Так, некоторые ММР проявляют действие по регуляции активности других ММР, таким образом, сверхпродуцирование одной ММР может привести к чрезмерному протеолизу внеклеточного матрикса под действием другой. Также сообщалось, что ММР могут расщеплять и, таким образом, инактивировать эндогенные ингибиторы других протеиназ, таких как эластаза (Winyard, P.G. et al., 1991, FEBS Letts, 279: 91-94). Ингибиторы ММР могли бы, таким образом, влиять на активность других деструктивных протеиназ путем изменения уровня их эндогенных ингибиторов. Кроме того, увеличение или поддержание уровней эндогенного или вводимого ингибитора серинпротеазы способствует лечению и профилактике заболеваний, таких как эмфизема,легочные заболевания, воспалительные заболевания и возрастные заболевания, такие как потеря способ-1 009296 ности к растяжению и эластичности кожи или органа. Таким образом, ММР нельзя рассматривать исключительно как протеиназы катаболизма ЕСМ, а, скорее, как внеклеточные процессинговые ферменты,участвующие в регуляции клетка-клетка и клетка-ЕСМ сигнальных событий. Адамализины включают репролизины, металлопротеазы яда змеи и ADAM. ADAM (дезинтегрин и металлопротеазный домен) представляют собой семейство трансмембранных гликопротеинов типа I,играющих важную роль в различных биологических процессах, таких как клеточная адгезия и протеолитический шеддинг ("слущивание") клеточно-поверхностных рецепторов. Члены семейства ADAM были идентифицированы из источников, относящихся к млекопитающим и немлекопитающим, включаяXenopus, Drosophila и Caenorhabditis elegans. Члены этого семейства имеют модульную конструкцию,отличающуюся присутствием металлопротеазной активности и активности связывания рецептора интегрина, а также цитоплазменный домен, который у многих членов этого семейства определяет сайты связывания для различных белков сигнальной трансдукции. Семейство ADAM участвует в контроле слияния мембран, шеддинга цитокинов, факторов роста и рецепторов факторов роста и миграции клеток, а также в таких процессах, как мышечный рост, оплодотворение, нейрогенез и детерминация гибели клеток. Потеря регуляции может привести к болезни и патологии. Было показано, что члены семействаADAM играют роль в таких патологиях, как бесплодие, воспаление и рак. См. Wolfsberg, T.G. and White,J.M., 1998, ADAM metalloproteinases, а также Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett, A.J., Rawlings,N.D. and Woessner, J.F. eds), p.1310-1313, Academic Press, London; Seals, D.F. and Courtneidge, S.A., 2003,Genes and Development, 17: 7-30. Некоторые конкретные примеры имеющих важное значение металлопротеаз ADAM включаютTNF-превращающий фермент, ТАСЕ или ADAM17, являющийся в настоящее время важной мишенью для противовоспалительных лекарственных средств (Moss, M.L. et al., 2001, Drug Discov. Today, 6: 417426 and Black, R.A., 2002, Int. J. Biochem. Cell. Biol., 34: 1-5). Другие члены этого семейства также могут представлять собой хорошие терапевтические мишени. Сообщалось, что ADAM8 почти исключительно эксперссируется в клетках иммунной системы, в частности в В-клетках, моноцитах, эозинофилах и гранулоцитах. Поэтому ADAM8 представляет собой терапевтическую мишень для иммунозависимых заболеваний человека. ADAM15 обнаружена в клетках гладкой мышцы аорты человека и культивированных клетках эндотелия пупочной вены. Хотя ADAM15 не экспрессируется в нормальных кровеносных сосудах, она была обнаружена в развивающихся атеросклеротических изменениях (Herren, В. et al., 1997,FASEB J., 11: 173-180), и также было показано, что происходит ее активация в остеоартритных хрящах человека, в отличие от нормальных хрящей (Bohm, B.B. et al., 1999, Artritis Rheum., 42: 1946-1950). Таким образом, ADAM15 может играть определенную роль в таких заболеваниях, как атеросклероз и дегенерация хрящей. Лимфоцит-специфическая экспрессия ADAM28 дает основание предположить, что она может иметь важную иммунологическую функцию. Считают, что сверхпродуцирование IgE является главным медиатором аллергических реакций.CD23 представляет собой обладающий низким сродством рецептор для IgE, где происходит зависимое от металлопротеазы типа ADAM протеолитическое высвобождение растворимых внеклеточных фрагментов, которые, как было показано, активируют продуцирование IgE и индукцию воспалительных цитокинов (см. Novak, N. et al., 2001, Curr. Opin. Immunol., 13: 721-726 and Mayer, R.J. et al., 2002, Inflamm. Res.,51: 85-90). Повышенные уровни растворимого CD23 наблюдали при аллергической астме, хроническом В-лимфоцитном лейкозе и ревматоидном артрите. Ингибирование фермента(ов), ответственного за процессинг CD23, может предложить терапевтический подход для лечения различных иммунозависимых заболеваний. Оказалось, что металлопротеазы ADAM также ответственны за высвобождение или шеддинг ("слущивание") растворимых рецепторов (например, CD30 и рецепторы для TNF), молекул адгезии(например, L-селектин, ICAM-1, фибронектин), факторов роста и цитокинов (например, Fas лиганд, TGF, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH и M-CSF) и рецепторов факторов роста (например, членов семейства EGFR, таких как Her-2 и Her-4, которые вовлечены в патогенез различных типов рака (Yarden, Y.and Siliwkowski, M.X., 2001, Nature Reviews 2: 127-137). Например, в 25-30% случаев рака молочной железы человека происходит сверхэкспрессия Her-2, и он связан с повышенным риском рецидива и смертности (Slamon, D.J. et al., 1987, Science, 235: 177-182). Недавно было показано, что ADAM17 является критической для регулируемого шеддинга Her-4(Rio, С. et al., 2000, Biol. Chem., 275: 10379-10387). Протеаза, ответственная за расщепление Her-2, известная как Her-2 шеддаза, является неизвестной ММР, которая также может быть членом семействаADAM (Codony-Servat, J. et al., 1999, Cancer Res. 59: 1196-1201). Поэтому модуляция такой активности может играть важную роль в модуляции заболевания человека. Обзор шеддазной активности ADAM см. в Moss, M.L. and Lambert, M.H., 2002, Essays Biochem., 38: 141-153.ADAMTS протеазы были идентифицированы как члены семейства ADAM. Эти белки являются новыми, поскольку содержат уникальные мотивы тромбоспондина (TS) типа I помимо некоторых структурно консервативных доменов других членов семейства ADAM. ADAMTS также отличаются от ADAM отсутствием в них цистеинобогащенного, EGF-подобного, трансмембранного и цитоплазматического доменов. Также было показано, что ADAMTS белки связаны с различными патологическими состояния-2 009296 ми или заболеваниями человека. Например, ADAMTS-1 представляет собой селективный в отношении опухоли ген, экспрессируемый в клетках опухоли толстой кишки, и также является белком, который связан с воспалением. Недавно было показано, что человеческий ортолог ADAMTS-1, известный как МЕТН-1, и родственный белок МЕТН-2 обладают антиангиогенной активностью, и эти или другие члены семейства ADAMTS могут играть важную роль в регуляции роста сосудов. ADAMTS-2 участвует в процессе нормального роста кожи. Этот фермент был давно известен как N-протеиназа проколлагена протеиназа, которая протеолитически удаляет аминопептиды в процессинге проколлагенов типа I и типаII до коллагенов, и было показано, что имеет место его дефицит в коже субъектов с наследственным заболеванием соединительной ткани типа синдрома VIIC Ehlers-Danros. ADAMTS-4 и ADAMTS-11 известны как агреканаза-1 и -2 благодаря их способности к расщеплению специфических сайтов в агрекане протеогликане, поддерживающем механические свойства хряща. Прогрессивное разложение и истощение агрекана связаны с дегенеративными заболеваниями суставов, такими как остеоартрит и воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит. Обзор металлопротеаз ADAMTS см. вTang, B.L., 2001, Int. J. Biochem. Cell Biol., 33: 33-44 and Kaushal, G.P. and S.V. Shah, 2000, J. Clin. Invest. 105: 1335-1337. Металлопротеазы являются одним из старейших классов протеиназ, и они обнаружены в бактериях,грибах, а также в высших организмах. Многие ферменты содержат последовательность НЕХХН, которая обеспечивает два гистидиновых лиганда для цинка, тогда как третий лиганд является либо глутаминовой кислотой (термолизин, неприлизин, аланиламинопептидаза), или гистидином (астацин). Другие семейства демонстрируют другой способ связывания атома Zn. Поэтому металлопротеазы были выделены из различных прокариотических и эукариотических источников. Кислотные металлопротеазы были выделены из яда широкополосного медноголового щитомордника и гремучей змеи. Нейтральные металлопротеазы,в частности те, которые обладают оптимальной активностью при нейтральном рН, например, были выделены из Aspergillus sojae. Щелочные металлопротеазы, например, были выделены из Pseudomonasaeruginosa и патогенного насекомого Xenozhabdus luminescens. Ингибирование микробных металлопротеаз может привести к ингибированию роста и представляет антибиотическую стратегию. Ингибирование металлопротеаз, ассоциированных со змеиным ядом или токсичностью насекомых, также может вывести на новые терапевтические стратегии. Потенциальные терапевтические показания для ингибиторов МР обсуждались в литературе. См.,например, патент США 6500847 (Bayer Corporation), патент США 6268379 (DuPont Pharmaceuticalsand The University of Florida) и патент США 5872152 (British Biotech Pharmaceuticals Limited). Некоторые примеры, где ингибирование активности металлопротеаз может быть полезным, включают: а) остеоартрит, b) ревматические заболевания и состояния, такие как аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит, с) септический артрит, d) рак, включая рост опухоли, метастазы опухоли и ангиогенез, е) заболевания периодонта, f) язвенные заболевания роговицы, эпидермиса и желудка (язвенные состояния могут иметь место в роговице в результате щелочных ожогов или в результате инфекции, вызванной Pseudomonasaeruginosa, Acanthamoeba, вирусами простого герпеса и оспы), g) протеинурию, h) различные сердечнососудистые и легочные заболевания, такие как атеросклероз, тромботические явления, атерома, гемодинамический шок, нестабильная стенокардия, рестеноз, сердечная недостаточность, i) аневризматические заболевания, включая аневризматические заболевания аорты, сердца или головного мозга, j) регулирование рождаемости, k) дистрофобную истинную акантолитическую пузырчатку, l) дегенеративную потерю хряща в результате травматического повреждения сустава, m) остеопении и другие заболевания аномальной потери костной ткани, включая остеопороз, n) умеренное мандибулярное заболевание суставов, о) легочные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, р) демиелинизирующие заболевания нервной системы, такие как рассеянный склероз, q) метаболические заболевания, включая диабет (с повышенным распадом коллагена) и ожирение, опосредованное резистентностью к инсулину,дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию, опосредованную ангиогенезом, кахексию и преждевременное старение кожи, r) плохое заживление ран, включая ожоги, s) пролежни, t) острые и хронические нейродегенеративные расстройства, включая удар, повреждения спинного мозга и травматические повреждения головного мозга, боковой амиотрофический склероз, церебральную амилоидную ангиопатию, поражения ЦНС при СПИДе, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, предшествующие заболевания, злокачественную миатению и мышечную дистрофию Duchenne, u) боль,v) аутоиммунный энцефаломиелит и w) заболевания, связанные с продуцированием и/или передачей сигналов TNF, такие как широкий ряд воспалительных и/или иммуномодуляторных заболеваний,включая ревматическую атаку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергию, заболевания периодонта, гепатит, резорбцию кости, сепсис, грамотрицательный сепсис, септический шок, эндотоксический шок, синдром токсического шока, синдром системной воспалительной реакции, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, реакции Jarisch-Herxheimer, астму,респираторный дистресс-синдром взрослых, острое фиброзное заболевание легких, легочный саркоидоз,аллергические респираторные заболевания, силикоз, пневмокониоз рабочих угольной промышленности,альвеолярное повреждение, печеночную недостаточность, заболевание печени в период острого воспа-3 009296 ления, острый алкогольный гепатит, малярию, включая малярию Plasmodium falciparum и церебральную малярию, застойную сердечную недостаточность, нарушения после заболевания сердца, артериосклероз,включая атеросклероз, болезнь Альцгеймера, острый энцефалит, повреждение мозга, панкреатит, включая системные осложнения при остром панкреатите, плохое заживление ран и иммунные реакции при инфекционном воспалении и раке, миелодиспластические синдромы, системную красную волчанку, билиарный цирроз печени, инсулиннезависимый сахарный диабет, некроз кишечника, псориаз, кахексию и анорексию, радиационные поражения и токсичность после введения моноклональных антител, таких как ОКТЗ, реакции "хозяин против трансплантата", включающие ишемическое реперфузионное повреждение и отторжения аллотрансплантата, включая отторжения аллотрансплантата почки, печени, сердца и кожи,отторжение легочного аллотрансплантата, в том числе хроническое отторжение легочного аллотрансплантата (облитерирующий бронхит), а также осложнения в результате вправления головки бедра, инфекционные заболевания, включая микобактериальные инфекции, менингит, инфекцию, вызваннуюcruzi, действие Shiga-подобного токсина в результате инфекции, вызванной Е. coli, действие энтеротоксина А в результате инфекции, вызванной Staphylococcus, менингококковой инфекции и инфекций, вызванных Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, цитомегаловирусом, вирусом гриппа, вирусом Sendai,вирусом энцефаломиелита Theiler и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Могут иметь место нарушенные процессы заживления ран. Это может привести к неправильному заживлению ран, ведущему к плохому заживлению, спайкам и образованию рубцов. Эти последние дефекты могут привести к физическим недостаткам и/или к постоянной нетрудоспособности, как в случае постхирургических спаек. Ингибиторы металлопротеазы матрикса являются полезными для лечения заболеваний, вызванных,по меньшей мере частично, разрушением структурных белков. Хотя был получен целый ряд ингибиторов, все еще остается потребность в сильных ингибиторах металлопротеаз матрикса, полезных для лечения таких заболеваний. Заявителями, к удивлению, было обнаружено, что, соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами металлопротеаз. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или II или его энантиомер, диастереомер, пролекарство, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль, где составляющие члены описаны ниже. Настоящее изобретение также обеспечивает композиции, содержащие соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеазы. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, модулируемого металлопротеазой, у млекопитающего, где заболевание выбрано из группы, включающей артрит, рак, сердечнососудистое расстройство, кожные заболевания, воспалительное и аллергическое состояние. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения рака, включая, но не ограничиваясь этим, рак молочной железы у млекопитающего. Настоящее изобретение также обеспечивает способ ингибирования патологических изменений,опосредованных повышенным уровнем металлопротеаз матрикса у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью TNFпревращающего фермента. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеаз матрикса у млекопитающего, где указанная металлопротеаза матрикса выбрана из группы, включающей ММР 12, ММР 14, ММР 3, ММР 2 и ММР 9.-4 009296 Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью Her-2 шеддазы, шеддаз фактора роста или шеддаз цитокинов у млекопитающего. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с активностьюHer-2 шеддазы у млекопитающего. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью ADAM10, ADAM15 или ADAM17 у млекопитающего. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает, inter alia, соединения и фармацевтические композиции для лечения патологических состояний, которые связаны с активностью металлопротеаз, такой как быстрое и нерегулируемое разрушение ткани внеклеточного матрикса под действием ММР, включая, но не ограничиваясь ими, ММР 12 и ММР 13. Некоторые из таких состояний включают ревматоидный артрит, остеоартрит, септический артрит, язвенные поражения роговицы, эпидермиса и желудка; заболевание периодонта, протеинурию, коронарный тромбоз, связанный с разрывом атеросклеротических бляшек, заболевание кости. Соединения по настоящему изобретению также полезны для лечения рака, включая, например, метастазы рака и ангиогенез, который, как оказалось, также связан с активностью металлопротеаз. Также, поскольку цикл повреждения ткани и ответная реакция связаны с ухудшением болезненного состояния, ограничение индуцированного металлопротеазами повреждения ткани из-за повышенного уровня протеиназ при помощи соединений по настоящему изобретению, как правило, может быть полезным терапевтическим подходом ко многим из таких серьезных заболеваний, а также и к другим. Соединения по настоящему изобретению также являются ингибиторами TNF-превращающего фермента и шеддаз, включая Her-2 шеддазу, и HB-EGF шеддазу, и другие шеддазы факторов роста и цитокинов. Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или II или его энантиомер, диастереомер, пролекарство, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой CWOH, CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO, N(OH)CWR6, SH, SR7 или гидантоинил; В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r,(CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, N, NR8, S(O)m, S, С(O)NR8(CRdRf)n, С(O)(CRdRf)n или их сочетания;D представляет собой кислород или серу;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, С 2-10 алкенилен, замещенный 0-2 группами Ra, N, О, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(О), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(О)О,ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdR=)jNRb, NRb(CRdRf)j, или их сочетания;V отсутствует или представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, С 2-10 алкенилен, замещенный 0-2 группами Ra, N, О, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(О)NRb, С(О)О,ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j, или их сочетания;M представляет собой СО или S(O)i;U отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, С 2-10 алкенилен,замещенный 0-2 группами Ra, N, О, NRb, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, или их сочетания;V отсутствует или представляет собой Н, С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, С 2-10 алкенилен,замещенный 0-2 группами Ra, N, О, NRbS(O)m, C=O, NRbC(О), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(О)О, ОС(О),S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, или их сочетания;Ra и Re, каждый независимо, представляет собой Н, Т, C1-8 алкилен-Т, С 2-8 алкенилен-Т, С 2-6 алкинилен-Т, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(О)р(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I,CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, NRICONRIVII, OCONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII,NRIO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRv, С 1-8 галогеналкил, С 3-13 карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил или гетероциклилалкил, где каждая из указанных карбоциклильной, гетероциклильной,карбоциклилалкильной и гетероциклилалкильной групп, необязательно, замещена одной или несколькими группами C1-8 алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, сложный карбоксиалкиловый эфир, сложный карбоксиариловый эфир, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, сульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, арилсульфонил, арилсульфинил, алкилсульфонил или арилсульфонил;(CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RICONRIRII,OCONRIRII, RICORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 галогеналкил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, карбоциклилокси или гетерокарбоциклилокси, где каждая из указанных карбоциклильной, гетероциклильной, карбоциклилалкильной, гетероциклилалкильной, карбоциклилокси- или гетерокарбоциклилоксигрупп, необязательно, замещена одной или несколькими группами C1-8 алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро,амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, сложный карбоксиалкиловый эфир, сложный карбоксиариловый эфир, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, сульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, арилсульфонил, арилсульфинил, алкилсульфонил или арилсульфонил; Т представляет собой Н, C1-10 алкил, замещенный 0-5 группами Rb'; С 2-10 алкенил, замещенный 0-5 группами Rb', С 2-10 алкинил, замешенный 0-5 группами Rb', С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-3 группамиRa', Rb' и Rc', каждый независимо, представляет собой Н, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, ОН, Cl,F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRII, OCONRIRII, RICORII, SO2NRIRII,NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, С 1-8 галогеналкил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, карбоциклилокси или гетерокарбоциклилокси, где каждая из указанных карбоциклильной, гетероциклильной, карбоциклилалкильной, гетероциклилалкильной, карбоциклилокси- или гетерокарбоциклилоксигрупп, необязательно, замещена одной или несколькими группами C1-8 алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино,карбокси, сложный карбоксиалкиловый эфир, сложный карбоксиариловый эфир, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, сульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, арилсульфонил, арилсульфинил, алкилсульфонил или арилсульфонил;(ii) С 3-13 карбоциклил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, SR13, NR11R12, OR13, гетероциклила, арила, =S, =O, CN, NO2, NRR', COR,RNC(O)NRR', OC(O)NRR', C(O)OR, C(O)NRR' или RNC(O)O;(iii) арил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, SR13, NR11R12, OR13, гетероциклила, арила, =S, =O, CN, NO2, NRR', COR,RNC(O)NRR', OC(O)NRR', C(O)OR, C(O)NRR' или RNC(O)O;(iv) гетероциклил, необязательно, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила, SR13, NR11R12, OR13, гетероциклила, арила, =S, =O, CN, NO2, NRR', COR,RNC(O)NRR', OC(O)NRR', C(O)OR, C(O)NRR' и RNC(O)O;W представляет собой кислород или серу;R11 и R12, каждый независимо, представляет собой водород или C1-С 8 алкил или R11 и R12, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-14-членное гетероциклическое кольцо;R13 представляет собой C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, С 3-13 карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, С 1-4 галогеналкила, С 1-4 галогеналкокси, CN,NO2, ОН, СООН, амино, алкиламино или диалкиламино;R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород, C1-10 алкил, С 3-13 карбоциклил, замещенный одной или несколькими гетероциклильными группами, или R14 и R15, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-14-членную гетероциклическую систему;R16 и R17, каждый независимо, представляет собой водород, C1-С 10 алкил, С 3-С 13 карбоциклил, арил,С 3-С 13 карбоциклилалкил или арилалкил, где каждый из указанных С 1-С 10 алкила, С 3-С 13 карбоциклила,арила, С 3-13 карбоциклилалкила или арилалкила, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 галогеналкила, OR17', SR17', COOR17', амино, алкиламино,диалкиламино или гетероциклила; или R16 и R17, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-14-членный гетероцикл, замещенный 0-5 группами R, или замещены одной или несколькими группами, выбранными из гетероциклила, гетероциклилалкила, С 3-С 13 карбоциклила или карбоциклилалкила, где каждый из указанных гетероциклила, гетероциклилалкила, С 3-С 13 карбоциклила или карбоциклилалкила, необязательно, замещен одной или несколькими группами R;R17' представляет собой Н, С 1-4 алкил, С 1-4 галогеналкил, С 3-13 карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где каждый из указанных С 3-13 карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, необязательно, замещен галогеном или С 1-4 алкилом;R представляет собой галоген, C1-6 алкил, С 2-8 алкилоксиалкил, C1-6 галогеналкил, SR13, NR11R12, ОН,OR13, С 3-13 карбоциклил, гетероциклил, арил, =S, =O, CN, NO2, NRR', COR, NRC(O)NRR',OC(O)NRR', C(O)NRR', C(O)OR, NRC(O)OR или NRC(O)R или два R вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют С 3-13 карбоцикл;RIII и RIV, каждый независимо, представляет собой Н, C1-6 алкил, галогеналкил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил или гетероциклилалкил, где каждый из указанных карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила или гетероциклилалкила, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или С 1-4 алкокси;r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Спирокольцо, предпочтительно, представляет собой стабильную химическую структурную единицу. В некоторых вариантах воплощения NR8 и NRb не содержат ни N-N, ни N-O связей. В некоторых вариантах воплощения А представляет собой CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO илиN(OH)CWR6. В некоторых вариантах воплощения А представляет собой CWNHOH или CWNHOR5. В некоторых вариантах воплощения А представляет собой C(O)NHOH. В некоторых вариантах воплощения В представляет собой (СН 2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, С(O)NR8(CRdRf)n или-7 009296 В некоторых вариантах воплощения В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 илиNR8(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения В представляет собой (СН 2)n. В некоторых вариантах воплощения В представляет собой СН 2. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой (СН 2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO (CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, С(O)NR8(CRdRf) n илиC(O)(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или C(O)(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой (СН 2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8,NR8(CRdRf)n. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой (СН 2)n. В некоторых вариантах воплощения G представляет собой СН 2. В некоторых вариантах воплощения В и G, оба представляют собой СН 2. В некоторых вариантах воплощения D представляет собой кислород. В некоторых вариантах воплощения X представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(О)О, ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(O)m,NRbS(O)NRb или (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения X представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb илиNRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения X представляет собой (CH2)j, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения X представляет собой CH2NRb, CH2CH2 или NRbCH2CH2. В некоторых вариантах воплощения X представляет собой CH2NRb. В некоторых вариантах воплощения Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, NRb, S(O)m, С=О, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O),S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb или (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, (CRdRf)jNRb илиNRb(CRdRf)j. В некоторых вариантах воплощения Y отсутствует или представляет собой СН 2, CH2NRb, CH2CH2 или NRbCH2CH2. В некоторых вариантах воплощения Y отсутствует или представляет собой СН 2. В некоторых вариантах воплощения Y представляет собой СН 2. В некоторых вариантах воплощения R1 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения R2 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения R4' представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения R5' представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения R3 представляет собой NR16R17. В некоторых вариантах воплощения М представляет собой СО. В некоторых вариантах воплощения U отсутствует. В некоторых вариантах воплощения V представляет собой гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения V представляет собой азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол 1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6-дигидропиридин-1-ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9-тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-c]пиридин-6-ил, 3,4,10,10 атетрагидро-1 Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4 а,5,6-гексагидропиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, пиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-2 Н-бензо[f]изохинолин-3-ил, 1,4,4 а,5,6,10b-гексагидро-2 Н-бензо[f]изохинолин-3-ил, 3,3 а,8,8 а-тетрагидро-1 Н-2-азациклопента[а]инден-2-ил или 2,3,4,7 тетрагидро-1 Н-азепин-1-ил, азепан-1-ил. В некоторых вариантах воплощения U' отсутствует или представляет собой О или C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra. В некоторых вариантах воплощения U' отсутствует. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 груп-8 009296 пами Re. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой фенил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой фенил, замещенный 0-5 Т, С 1-8 алкиленТ, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, CONRIRII или NRICORII. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения V' представляет собой тиазолил, бензотиазолил, тиенил, хинолинил, пиридинил, пиразинил, бензимидазолил, индазолил, 3,6-дигидропиридинил, пиперидинил или 2,3-дигидробензофуран-5-ил. В некоторых вариантах воплощения U' представляет собой О или C1-10 алкилен и V' представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения М представляет собой СО, U отсутствует, V представляет собой гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re, U' отсутствует и V' представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re. В некоторых вариантах воплощения М представляет собой СО, U отсутствует, V отсутствует, U' отсутствует и V' представляет собой NRbRc. В некоторых вариантах воплощения Rb и Rc, каждый независимо, представляет собой Н, C1-6 алкилен-Т, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, С(О)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')rT, С (NRa'Ra')(=N-CN) или C(NRa'Ra')(=CHNO2). В некоторых вариантах воплощения Rb и Rc, каждый независимо, представляет собой Н, С 1-4 алкил,C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, С(О)О(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, С(NRa'Ra')(=N-CN) или С(NRa'Ra')(=CHNO2). В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой Н, С 1-4 алкил, С(О)(CRb'Rc')r-T,С(О)О(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T или (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой Н. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой С 1-4 алкил. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой С(O)(CRb'Rc')r-Т. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой C(O)O(CRb'Rc')r-T. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой S(O)p(CRb'Rc')r-T. В некоторых вариантах воплощения Rb представляет собой (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T. В некоторых вариантах воплощения Rc представляет собой Н или С 1-4 алкил. В некоторых вариантах воплощения Re представляет собой Н, Т, C1-8 алкилен-Т, С(О)NRa'(CRb'Rc')rT, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, NRIVII, CONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII, C1-8 галогеналкил, С 3-13 карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил или гетероциклилалкил, где каждая из указанных карбоциклильной, гетероциклильной, карбоциклилалкильной и гетероциклилалкильной групп, необязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из C1-8 алкила, алкокси,галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси,сложного карбоксиалкилового эфира, сложного карбоксиарилового эфира, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, сульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилсульфонила, арилсульфинила, алкилсульфонила или арилсульфонила. В некоторых вариантах воплощения Re представляет собой Н, С 1-6 алкил, ОН, Cl, F, Br, I, CN, NO2,метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, фенокси, бензилокси, амино, (С 1-4 алкил)амино, (С 2-8)диалкиламино, С(О)О(С 1-4 алкил), CONH2, CONH(С 1-4 алкил), CON(С 1-4 алкил)2, С 1-6 галогеналкил, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил или фенетил. В некоторых вариантах воплощения R4' представляет собой С(О)NRa'(CRc'Rb')r-Т, С(О)О(CRb'Rc')r-Т или S(O)р(CRb'Rc')r-T. В некоторых вариантах воплощения R5' представляет собой C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T или S(O)р(CRb'Rc')r-T. В некоторых вариантах воплощения r имеет значение 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения n имеет значение 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения j имеет значение 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения указанное соединение имеет формулу II. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CWNHOH,В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r,(CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, O, NRb,S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb,(CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j;Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, C1-10 алкилен, замещенный 0-3 группами Ra, O, NRb,S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb,(CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j;U отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, O, NRb, S(O)m,C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m или NRbS(O)NRb;V отсутствует или представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, О, NRbS(O)m,C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(O)m или NRbS(O)NRb;W представляет собой кислород. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой C(O)NHOH; В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r,(CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j;Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j; М представляет собой СО;V отсутствует или представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, О, NRbS(O)m,C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(О)m или NRbS(О)NRb;R5' представляет собой Н, С(О)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)G(CRb'Rc')r-T или S(O)p(CRb'Rc')r-T; В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II где А представляет собой C(O)NHOH; В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r,(CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или С(O)(CRdRf)n;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j;Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb или NRb(CRdRf)j;V отсутствует или представляет собой С 3-13 карбоциклил, замещенный 0-5 группами Re, или гетероциклил, замещенный 0-5 группами Re;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, О, NRbS(O)m,C=O, NRbC(О), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, С(O)O, ОС(О), S(O)mNRb, NRbS(О)m или NRbS(О)NRb;r равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CONHOH; В представляет собой (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r,(CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n или C(O)(CRdRf)n;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2;V отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2; М представляет собой СО;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, или О;r равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II где А представляет собой CONHOH; В представляет собой (СН 2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 или NR8(CRdRf);X отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2;Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2; М представляет собой СО;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, или O;r равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CONHOH; В представляет собой (СН 2)n;X отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2;Y отсутствует или представляет собой (CH2)j, CH2NRb или NRbCH2CH2; М представляет собой СО;U' отсутствует или представляет собой C1-10 алкилен, замещенный 0-5 группами Ra, или О;r равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CONHOH; В представляет собой СН 2;G представляет собой СН 2;Rb' и Rc', оба представляют собой Н;r равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CONHOH; В представляет собой СН 2;G представляет собой СН 2;Rb' и Rc', оба представляют собой Н;r имеет значение 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения соединение имеет формулу II, где А представляет собой CONHOH; В представляет собой СН 2;G представляет собой СН 2;Rb' и Rc', оба представляют собой Н;r имеет значение 0, 1 или 2. В различных разделах настоящего описания заместители соединений по настоящему изобретению раскрыты с указанием групп или интервалов. Настоящее изобретение специально представлено так, чтобы охватывать каждую из отдельных комбинаций членов таких групп и интервалов. Например, термин"C1-6 алкил" специально представлен так, что он охватывает каждую отдельную группу метил, этил, С 3 алкил, С 4 алкил, С 5 алкил и С 6 алкил. Для соединений по настоящему изобретению, в которых переменная величина встречается более 1 раза, каждая переменная величина может представлять собой разную группу, выбранную из группы Маркуша (Markush), определяющей эту переменную величину. Например, при описании структуры, содержащей две группы R1, которые одновременно присутствуют в одном соединении, эти две группы R могут представлять собой разные группы, выбранные из группы Маркуша, определенной для R. Также возможен вариант, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов воплощения изобретения, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте воплощения. Следовательно, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта, могут быть представлены отдельно или в любом подходящем сочетании. Как он используется в данном описании, термин "алкил" означает насыщенную углеводородную группу, которая является линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил(Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, третбутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до около 20, от 2 до около 20, от 1 до около 10, от 1 до около 8, от 1 до около 6, от 1 до около 4 или от 1 до около 3 атомов углерода. Как он используется в данном описании, "алкенил" относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил,пропенил, циклогексенил и т.п. Как использовано в данном описании, "алкинил" относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил,пропинил и т.п. Как использовано в данном описании, "галогеналкил" относится к алкильной группе, содержащей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают CF3, C2F5,- 13009296CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 и т.п. Алкильная группа, в которой все атомы водорода заменены атомами галогена, может быть указана как "пергалогеналкил." Как использовано в данном описании, "алкилен" или "алкиленил" относится к двухвалентной алкильной группе. Примером алкиленовой группы является метилен или этилен. Как использовано в данном описании, "алкенилен" или "алкениленил" относится к двухвалентной алкенильной группе. Как использовано в данном описании, "карбоциклильные" группы являются насыщенными (т.е. не содержащими ни двойных, ни тройных связей) или ненасыщенными (т.е. содержащими одну или несколько двойных или тройных связей) циклическими углеводородными группами. Карбоциклильные группы могут быть моно- или полициклическими (например, содержащими 2, 3 или 4 конденсированных кольца) или спироциклическими. Примеры карбоциклильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, 1,3-циклопентадиенил, циклогексенил,норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил, фенил и т.п. Карбоциклильные группы могут быть ароматическими (например, "арил") или неароматическими (например, "циклоалкил"). В некоторых вариантах воплощения карбоциклильные группы могут содержать от около 3 до около 30 атомов углерода, от около 3 до около 20, от около 3 до около 10 или от около 3 до около 7 атомов углерода. Как использовано в данном описании, "арил" относится к ароматической карбоциклильной группе,включающей моноциклические или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматические углеводороды, такие как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах воплощения арильные группы содержат от 6 до около 20 атомов углерода. Как использовано в данном описании, "циклоалкил" относится к неароматическим карбоциклильным группам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать би- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, а также спироциклические системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил,циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п. Также под определение "циклоалкил" подпадают группы, содержащие одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. Как использовано в данном описании, "гетероциклил" или "гетероцикл" относится к насыщенной или ненасыщенной карбоциклильной группе, где один или несколько образующих кольцо атомов углерода карбоциклильной группы заменены гетероатомом, таким как О, S или N. Гетероциклильные группы могут быть ароматическими (например, "гетероарил") или неароматическими (например, "гетероциклоалкил"). Гетероциклильные группы также могут относиться к гидрированным и частично гидрированным гетероарильным группам. Гетероциклильные группы могут быть охарактеризованы как содержащие 3-14 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах воплощения гетероциклильные группы могут содержать, в дополнение по меньшей мере к 1 гетероатому, от около 1 до около 20, от около 2 до около 10 или от около 2 до около 7 атомов углерода и могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом. В следующих вариантах воплощения гетероатом может быть окислен (например, содержать оксо- или сульфидозаместитель), или атом азота может быть кватернизирован. Примеры гетероциклильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3 дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п., а также любую из групп, перечисленных ниже для "гетероарила" и "гетероциклоалкила." Кроме того, примеры гетероцикла включают пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 3,6-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2 Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6 Н 1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантенил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, хиназолинил, хинолинил, 4 Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, декагидрохинолинил, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил,дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, карбазолил, 4 аН-карбазолил, карболинил,хроманил, хроменил, циннолинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1 Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3 Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил,- 14009296 изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил и изоксазолил. Следующие примеры гетероциклов включают азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1 ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6-дигидропиридин-1-ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9-тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-c]пиридин-6-ил, 3,4,10,10 а-тетрагидро-1 Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4 а,5,6 гексагидропиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, пиразино[1,2-а]хинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагидро 2 Н-бензо[f]изохинолин-3-ил, 1,4,4 а,5,6,10b-гексагидро-2 Н-бензо[f]изохинолин-3-ил, 3,3 а,8,8 а-тетрагидро 1 Н-2-азациклопента[а]инден-2-ил и 2,3,4,7-тетрагидро-1 Н-азепин-1-ил, азепан-1-ил. Также включены конденсированные циклические и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы. Как использовано в данном описании, "гетероарильные" группы представляют собой ароматические гетероциклильные группы и включают моноциклические и полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматические углеводороды, которые содержат по меньшей мере 1 гетероатом в качестве члена кольца, такой как сера, кислород, или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил,бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил,бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа содержит от 1 до около 20 атомов углерода и в других вариантах воплощения от около 3 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа содержит от 3 до около 14, от 3 до около 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа содержит от 1 до около 4, от 1 до около 3 или 1-2 гетероатома. Как использовано в данном описании, "гетероциклоалкил" относится к неароматическим гетероциклильным группам, включающим циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или несколько образующих кольцо атомов углерода заменены гетероатомом, таким как атом О, N,или S. Примеры "гетероциклоалкильных" групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Также под определение "гетероциклоалкил" подпадают группы, содержащие одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталамидил, нафталамидил и бензопроизводные гетероциклов, такие как индолиновые и изоиндолиновые группы. В некоторых вариантах воплощения гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до около 20 атомов углерода, а в других вариантах воплощения - от около 3 до около 20 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до около 14, от 3 до около 7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах воплощения гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до около 4, от 1 до около 3 или 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах воплощения гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах воплощения гетероциклоалкильная группа содержит от 0до 2 тройных связей. Как использовано в данном описании, "гало" или "галоген" включают фтор, хлор, бром и иод. Как использовано в данном описании, "алкокси" относится к -О-алкильным группам. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п. Как использовано в данном описании, "арилокси" относится к -О-арильным группам. Примером арилоксигруппы является фенокси. Как использовано в данном описании, "галогеналкокси" относится к -О-галогеналкильным группам. Примером галогеналкоксигруппы является OCF3. Как использовано в данном описании, "карбоциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной карбоциклилом. Примеры карбоциклилалкильных групп включают "аралкил" (алкил, замещенный арилом ("арилалкил" и "циклоалкилалкил" (алкил, замещенный циклоалкилом). В некоторых вариантах воплощения карбоциклилалкильные группы содержат от 4 до 24 атомов углерода. Как использовано в данном описании, "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетерокарбоциклильной группой. Примеры гетерокарбоциклилалкильных групп включают "гетероарилалкил" (алкил, замещенный гетероарилом) и "гетероциклоалкилалкил" (алкил, замещенный гетероциклоалкилом). В некоторых вариантах воплощения гетероциклилалкильные группы содержат от 3 до 24 атомов углерода в дополнение по меньшей мере к 1 образующему кольцо гетероатому. Как использовано в данном описании, "амино" относится к группе NH2. "Алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой, и "диалкиламино" относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами. Как использовано в данном описании, "аминокарбонил" относится к CONH2. Как использовано в данном описании, "алкиламинокарбонил" относится к CONH(алкил). Как использовано в данном описании, "алкиламинокарбонил" относится к CON(алкил)2. Как использовано в данном описании, "карбокси" или "карбоксил" относится к СООН. Как использовано в данном описании, "карбоксиалкиловый сложный эфир" относится к СОО-алкилу. Как использовано в данном описании, "карбоксиариловый сложный эфир" относится к СОО-арилу.- 15009296 Как использовано в данном описании, "гидрокси" относится к ОН. Как использовано в данном описании, "меркапто" относится к SH. Как использовано в данном описании, "сульфинил" относится к SO. Как использовано в данном описании, "сульфонил" относится к SO2. Как использовано в данном описании, "аминосульфонил" относится к SO2NH2. Как использовано в данном описании, "алкиламиносульфонил" относится к SO2NH(алкил). Как использовано в данном описании, "диалкиламиносульфонил" относится к SO2N(алкил)2. Как использовано в данном описании, "арилсульфонил" относится к SO2-арилу. Как использовано в данном описании, "арилсульфинил" относится к SO-арилу. Как использовано в данном описании, "алкилсульфонил" относится к SO2-алкилу. Как использовано в данном описании, "алкилсульфинил" относится к SO-алкилу. Как использовано в данном описании, "их сочетания" означает сочетание двух или более групп,указанных для данной переменной. Например, "СН 2, NH, СО и их сочетания" включают CH2NH, CH2CO,CONH, CH2NHCO и другие стабильные комбинации. Если не указано иное, соединения, представленные указанной выше формулой, включают фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, кристаллические формы, некристаллические формы, аморфные формы, гидргаты и сольваты этих соединений. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям активных соединений, полученным с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей,присутствующих в соединениях, описанных в настоящей заявке. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные из неорганических кислот,таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, угольная, фосфорная, частично нейтрализованные фосфорные кислоты, серная, частично нейтрализованная серная, иодисто-водородная и фосфористая кислоты и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот,таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая и галактуроновая кислоты, и т.п. Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению могут содержать как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет преобразовывать такие соединения либо в основно-, либо в кислотно-аддитивные соли. Соединения по настоящему изобретению могут быть восстановлены в их нейтральную форму путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным способом. Исходная форма соединений отличается от различных форм солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном, для целей настоящего изобретения, соли эквивалентны исходной форме соединений. Как указано выше, некоторые из соединений по настоящему изобретению содержат хиральные или асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры,геометрические изомеры и индивидуальные оптические изомеры - все входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению также могут включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных соединениях или в конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют такое же атомное число, но отличаются массовым числом. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Соединения по настоящему изобретению также могут включать таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или могут быть пространственно замкнуты в одной форме путем подходящего замещения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и также входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений,предусматриваемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения. Помимо форм солей, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые могут быть в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в настоящей заявке, представляют собой такие- 16009296 соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, образуя соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению,будучи помещенными в резервуар чрескожного пластыря, под действием фермента или химического реагента. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из группы, включающейN-гидрокси-6-[(5-метил-4-фенил-3,6-дигидропиридин-1(2 Н)-ил)карбонил]-5-азаспиро[2,5]октан-7 карбоксамид. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, включают 6-(1,4,4 а,5,6,10b-гексагидробензо[f]изохинолин-3(2 Н)-илкарбонил)-N-гидрокси-5-азаспиро[2,5]октан-7-карбоксамид; 6-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксипиперидин-1-ил]карбонил-N-гидрокси-5-азаспиро[2,5]октан-7-карбоксамид;[2,5]октан-7-карбоксамид и 6-[4-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]карбонил-N-гидрокси-5-азаспиро[2,5]октан-7 карбоксамид. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению включают гидроксиамид 5-метил-6-(4-м-толилпиперазин-1-карбонил)-5-азаспиро[2,5]октан-7-карбоновой кислоты;[2,5]октан-5-карбоновой кислоты; пропиловый эфир 7-гидроксикарбамоил-6-(4-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбонил)-5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир 7-гидроксикарбамоил-6-(4-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбонил)-5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты; изобутиловый эфир 7-гидроксикарбамоил-6-(4-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбонил)-5-азаспиро[2,5]октан-5-карбоновой кислоты и гидроксиамид 6-(5-метил-4-фенил-3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-карбонил)-5-азаспиро[2,5]октан-7-карбоновой кислоты. Синтез Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, в сочетании с методами синтеза,известными из уровня техники, которые относятся к области химии органического синтеза, или их вариантов, как это известно специалистам. Соединения по настоящему изобретению можно получить из легкодоступных исходных веществ,используя следующие общие способы и методики. Должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температура реакции, время реакции, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), можно также использовать и другие условия способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист, используя рутинные методы для оптимизации. Описанные процессы можно отслеживать при помощи любого известного из уровня техники способа. Например, образование продукта можно отслеживать при помощи спектроскопии, например спектроскопии ядерного магнитного резонанса (например, 1 Н или 13 С), инфракрасной спектроскопии, спектрофотометрии (например, в УФ видимой части спектра) или масс-спектрометрии, или методом хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или тонкослойной хроматографии. При получении соединений могут потребоваться защита и удаление защиты у различных химических групп. Необходимость защиты и удаления защиты и выбор подходящих защитных групп может легко определить специалист в данной области. Химия защитных групп описана, например, в Green, etal., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., WileySons, 1991, включенной в данную заявку во всей полноте посредством ссылки. Реакции процессов, описанных в настоящей завке, можно осуществлять в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть, по существу, химически неактивными в отношении исходных веществ (реагентов),промежуточных соединений или продуктов при температурах проведения реакций, т.е. температурах,которые могут находиться в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Указанную реакцию можно осуществлять в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, можно выбрать подходящие раство- 27009296 рители для конкретной стадии реакции. Новые соединения по настоящему изобретению можно получить, используя пути и способы осуществления реакций, описанные ниже. Ряд соединений формулы 12 получают способами, в общем виде представленными на схеме 1 (гдеR1 и R2 в формулах 10-12 и R3 и R4 в формулах 11-12 соответствуют подходящим заместителям, обеспечивающим соединения по настоящему изобретению). Н-Asp(Otбутил)-ОН обрабатывали бензилбромидом и DBU в толуоле с получением соединения 2, которое подвергали взаимодействию с соединением 3 с получением соединения 4. N-Алкилированный продукт затем обрабатывали NaI в ацетоне с получением соответствующего иодида, который подвергали циклизации с использованием LiHMDS в ТГФ с получением желаемого продукта 6. Бензильную защитную группу заменяли Cbz с получением соединения 7. Циклопропанирование соединения 7 осуществляли путем обработки диазометаном и Pd(OAc)2 с получением желаемого продукта 8. Группы Cbz и Bn соединения 8 удаляли гидрированием с получением кислоты 9. Полученную кислоту сочетали с амином, используя стандартные условия образования амидной связи, с получением соединения 10. Восстановительное аминирование соединения 10 при помощи альдегида или кетона давало соединение 11. трет-Бутильную группу удаляли обработкой с использованиемTFA в метиленхлориде с последующим непосредственным сочетанием с гидроксиламином с получением конечного соединения 12. Схема 1 Далее можно осуществить синтез соединений формулы 7, используя подход, в общем виде представленный на схеме 2. И амино, и карбоксильную группу в H-Asp(Otбутил)-ОН защищали бензольными группами с получением трис бензилзащищенной аминокислоты 13. Полученное соединение затем обрабатывали KHMDS и затем подвергали аллилированию с получением продукта сочетания 14. Дигидроксилирование соединения 14 давало 1,2-диол 15. Первичный спирт затем преобразовывали в соответствующий мезилат и затем гидрировали с получением соответствующего циклизованного продукта 17. Амино- и карбоксильную группы соединения 17 снова защищали при помощи Cbz и бензильной группы,соответственно. Окисление методом Сверна соединения 18 давало кетон 19. Используя реакцию Виттига,соединение 19 преобразовывали в олефин 7. Синтез соединений общей формулы 20 в общем виде представлен на схеме 3 (где R1 и R2 в формулах 20 и 27 соответствуют подходящим заместителям, обеспечивающим соединения по настоящему изобретению). Реакция Дильса-Альдера соединения 21 с соединением 22 дает соединение 23. TMS-эфир гидролизовали до соответствующего кетона 24. Кетон затем преобразовывали в олефин 25. Циклопропанирование с использованием способа, аналогично описанному для схемы 1, давало ключевое промежуточное соединение 26. Этиловый эфир непосредственно преобразовывали в амид 27. трет-Бутильную группу соединения 27 удаляли с получением кислоты. Полученную кислоту преобразовывали в конечный продукт 20, используя стандартные условия синтеза. Схема 3 Альтернативно, как показано на схеме 4 (где R1 и R2 в формулах 28 и 29 соответствуют подходящим заместителям, обеспечивающим соединения по настоящему изобретению), сначала удаляли третбутильную группу соединения 26 и затем осуществляли обычное сочетание с получением амида 28. Щелочной гидролиз соединения 28 при кипячении с обратным холодильником давал кислоту, эту кислоту затем преобразовывали в конечное соединение 29, используя стандартную методику сочетания. Соединения общей формулы 30 можно получить, используя процедуру, в общем виде представленную на схеме 5 (где R1 и R2 в формулах 30 и 32 соответствуют подходящим заместителям, обеспечивающим соединения по настоящему изобретению). Кетон 24 преобразовывали в соответствующий дитиокеталь 31. Группу этилового эфира гидролизовали до кислоты с последующим сочетанием с амином с получением амида 32. Следуя методике, аналогично описанной для схемы 3, соединение 32 преобразовывали в конечное соединение 30. Схема 5 Ряд соединений формул 33 и 34 можно получить, следуя способу синтеза, в общем виде представленному на схеме 6 (где R1 и R2 в формулах 33 и 34 соответствуют подходящим заместителям, обеспечивающим соединения по настоящему изобретению). Кетон 24 обрабатывали аллилтриметилсиланом в присутствии TiCl4 с получением соединения 35. Гидроборирование с последующим окислением давали первичный спирт 36. Первичный спирт активировали и подвергали циклизации до соответствующего тетрагидрофурана 37. Преобразование соединения 37 в амид и в конечную гидроксамовую кислоту 33 или 34 осуществляли таким же способом, как описано выше. Схема 6 Ряд соединений формулы 38 или 39 получали, последовательно осуществляя реакции, в общем виде представленные на схеме 7 (где R1 и R2 в формулах 38 и 39 соответствуют подходящим заместителям,обеспечивающим соединения по настоящему изобретению). Первичный спирт 36 окисляли и преобразо- 30