Производные 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота

006244 Перекрестные ссылки на родственные заявки Объектом данной заявки является усовершенствование объекта предварительной заявки на патентUS60/232683, поданной 15 сентября 2000 г. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным 2-амино-2-алкил-5-гептеновой и -гептиновой кислот и к их применению в терапии, в частности к их применению в качестве ингибиторов синтетазы оксида азота. Существующий уровень техники С начала 1980-х годов известно, что сосудистая релаксация, вызванная ацетилхолином, зависит от сосудистого эндотелия. Эндотелийзависимый релаксирующий фактор (EDRF), который в настоящее время известен как оксид азота (NO), генерируется в сосудах эндотелия синтетазой оксида азота (NOS). Активность NO как сосудорасширяющего фактора известна намного больше 100 лет. Кроме того, NO является активным соединением, образующимся из амилнитрита, глицирилтринитрата и других сосудорасширяющих нитросоединений. Идентификация EDRF как NO совпадает с открытием биохимического пути, по которому NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина с помощью NO-синтетазы. Оксид азота представляет собой эндогенный стимулятор растворимой гуанилатциклазы. В дополнение к эндотелийзависимой релаксации NO вовлекается в ряд биологических процессов, включая цитотоксичность фагоцитарных клеток и осуществление связи между клетками в центральной нервной системе. Существуют по крайней мере три следующих типа NO-синтетаз:(I) конститутивный, Са/кальмодулин зависимый фермент, локализованный в эндотелии, который высвобождает NO в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию,(II) конститутивный, Са/кальмодулин зависимый фермент, локализованный в мозге, который высвобождает NO в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию,(III) Ca независимый фермент, который индуцируется после активации гладкой сосудистой мускулатуры, макрофагов, эндотелиальных клеток и ряда других клеток эндотоксинами и цитокинами. Другими словами, эта индуцируемая синтетаза оксида азота (в настоящем описании "iNOS") непрерывно в течение длительного периода времени генерирует NO. Высвобожденный каждым из двух конститутивных ферментов NO действует по механизму трансдукции, лежащему в основе нескольких физиологических реакций. NO, продуцируемый индуцируемым ферментом, представляет собой цитотоксическую молекулу для опухолевых клеток и инфицирующих микроорганизмов. Оказывается также, что обратное действие продуцирования избытка NO, в частности при патологическом расширении сосудов и повреждении тканей, может быть в значительной степени обусловлено NO, синтезированным под действием iNOS. Увеличивается число доказательств того, что NO может вовлекаться в процессы дегенерации хрящей, которые имеют место при некоторых состояниях, таких как артриты, и также известно, что при ревматоидном артрите и остеоартрите синтез NO возрастает. Некоторые ингибиторы NO-синтетазы, предложенные для терапевтического применения, действуют неселективно, они ингибируют и конститутивные, и индуцируемую NO-синтетазу. Применение такого неселективного ингибитора NO-синтетазы требует большой осмотрительности, чтобы избежать потенциально серьезных последствий чрезмерного ингибирования конститутивной NO-синтетазы, таких как гипертензия, возможные тромбоз и повреждение тканей. В частности, в случае терапевтического применения L-NMMA (неселективный ингибитор NO-синтетазы) при лечении токсического шока рекомендуют осуществлять у пациента непрерывный мониторинг кровяного давления в течение всего периода лечения. Таким образом, хотя неселективные ингибиторы NO-синтетазы обладают терапевтической полезностью, если их использовать с соответствующей предосторожностью, селективные ингибиторыNO-синтетазы, в том смысле, что они ингибируют индуцируемую NO-синтетазу в значительно большей степени, чем конститутивные изоформы NO-синтетазы, должны быть гораздо более полезны как терапевтические средства и более удобны для применения (S.Moncada и E.Higgs, FASEB J., 9, 1319-1330,1995). В международной публикации РСТWO 93/13055 и патенте US5132453, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок, описаны соединения, которые ингибируют синтез оксида азота и преимущественно ингибируют индуцируемую изоформу синтетазы оксида азота. В международной публикации РСТWO 95/25717 описаны некоторые амидиновые производные как приемлемые для использования при ингибировании индуцируемой синтетазы оксида азота. Были предприняты самые разнообразные попытки с целью улучшить эффективность и селективность ингибиторов NOS добавлением в структуру ингибитора одного или нескольких жестких элементов. В публикациях Y. Lee и др, [Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)] и R.J. Young и др. rBioorg. Med.Chem. Lett. 10, 597, (2000)] говорится, что усиление конформационной жесткости с помощью одной или нескольких углерод-углерод двойных связей не является благотворным подходом к усилению селективности ингибиторов NOS.-1 006244 Краткое изложение сущности изобретения К настоящему времени найдены соединения, которые обладают преимуществом как очень эффективные в испытаниях на эксплантате хрящей человека, служащем моделью остеоартрита. Создание настоящего изобретения показывает, что углерод-углеродные двойные связи могут быть использованы в качестве элемента жесткости, а образующиеся соединения проявляют неожиданную эффективность и селективность при ингибировании индуцируемой NOS. Кроме того, в публикации Y. Lee и др., [Bioorg.Med.Chem. 7, 1097, 1999] сказано, что когда углерод-углеродную двойную связь используют для ограничения подвижности основной цепи аргинина, то геометрический изомер, углеродная сетка которого находится в цис- или Z-положении, обуславливает менее благоприятное взаимодействие с NOS. В противоположность этому олефиновые производные аргинина, обладающие углеродной сеткой в транс- или Е-конфигурации, являются более хорошими субстратами. По настоящему изобретению показано, что углерод-углеродная двойная связь обеспечивает благоприятное взаимодействие с индуцируемой NOS, так что образующиеся соединения проявляют неожиданные эффективность и селективность при ингибировании индуцируемой NOS в сравнении с проявляемыми конституционными изоформами. Более того, соединения по настоящему изобретению обладают тем преимуществом, что являются очень эффективными ингибиторами iNOS в опыте на эксплантате хряща человека-модели для остеоартрита. В то же самое время соединения по настоящему изобретению обладают неожиданно более низкой способностью проникать в не целевые органы в испытываемых системах, в особенности по сравнению с соединениями, предлагаемыми в WO 93/13055. Это неожиданное различие в предполагаемой доступности между целевым органом (хрящ) и другими органами создает неожиданное преимущество для соединений по настоящему изобретению. В общем по настоящему изобретению предлагаются соединения, отвечающие формуле и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 обозначает гало, С 1-С 5 алкил или С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькимиR2 обозначает водородный атом, гало, С 1-С 5 алкил или C1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало; а R3 обозначает С 1-С 5 алкил или С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой I, объектом изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; аR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой II, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой III, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; аR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой IV, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулойV, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль,где R1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; аR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой VI, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В широком аспекте объектом настоящего изобретения являются новые соединения, фармацевтические композиции, способ получения новых соединений, способ приготовления фармацевтических композиций и способы применения этих соединений и композиций для ингибирования или модулирования синтеза оксида азота у субъекта, который нуждается в таком ингибировании или модулировании, путем введения соединения, которое преимущественно ингибирует или модулирует индуцируемую изоформу синтетазы оксида азота по сравнению с конститутивными изоформами синтетазы оксида азота. Кроме того, другим объектом настоящего изобретения является снижение уровня оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком снижении. Предлагаемые соединения обладают способностью эффективно ингибировать синтетазу оксида азота и, как полагают, они могут быть использованы при лечении или профилактике заболеваний или состояний, значительный вклад в развитие которых обусловлен синтезом или чрезмерным синтезом форм оксида азота. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, среди прочего, при лечении у субъекта воспаления или лечении других расстройств, медиатором которых является синтетаза оксида азота, таких, как анальгетическое действие при лечении боли и головной боли. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении болей, включая соматогенные (либо ноцирецепторные, либо невропатичные), как острых, так и хронических, и могут быть использованы в ситуа-3 006244 ции, включающей невропатичные боли, при которых традиционно вводят общий NSAID, опиоидные анальгетики или некоторые противосудорожные средства. Состояния, при которых соединения по настоящему изобретению проявляют преимущества при ингибировании продуцирования NO из L-аргинина, включают артритные состояния. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении артрита, включая, хотя ими их список не ограничен, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит,системную красную волчанку, ювенильный артрит, острый суставной ревматизм, энтеропатический артрит, нейропатический артрит, псориатический артрит и пиогенный артрит. Более того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении астмы, бронхита,менструальных спазм (например, дисменорреи), при преждевременных родах, тендините, бурсите, при кожно-связанных состояниях, таких как псориаз, экзема, ожоги, солнечная эритема, дерматит, при панкреатите, гепатите и послеоперационном воспалении, включая воспаление после офтальмической операции, такой как операция по поводу катаракты и операции, относящейся к рефракции. Соединения по изобретению также могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишок, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и неспецифический язвенный колит. Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении воспаления и повреждения ткани, при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль, узелковый периартерит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродом, ревматическая атака, диабет типа I, болезнь нервно-мышечного соединения, включая тяжелую миастению, заболевание белого вещества мозга,включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухоли в результате ранения, ишемию сердца и т.п. Такие соединения могут быть также использованы при лечении офтальмологических заболеваний, таких, как глаукома, ретинит,ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и воспаления, и боли, связанной с острыми повреждениями тканей глаза. Из применений предлагаемых по изобретению соединений особый интерес представляет лечение глаукомы, в особенности когда симптомы глаукомы вызваны продуцированном оксида азота, например при повреждении нерва, медиированном оксидом азота. Эти соединения также могут быть использованы при лечении воспаления легких, такого, которое связано с вирусной инфекцией и муковисцидозом. Соединения также могут быть использованы при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких, как кортикальное слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, и повреждение центральной нервной системы в результате удара, ишемии и травмы. Эти соединения могут быть также использованы при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, эндотоксинового бактериально-токсического шока и атеросклероза. Соединения могут быть также использованы при лечении боли, включая, хотя ими их список не ограничен, послеоперационные боли, зубную боль, мышечную боль, боль, вызванную височно-нижнечелюстным суставным синдромом, и боли при раке. Соединения могут быть использованы для предупреждения слабоумия, как при болезни Альцгеймера. Помимо эффективности этих соединений при лечении человека, они могут быть также использованы в ветеринарии при лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих и других позвоночных. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек. Предлагаемые соединения могут быть также использованы в совместной терапии, частично или полностью вместо других общепринятых терапевтических противовоспалительных средств, в частности совместно со стероидами, NSAIDs, селективными ингибиторами СОХ-2, ингибиторами основных металлопротеиназ, ингибиторами 5-липоксигеназ, ингибиторами антагонистов LTB4 и гидролаз LTA4. Другие состояния, при которых соединения по настоящему изобретению могут обладать преимуществом в ингибировании NO, включают сердечно-сосудистую ишемию, диабет (тип I или тип II), застойную сердечную недостаточность, миокардит, атеросклероз, мигрень, глаукому, аневризму аорты,рефлюкс-эзофагит, диарею, синдром раздраженной толстой кишки, муковисцидоз, эмфизему, астму,бронхоэктаз, гипералгезию (аллодинию), церебральную ишемию (как локализованную ишемию, тромботический шок, так и глобальную ишемию (например, вторично к остановке сердца), множественный склероз и другие расстройства центральной нервной системы, медиированные NO, например болезнь Паркинсона. Другие нейродегеративные расстройства, при которых эффективным может оказаться ингибирование NO, включают нервные дегенерации и нервные некрозы, наблюдаемые при таких расстройствах, как гипоксия, гипогликемия, эпилепсия, и в случаях травмы центральной нервной системы (CNS)(такой, как травма спинного мозга и головы), гипербарические кислородные конвульсии и токсичность,слабоумие, например слабоумие, вызванное преждевременной старостью, и слабоумие, связанное сAIDS, кахексию, хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, корсаковский психоз, слабоумие, связанное с нарушением церебральных сосудов, расстройство сна, шизофрению,депрессию или другие симптомы, связанные с предменструальным синдромом (PMS), страх и септический шок. Кроме того, другие расстройства или состояния, при которых целесообразно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают лечение, предотвращающее развитие толерантности к опиатам у-4 006244 пациентов, нуждающихся в продолжительном приеме опиатных анальгетиков, и толерантности к бензодиазепинам у пациентов, принимающих бензодиазепины, а также лечение других зависимостей, например лечение никотиновой зависимости, алкоголизма и расстройства питания. Соединения и способы по настоящему изобретению также могут быть полезны при лечении или профилактике симптомов, вызванных лекарственными средствами, например при лечении или профилактике симптомов, вызванных опиатами, алкоголем или табаком. Предлагаемые по изобретению соединения могут быть также использованы для предотвращения поражения тканей, когда терапевтическое лечение сочетают с антибактериальными или противовирусными препаратами. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы при ингибировании продуцирования NO из L-аргинина, включая системную гипотензию, связанную с септическим и/или токсическим геморрагическим шоком, вызванным широким разнообразием препаратов, терапию цитокинами,такими как TNF, IL-1 и IL-2 и такими как адъювант к короткоживущим иммунодепрессантам в трансплантатной терапии. Соединения по изобретению могут быть использованы для профилактики или лечения рака, такого как колоректальный рак, рак молочной железы, легкого, простаты, мочевого пузыря, шейки и кожи. Далее, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению при лечении и профилактике неоплазии. Неоплазия, которую обычно можно лечить или предупреждать с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включает рак мозга, рак костей, лейкоз, такой как, например, хронический лимфолейкоз, лимфому, неоплазию, происходящую от эпителиальных клеток (эпительальная карцинома), такую как базалиома, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак губы, рак рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак мочеполовых органов, такой как рак яичника, цервикальный рак, рак наружных женских половых органов, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи, такой как плоскоклеточный, меланома и базально-клеточный рак, рак простаты, почечноклеточный рак и другие известные формы рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки всего организма. Соединения по настоящему изобретению эффективны также при лечении мезенхимных производных неоплазии. Предпочтительнее лечить неоплазию, выбранную из желудочно-кишечного рака,рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, цервикального рака, рака наружных женских половых органов, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, такого как плоскоклеточный и базально-клеточный рак. Предлагаемые соединения и способы можно также применять при лечении фиброза, который наблюдается при лучевой терапии. Предлагаемые соединения и способы можно применять при лечении субъектов, страдающих аденоматозными полипами, включая лиц с врожденным семейным полипозом (FAP). Более того, предлагаемые соединения и способы можно применять для предупреждения полипов, образующихся у пациентов в результате рискаFAP. Объединенное лечение соединениями по настоящему изобретению совместно с другими противоопухолевыми средствами обычно приводит к синергическому эффекту или, в другом варианте, уменьшает токсическое побочное действие, связанное с химиотерапией, благодаря уменьшению терапевтической дозы средства, вызывающего побочное действие, необходимого для терапевтической эффективности,или непосредственно благодаря ослаблению симптомов побочного токсического действия, вызванного средством, способствующим побочному действию. Соединение по настоящему изобретению, кроме того,может быть использовано в качестве вспомогательного средства при радиотерапии для ослабления побочного действия или повышения эффективности. При выполнении настоящего изобретения другие средства, которые терапевтически можно объединять с соединением по настоящему изобретению, включают любые терапевтические средства, которые способны ингибировать фермент циклооксигеназу-2("СОХ-2"). В предпочтительном варианте такие ингибирующие СОХ-2 средства ингибируют СОХ-2 селективно относительно фермента циклооксигеназа-1 ("СОХ-1"). Такой ингибитор СОХ-2 известен как"селективный ингибитор СОХ-2". Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению терапевтически можно совмещать с селективным ингибитором СОХ-2, когда селективный ингибитор СОХ-2 в опытах in vitro селективно ингибирует СОХ-2 при соотношении по крайней мере 10:1 относительно ингибирования СОХ-1, более предпочтительно при по крайней мере 30:1, а еще более предпочтительно при по крайней мере 50:1. Селективные ингибиторы СОХ-2, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают целекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб, АВТ-963 [2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1 бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил-3(2 Н)-пиридазинон, описанные в заявке РСТWO 00/24719] и мелоксикам. Соединение по настоящему изобретению можно также эффективно использовать в терапевтическом сочетании с пролекарством селективного ингибитора СОХ-2, например с парекоксибом. Другие химиотерапевтические средства, которые также могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут быть выбраны, например, из следующего не всеохватывающего и не ограничивающего списка. Альфа-дифторметилорнитин (DFMO), 5-FU-фибриноген, акантифолевая кислота, аминотиадиазол,натрийбрекинар, кармофур, CGP-30694 фирмы Ciba-Geigy, циклопентилцитозин, цитарабинфосфато-5 006244 стеарат, конъюгированный цитарабин, DATHF фирмы Lilly, DDFC фирмы Merrel Dow, дезагуанин, дидезоксицитидин, дидезоксигуанозин, дидокс, DMDC фирмы Yoshitomi, доксифлуридин, EHNA фирмыKyowa Hakko, UCN-1028 фирмы Kyowa Hakko, украин, USB-006 фирмы Eastman Kodak, винбластинсульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды, YM534 фирмы Yamanouchi, урогуанилин, комбретастатин, доластатин, идарубицин, эпирубицин, эстрамустин, циклофосфамид, 9-амино-2-(S)-камптотецин, топотекан, иринотекан (камптозар), эксеместан, декапептил (трипторелин) и омега-3-жирная кислота. Примеры радиопротекторных агентов, которые могут быть использованы в совместной терапии с соединениями по настоящему изобретению, включают AD-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димесну, 1-102, MM-159, N-ацилированные дегидроаланины, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR151327, FUT-187, трансдермальный кетопрофен, набуметон, супероксиддисмутазу (хирон) и супероксиддисмутазу Enzon. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении или профилактике нарушений или состояний, связанных с развитием кровеносных сосудов, например с ростом опухоли, метастазами, дегенерацией желтого пятна и атеросклерозом. В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагаются также терапевтические сочетания для лечения или профилактики офтальмологических нарушений или состояний, таких как глаукома. Например, соединения по настоящему изобретению целесообразно использовать в терапевтическом сочетании с лекарственным средством, которое снижает внутриглазное давление у пациента, пораженного глаукомой. Такие снижающие внутриглазное давление лекарственные средства включают, хотя ими их список не ограничен, латанопрост, травопрост, биматопрост и унопростол. Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с лекарственным средством, снижающим внутриглазное давление, обычно эффективно, поскольку разные компоненты, как полагают, обеспечивают достижение своего эффекта воздействием на разные механизмы. В другом варианте выполнения настоящего изобретения предлагаемые по изобретению соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с противогиперлипидимическими или холестеринпонижающими лекарственными средствами, такими, как бензотиепиновые или бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства. Примеры бензотиепиновых противогиперлипидимических лекарственных средств, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании по настоящему изобретению, можно найти в патенте США 5994391, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Некоторые бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства описаны в WO 93/16055. По другому варианту противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство, которое может быть использовано в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может быть ингибитором редуктазы HMG Со-А. Примеры ингибиторов редуктазы HMG Со-А, которые могут быть использованы в предлагаемом терапевтическом сочетании,включают по отдельности бенфлуорекс, флувастатин, ловастатин, провастатин, симвастин, аторвастин,церивастин, бервастин, ZD-9720 (описан в заявке РСТWO 97/06802), ZD-4522 (CAS147098-20-2 для кальциевой соли; CAS147098-18-8 для натриевой соли; описаны в ЕР 521471), BMS 180431(CAS129829-03-4) и NK-104 (CAS141750-63-2). Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с противогиперлипидемическим или холестеринпонижающим лекарственным средством обычно эффективно, например, при снижении риска образования атеросклеротических повреждений в кровеносных сосудах. Так, например, атеросклеротические повреждения часто начинаются в кровеносных сосудах с воспаленных участков. Установлено, что противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство уменьшает риск образования атеросклеротических повреждений благодаря понижению уровня липидов в крови. Не ограничивая объем изобретения единственным механизмом действия, полагают, что один путь действия соединений предлагаемого сочетания состоит во взаимодействии, обеспечивающем улучшенное предотвращение атеросклеротических повреждений, например, за счет ослабления воспаления кровеносных сосудов с одновременным понижением уровня липидов в крови. В другом варианте выполнения изобретения предлагаемые соединения могут быть использованы в сочетании с другими соединениями или терапевтическими приемами для лечения состояний или нару-7 006244 шений центральной нервной системы, таких как мигрень. Так, например, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с кофеином, агонистом 5-HT-1B/1D (например, с триптаном, таким как суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризатриптан, алмотриптан и фроватриптан), антагонистом допамина D4 (например, с сонепипразолом), аспирином, ацетаминофеном, ибупрофеном, индометацином, натрийнапроксеном, изометептеном, дихлоральфеназоном, бутальбиталом, алкалоидом спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, бромкриптином, эргоновином или метилэргоновином), трициклическим антидепрессантом (например, с амитриптилином или нортриптилином), серотонергическим антагонистом (например, с метисергидом или ципрогептадином), бетаандренергическим антагонистом (например, с пропранололом, тимололом, атенололом, надололом или метпрололом) или ингибитором моноаминоксидазы (например, с фенелзином или изокарбоксазидом). По еще одному варианту предлагается терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с опиоидным соединением. Опиоидные соединения, которые могут быть использованы в таком сочетании, включают, хотя ими их список не ограничен, морфин, метадон, гидроморфон, оксиморфон,леворфанол, леваллорфан, кодеин, дигидрокодеин, дигидрогидроксикодеинон, пентазоцин, гидрокодон,оксикодон, налмефин, эторфин, леворфанол, фентанил, суфентанил, DAMGO, буторфанол, бупренорфин,налоксон, налтрексон, СТОР, дипренорфин, бета-фуналтрексамин, налоксоназин, налорфин, пентазоцин,налбуфин, налоксонбензоилгидразон, бремазоцин, этилкетоциклазоцин, U50,488, U69,593, спирадолин,норбиналторфимин, налтриндол, DPDPE, [D-ла 2,глу 4]делторфин, DSLET, метэнкефалин, лейэнкафалин,бета-эндорфин, динорфин А, динорфин В и альфа-неоэндорфин. Преимущество сочетания по настоящему изобретению с опиодным соединением состоит в том, что применение предлагаемых по настоящему изобретению соединений обычно дает возможность уменьшить дозу опиоидного соединения, снижая тем самым опасность или жесткость побочного действия опиоидов, такого как привыкание к опиодным препаратам. Подробное описание изобретения В широком аспекте соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли отвечают формулеR1 обозначает водородный атом, гало, С 1-С 5 алкил или С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало;R2 обозначает водородный атом, гало, С 1-С 5 алкил или С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало; а R3 обозначает С 1-С 5 алкил или С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало. В одном из вариантов, представленном формулой I, объектом изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; аR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, этим соединением является изомер Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, этим соединением является изомер Е. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I,R1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или-8 006244 алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 3 алкил, а R3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот C1-С 5 алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, аR3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом или гало, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает гало, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает гало, R2 обозначает гало, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает атом фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает метил, R2 обозначает водородный атом, a R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает метил, R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I,R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, а R3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает атом водорода или фтора, R2 обозначает C1-С 3 алкил, замещенный одним или несколькими гало, аR3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает CH2F, a R3 обозначает метил. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает СН 2F, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает CH2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает метоксиметил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает метоксиметил, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой I, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метоксиметил. В одном из вариантов, представленном формулой II, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает С 1-С 5 алкил, замещенный одним или несколькими гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает С 1-С 5 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойII, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает CH2F. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает С 1-С 5 алкил, замещенный алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает метоксиметил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает С 1-С 5 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой II, R3 обозначает метил. В одном из вариантов, представленном формулой III, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а R3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, этим соединением является изомер Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, этим соединением является изомер Е. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойIII, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещенный одним или несколькими гало, а R3 обозначает C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил иR3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III,R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом или гало, а R3 обозначает С 1-С 3 алкил.- 10006244 В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает С 1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает гало, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает гало, R2 обозначает гало, а R3 обозначает C1-С 3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает атом фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом или C1-С 3 алкил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает метил, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом; R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает метил, R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойIII, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, R2 обозначает водородный атом, гало или C1 С 5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, a R3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает атом водорода или фтора, R2 обозначает C1-C3 алкил, замещенный одним или несколькими гало, аR3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает CH2F, a R3 обозначает метил. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает CH2F, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает СН 2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает метоксиметил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает метоксиметил, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой III, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метоксиметил. В одном из вариантов, представленном формулой IV, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-С 5 алкил или C1-С 5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает C1-С 5 алкил, замещенный одним или несколькими гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает C1-C5 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало.- 11006244 Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойIV, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает СН 2F. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает C1-C5 алкил, замещенный алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает метоксиметил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойIV, R3 обозначает C1-C5 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IV, R3 обозначает метил. В одном варианте, представленном формулой V, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, этим соединением является изомер Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, этим соединением является Е изомер. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойV, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а R обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-C3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C3 алкил, а R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен атомом фтора или алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-C3 алкил, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C3 алкил, аR3 обозначаетC1-C3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, гало или С 1-C3 алкил, а R3 обозначает С 1-C3 алкил. Однако в еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V,R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом или гало, а R3 обозначает С 1-C3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает С 1-C3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом водорода или фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает атом фтора, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает гало, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C3 алкил, а R3 обозначает С 1-C3 алкил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает гало, R2 обозначает гало, а R3 обозначает C1-C3 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает атом фтора, a R3 обозначает метил.- 12006244 В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом или C1-C3 алкил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает атом фтора, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает метил, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает метил, R2 обозначает метил и R3 обозначает метил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойV, R1 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, R2 обозначает водородный атом, гало или C1-C5 алкил,этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси или одним или несколькими атомами фтора, а R3 обозначает метил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси или гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает атом водорода или фтора, R2 обозначает C1-C3 алкил, замещенный одним или несколькими гало, аR3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает CH2F, a R3 обозначает метил. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает CH2F, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает CH2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает метоксиметил, а R3 обозначает метил. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает метоксиметил, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой V, R1 обозначает водородный атом, R2 обозначает водородный атом, а R3 обозначает метоксиметил. В одном варианте, представленном формулой VI, объектом изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 обозначает С 1-C5 алкил или C1-C5 алкил, замещенный алкокси или одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает C1-C5 алкил, замещенный одним или несколькими гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает C1-C5 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими гало. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойVI, R3 обозначает метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает СН 2F. Однако в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает С 1-C5 алкил, замещенный алкокси. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает метоксиметил. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойVI, R3 обозначает C1-C5 алкил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VI, R3 обозначает метил. Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы VII или его фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, а R5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-С 5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; а R5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. Тем не менее другой вариант выполнения настоящего изобретения представлен формулой VII, гдеR1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; аR5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-С 5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен одним или несколькими гало. Тем не менее в другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулойC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 обозначает гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 имеет значения, выбранные выбранный из группы, включающей водородный атом, гало и C1C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, замещенный гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает СН 2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало, R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает СН 2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает гало. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает атом фтора иR5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает метил. Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли, гдеC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; аR5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; аR5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало,R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, замещенный гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси;аR5 обозначает CH2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С 1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает СH2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает атом фтора; а R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-С 5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает атом фтора иR5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой VIII,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает водородный атом; а R5 обозначает метил. Другой вариант выполнения настоящего изобретения заключается в соединении формулы IX или его фармацевтически приемлемой соли, гдеC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и С 1-C5 алкил, этот C1C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом и гало; аR5 имеет значения, выбранные из группы, включающей гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен одним или несколькими гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало; а R5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R2 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает C1-C5 алкил, замещенный гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот С 1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает С 1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси; аR5 обозначает СН 2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает CH2F. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX, R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает гало. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и C1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R4 обозначает атом фтора иR5 обозначает атом фтора. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, представленном формулой IX,R1 имеет значения, выбранные из группы, включающей водородный атом, гало и С 1-C5 алкил, этотC1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R3 обозначает C1-C5 алкил, этот C1-C5 алкил необязательно замещен гало или алкокси, этот алкокси необязательно замещен одним или несколькими гало;R5 обозначает метил. Объем настоящего изобретения охватывает также фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX. Способы применения соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX включают ингибирование синтеза оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, путем введения терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, которое селективно ингибирует синтез оксида азота, продуцируемого индуцируемой синтетазой оксида азота, относительно оксида азота, продуцируемого конститутивными формами синтетазы оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV,V или VI, снижающего уровень оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком введении терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, понижающего уровень оксида азота у субъекта, нуждающегося в таком введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII илиIX. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы, среди прочего, при лечении у субъекта воспаления или при лечении других расстройств, связанных с функционированием синтетазы оксида азота, в частности в качестве анальгезирующего средства при лечении боли и головных болей,или в качестве жаропонижающего средства при лечении лихорадки. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении артрита, включая, хотя ими их список не ограничен, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит, острый суставной ревматизм, энтеропатический артрит, нейропатический артрит, псориатический артрит и пиогенный артрит. Состояния, при которых соединения по настоящему изобретению обладают преимуществом при ингибировании продуцирования NO из Lаргинина, включают артритные состояния. Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении астмы, бронхита,менструальных спазм (например, дисменорреи), при преждевременных родах, тендините, бурсите, при кожно-связанных состояниях, таких как псориаз, экзема, ожоги, солнечная эритема, дерматит, при панкреатите, гепатите и послеоперационном воспалении, включая воспаление после офтальмической операции, такой как операция по поводу катаракты, и операции, относящейся к рефракции. Соединения по изобретению также, по-видимому, могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишок, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и неспецифический язвенный колит. Соединения по изобретению могут быть, по-видимому,использованы при профилактике или лечении рака, такого как колоректальный рак, рак молочной железы, легкого, простаты, мочевого пузыря, шейки и кожи. Соединения по изобретению могут быть, повидимому, использованы при лечении воспаления и повреждения ткани, при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль, узелковый периартерит, тиреоидит, гипопластическая анемия,болезнь Ходжкина, склеродом, ревматическая атака, диабет типа I, болезнь нервно-мышечного соедине- 22006244 ния, включая тяжелую миастению, заболевание белого вещества мозга, включая рассеянный склероз,саркоидоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухоли в результате ранения, ишемию сердца и т.п. Такие соединения могут быть также использованы при лечении офтальмологических заболеваний, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит, глазная фотофобия и воспаления, и боли, связанной с острыми повреждениями тканей глаза. Из применений предлагаемых по изобретению соединений особый интерес представляет лечение глаукомы, в особенности когда симптомы глаукомы вызваны продуцированием оксида азота, например при повреждении нерва, медиированном оксидом азота. Эти соединения также могут быть использованы при лечении воспаления легких, такого, которое связано с вирусной инфекцией и муковисцидозом. Соединения также могут быть использованы при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальное слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, и повреждение центральной нервной системы в результате удара, ишемии и травмы. Соединения по изобретению могут быть использованы как противовоспалительные средства, в частности при лечении артрита, с тем дополнительным преимуществом, что они оказывают значительно меньшее вредное побочное действие. Эти соединения могут быть также использованы при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, эндотоксинового шока и атеросклероза. Соединения могут быть также использованы при лечении боли, включая, хотя ими их список не ограничен, послеоперационные боли, зубную боль, мышечную боль и боли при раке. Соединения могут быть использованы для предупреждения слабоумия, как при болезни Альцгеймера. Помимо того, что они могут быть использованы для лечения человека, такие соединения эффективны также и в ветеринарии при лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек. Предлагаемые соединения могут быть также использованы в совместной терапии, частично или полностью вместо других общепринятых терапевтических противовоспалительных средств, в частности совместно со стероидами, NSAIDs, селективными ингибиторами СОХ-2, ингибиторами основных металлопротеиназ, ингибиторами 5-липоксигеназ, ингибиторами антагонистов LTB4 и гидролаз LTA4. Другие состояния, при которых соединения по настоящему изобретению могут обладать преимуществом в ингибировании NO, включают сердечнососудистую ишемию, диабет (тип I или тип II), застойную сердечную недостаточность, миокардит, атеросклероз, мигрень, глаукому, аневризму аорты,рефлюкс-эзофагит, диарею, слизистый колит, муковисцидоз, эмфизему, астму, бронхоэктаз, гипералгезию (аллодинию), церебральную ишемию (как локализованную ишемию, тромботический шок, так и глобальную ишемию, например вторично к остановке сердца), множественный склероз и другие расстройства центральной нервной системы, медиированные NO, например болезнь Паркинсона. Другие нейродегеративные расстройства, при которых эффективным может оказаться ингибирование NO, включают нервные дегенерации и нервные некрозы, наблюдаемые при таких расстройствах, как гипоксия,гипогликемия, эпилепсия, и в случаях травмы центральной нервной системы (CNS) (такие как травма спинного мозга и головы), гипербарические кислородные конвульсии и токсичность, слабоумие, например слабоумие, вызванное преждевременной старостью, и слабоумие, связанное с AIDS, кахексию, хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, корсаковский психоз, слабоумие, связанное с нарушением церебральных сосудов, расстройство сна, шизофрению, депрессию или другие симптомы, связанные с предменструальным синдромом (PMS), страх и септический шок. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении болей,включая соматогенные (либо ноцирецепторные, либо невропатичные), как острые, так и хронические боли. Ингибитор оксида азота мог бы быть использован в любой ситуации, включая невропатичную боль, при которой традиционно вводят общий NSAID или опиоидные анальгетики. Кроме того, другие расстройства или состояния, при которых целесообразно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают лечение, предотвращающее развитие толерантности к опиатам у пациентов, нуждающихся в продолжительном приеме опиатных анальгетиков, и толерантности к бензодиазепинам у пациентов, принимающих бензодиазепины, а также лечение других зависимостей, например лечение никотиновой зависимости, алкоголизма и расстройства питания. Соединения и способы по настоящему изобретению также могут быть полезны при лечении или профилактике симптомов, вызванных лекарственными средствами, например при лечении или профилактике симптомов, вызванных опиатами, алкоголем или табаком. Предлагаемые по изобретению соединения могут быть также использованы для предотвращения поражения тканей, когда терапевтическое лечение сочетают с антибактериальными или противовирусными препаратами. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы при ингибировании продуцирования NO из L-аргинина, включая системную гипотензию, связанную с септическим и/или токсическим геморрагическим шоком, вызванным широким разнообразием препаратов, терапию цитокинами,такими как TNF, IL-1 и IL-2 и такими, как адьювант к короткоживущим иммунодепрессантам в трансплантатной терапии. Далее, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению при лечении и профилактике неоплазии. Неоплазия, которую обычно можно лечить или преду- 23006244 преждать с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включает рак мозга, рак костей, лейкоз, лимфому, неоплазию, происходящую от эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такую как базалиома, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак губы, рак рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, цервикальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи,такой как плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак простаты, почечно-клеточный рак, и другие известные формы рака, которые воздействуют на эпителиальные клетки всего организма. Предпочтительнее лечить неоплазию, выбранную из желудочно-кишечного рака, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, цервикального рака, рака легкого, рака молочной железы и рака кожи, такого как плоскоклеточный и базально-клеточный рак. Предлагаемые соединения и способы можно также применять при лечении фиброза, который наблюдается при лучевой терапии. Предлагаемые соединения и способы можно применять при лечении субъектов, страдающих аденоматозными полипами, включая лиц с наследственным семейным полипозом (FAP). Более того,предлагаемые соединения и способы можно применять для предупреждения полипов, образующихся у пациентов в результате риска FAP. Объединенное лечение соединениями по настоящему изобретению совместно с другими противоопухолевыми средствами обычно приводит к синергетическому эффекту или, в другом варианте, уменьшает токсическое побочное действие, связанное с химиотерапией, благодаря уменьшению терапевтической дозы средства, вызывающего побочное действие, необходимого для терапевтической эффективности, или непосредственно благодаря ослаблению симптомов побочного токсического действия, вызванного средством, способствующим побочному действию. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, может быть использовано в качестве вспомогательного средства при радиотерапии для ослабления побочного действия или повышения эффективности. При выполнении настоящего изобретения другие средства, которые терапевтически можно объединять с соединением по настоящему изобретению, включают любые терапевтические средства, которые способны ингибировать фермент циклооксигеназу-2("СОХ-2"). В предпочтительном варианте такие ингибирующие СОХ-2 средства ингибируют СОХ-2 селективно относительно фермента циклооксигеназа-1 ("СОХ-1"). Такой ингибитор СОХ-2 известен как"селективный ингибитор СОХ-2". Более предпочтительное соединение по настоящему изобретению терапевтически можно совмещать с селективным ингибитором СОХ-2, когда селективный ингибитор СОХ-2 в опытах in vitro селективно ингибирует СОХ-2 при соотношении по крайней мере 10:1 относительно ингибирования СОХ-1, более предпочтительно при по крайне мере 30:1, а еще более предпочтительно при по крайней мере 50:1. Селективные ингибиторы СОХ-2, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают целекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, энторикоксиб, рофекоксиб, АВТ-963 [2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1 бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил-3(2 Н)пиридазинон, описанные в заявке РСТWO 00/24719] и мелоксикам. Соединение по настоящему изобретению можно также эффективно использовать в терапевтическом сочетании с пролекарством селективного ингибитора СОХ-2, например с парекоксибом. Другие химиотерапевтические средства, которые также могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут быть выбраны, например, из следующего не всеохватывающего и не ограничивающего списка. Альфа-дифторметилорнитин (DFMO), 5-FU-фибриноген, акантифолевая кислота, аминотиадиазол,натрийбрекинар, кармофур, CGP-30694 фирмы Ciba-Geigy, циклопентилцитозин, цитарабинфосфатстеарат, конъюгированный цитарабин, DATHF фирмы Lilly, DDFC фирмы Merrel Dow, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, DMDC фирмы Yoshitomi, доксифлуридин, EHNA фирмы Wellcome, EX-015 фирмы MerckCo., фазарабин, флоксуридин, флударабинфосфат, 5-фторурацил, N-(2'фуранидил)-5-фторурацил, FO-152 фирмы Daiichi Seiyaku, изопропилпирролизин, LY-18 8011 фирмыKyowa Hakko, UCN-1028 фирмы Kyowa Hakko, украин, USB-006 фирмы Eastman Kodak, винбластинсульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды, YM534 фирмы Yamanouchi, урогуанилин, комбретастатин, доластатин, идарубицин, эпирубицин, эстрамустин, циклофосфамид, 9-амино-2-(S)-камптотецин, топотекан, иринотекан (камптозар), эксеместан, декапептил (трипторелин) и омега-3-жирная кислота. Примеры радиопротекторных агентов, которые могут быть использованы в совместной терапии с соединениями по настоящему изобретению, включают AD-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, ди- 25006244 месну, 1-102, ММ-159, N-ацилированные дегидроаланины, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR151327, FUT-187, трансдермальный кетопрофен, набуметон, супероксиддисмутазу (хирон) и супероксиддисмутазу Enzon. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы при лечении или профилактике нарушений или состояний, связанных с развитием кровеносных сосудов, например с ростом опухоли, метастазами, дегенерацией желтого пятна и атеросклерозом. В еще одном варианте по настоящему изобретению предлагаются также терапевтические сочетания для лечения или профилактики офтальмологических нарушений или состояний, таких как глаукома. Например, соединения по настоящему изобретению целесообразно использовать в терапевтическом сочетании с лекарственными средствами, которые снижают внутриглазное давление у пациента, пораженного глаукомой. Такие снижающие внутриглазное давление лекарственные средства включают, хотя ими их список не ограничен, латанопрост, травопрост, биматопрост и унопростол. Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с лекарственным средством, снижающим внутриглазное давление, обычно эффективно, поскольку разные компоненты, как полагают, обеспечивают достижение своего эффекта воздействием на разные механизмы. В другом варианте выполнения настоящего изобретения предлагаемые по изобретению соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с противогиперлипидимическими или холестеринпонижающими лекарственными средствами, такими как бензотиепиновые или бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства. Примеры бензотиепиновых противогиперлипидимических лекарственных средств, которые могут быть использованы в терапевтическом сочетании по настоящему изобретению, можно найти в патенте США 5994391, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Некоторые бензотиазепиновые противогиперлипидимические лекарственные средства описаны в WO 93/16055. По другому варианту противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство, которое может быть использовано в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может быть ингибитором редуктазы HMG Со-А. Примеры ингибиторов редуктазы HMG Со-А, которые могут быть использованы в предлагаемом терапевтическом сочетании,включают по отдельности бенфлуорекс, флувастатин, ловастатин, провастатин, симвастин, аторвастин,церивастин, бервастин, ZD-9720 (описан в заявке РСТWO 97/06802), ZD-4522 (CAS147098-20-2 для кальциевой соли; CAS147098-18-8 для натриевой соли; описаны в ЕР 521471), BMS 180431(CAS129829-03-4) и NK-104 (CAS141750-63-2). Терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с противогиперлипидемическим или холестеринпонижающим лекарственным средством обычно эффективно, например, при снижении риска образования атеросклеротических повреждений в кровеносных сосудах. Так, например, атеросклеротические повреждения часто начинаются в кровеносных сосудах с воспаленных участков. Установлено, что противогиперлипидимическое или холестеринпонижающее лекарственное средство снижает риск образования атеросклеротических повреждений благодаря понижению уровня липидов в крови. Не ограничивая объем изобретения единственным механизмом действия, полагают, что один путь действия соединений предлагаемого сочетания состоит во взаимодействии, обеспечивающем улучшенное предотвращение атеросклеротических повреждений, например за счет ослабления воспаления кровеносных сосудов с одновременным понижением уровня липидов в крови. В другом варианте выполнения изобретения предлагаемые соединения могут быть использованы в сочетании с другими соединениями или терапевтическими приемами для лечения состояний или нарушений центральной нервной системы, таких как мигрень. Так, например, предлагаемые соединения могут быть использованы в терапевтическом сочетании с кофеином, агонистом 5-HT-1B/1D (например, с триптаном, таким как суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризатриптан, алмотриптан и фроватриптан), антагонистом допамина D4 (например, с сонепипразолом), аспирином, ацетаминофеном, ибупрофеном, индометацином, натрийнапроксеном, изометептеном, дихлоральфеназоном, бутальбиталом, алкалоидом спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, бромкриптином, эргоновином или метилэргоновином), трициклическим антидепрессантом (например, с амитриптилином или нортриптилином), серотонергическим антагонистом (например, с метисергидом или ципрогептадином), бетаандренергическим антагонистом (например, с пропранололом, тимололом, атенололом, надололом или метпрололом) или ингибитором моноаминоксидазы (например, с фенелзином или изокарбоксазидом). По еще одному варианту предлагается терапевтическое сочетание соединения по настоящему изобретению с опиоидным соединением. Опиоидные соединения, которые могут быть использованы в таком сочетании, включают, хотя ими их список не ограничен, морфин, метадон, гидроморфон, оксиморфон,леворфанол, леваллорфан, кодеин, дигидрокодеин, дигидрогидроксикодеинон, пентазоцин, гидрокодон,оксикодон, налмефин, эторфин, леворфанол, фентанил, суфентанил, DAMGO, буторфанол, бупренорфин,налоксон, налтрексон, СТОР, дипренорфин, бета-фуналтрексамин, налоксоназин, налорфин, пентазоцин,налбуфин, налоксонбензоилгидразон, бремазоцин, этилкетоциклазоцин, U50,488, U69,593, спирадолин,норбиналторфимин, налтриндол, DPDPE, [D-ла 2,глу 4]делторфин, DSLET, метэнкефалин, лейэнкафалин,бета-эндорфин, динорфин А, динорфин В и альфа-неоэндорфин. Преимущество сочетания по настоящему изобретению с опиодным соединением состоит в том, что применение предлагаемых по настоящему- 26006244 изобретению соединений обычно дает возможность уменьшить дозу опиоидного соединения, снижая тем самым опасность или жесткость побочного действия опиоидов, такого как привыкание к опиодным препаратам. Определения Понятие "алкил", взятое в отдельности или в сочетании, означает ациклический алифатический радикал, линейный или разветвленный, предпочтительно содержащий от 1 до примерно 10 углеродных атомов, а более предпочтительно содержащий от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры таких радикалов включают метил, этил, хлорэтил, гидроксиэтил, н-пропил, азопропил, н-бутил, цианобутил, азобутил,втор-бутил, трет-бутил, пентил, аминопентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Понятие "алкенил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, поскольку он содержит по меньшей мере одну двойную связь. Такие радикалы содержат от 2 до примерно 6 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до примерно 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 3 углеродных атомов. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры приемлемых алкенильных радикалов включают пропенил, 2-хлорпропиленил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2-метилбутен-1-ил, 3 метилбутен-1-ил, гексен-1-ил, 3-гидроксигексен-1-ил, гептен-1-ил, октен-1-ил и т.п. Понятие "алкинил" относится к ненасыщенному ациклическому углеводородному радикалу, линейному или разветвленному, поскольку он содержит одну или несколько тройных связей, причем каждый из таких радикалов содержит от 2 до примерно 6 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до примерно 4 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 3 углеродных атомов. Алкинильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, которые указаны ниже. Примеры приемлемых алкинильных радикалов включают этинильный, пропинильный, гидроксипропинильный, бутин-1 ильный, бутин-2-ильный, пентин-1-ильный, пентин-2-ильный, 4-метоксипентин-2-ильный, 3-метилбутин-1-ильный, гексин-1-ильный, гексин-2-ильный, гексин-3-ильный, 3,3-диметилбутин-1-ильный радикалы и т.п. Понятие "оксо" означает связанный двойной связью атом кислорода. Понятие "алкокси" означает радикал, включая алкильный радикал, который связан с кислородным атомом, такой как метоксирадикал. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой"низшие алкоксирадикалы", каждый из которых содержит от одного до примерно десяти углеродных атомов. Каждый из еще более предпочтительных алкоксирадикалов содержит от одного до примерно шести углеродных атомов. Неограничивающие примеры таких радикалов включают метокси, этокси,пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси. Выражение "необязательно замещенный" означает, что водородный атом указанного радикала может, но не должен быть замещенным. Таким образом, выражение "необязательно замещенный одним или несколькими" означает, что если замещение осуществляют по указанному остатку, то предусматривается также возможность более одного замещения. В связи с этим в случае присутствия больше одного необязательного заместителя либо можно выбирать заместитель, либо можно выбирать сочетание заместителей, либо можно выбирать больше одного заместителя. В качестве неограничивающего примера выражение "С 1-C5 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гало или алкокси" следует воспринимать как означающее, в частности, что метил, этил, пропил, бутил или пентил могут содержать во всех положениях возможного замещения атом водорода, фтора, хлора или другого галогена, метокси,этокси, пропокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси или другие алкоксирадикалы и их сочетания. Неограничивающие примеры включают пропил, изопропил, метоксипропил, фторметил, фторпропил, 1 фторметоксиметил и т.п. Хотя для иллюстрации защитных групп азотного атома в качестве примера представлен третбутоксикарбонил, или трет-БОК, в синтезе соединений по настоящему изобретению для замещения можно было бы использовать любую приемлемую защитную группу для азотного атома. Многочисленные защищенные аминогруппы, которые могут быть использованы при выполнении настоящего изобретения,описаны в работе Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, издание 3-е, John WileySons, New York, 1999, cc. 494-653). Так, например, NZ может быть 4 хлорбензилиминогруппой. В одном варианте выполнения настоящего изобретения защищенная аминогруппа представляет собой любую такую группу, которая образуется в результате реакции альдегида с соответствующей аминогруппой с получением шиффова основания. При выполнении настоящего изобретения для превращения промежуточного продукта в целевое соединение можно с успехом применять широкое разнообразие реагентов для удаления защитных групп. Множество таких реагентов для удаления защитных групп описано в вышеупомянутой работе Greene и Wuts. Так, например, когда защищенная аминогруппа представляет собой 4-хлорбензилиминогруппу или трет-бутоксикарбониламиногруппу,предпочтительный реагент для удаления защитной группы представляет собой кислоту. Некоторые эффективные кислотные агенты для удаления защитных групп включают без ограничений этими примерами соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту, фосфористую кислоту и уксусную кислоту.- 27006244 Когда соединение описывают как строением, так и наименованием, подразумевается, что это наименование соответствует указанному строению и точно так же такое строение соответствует приведенному наименованию. Понятие "объединенная терапия" означает введение двух или большего числа терапевтических препаратов для лечения терапевтических состояний и нарушений, представленных в настоящем описании,например атеросклероза, боли, воспаления, мигрени, неоплазии, состояний или нарушений, связанных с развитием кровеносных сосудов, или других указанных состояний. Такое введение охватывает совместное введение двух или большего числа терапевтических препаратов практически одновременно, например в одной капсуле (или в другом средстве введения), которая включает активные компоненты в фиксированном соотношении, или в нескольких отдельных капсулах (или в других средствах введения) для каждого активного компонента. Кроме того, такое введение также охватывает последовательное применение терапевтического средства каждого типа. В любом случае режим лечения обеспечивает благоприятное действие сочетания лекарственных средств при лечении состояний и нарушений, представленных в настоящем описании. Фраза "терапевтически эффективный" в описании объединенной терапии предназначена для указания на совокупное количество активных компонентов в объединенной терапии. Это совокупное количество обычно позволяет добиться целевого облегчения или устранения указанного состояния или смягчения симптомов указанного состояния. Иллюстрирующие примеры Следующие схемы синтеза и примеры приведены для иллюстративных целей, и ни каким образом не предназначены для ограничения объема изобретения. Когда изомеры не обозначены, индивидуальные изомеры позволяют получить применение соответствующих методов хроматографии. Общая схема 1 а) триэтил-2-фторфосфоноацетат, н-бутиллитий, ТГФ и гексан; б) NaBH4, метанол, вода; в) нанесенный на полимер трифенилфосфин, 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-он, диэтилазодикарбоксилат, ТГФ; г) уксусная кислота:ТГФ:Н 2O (3:1:1); д) метиленхлорид, РРh3, имидазол, I2; е) Пример-1 А) В холодный (-78 С) раствор триэтил-2-фторфосфоноацетата (25,4 г, 105 ммолей) в 100 мл ТГФ добавляли н-бутиллитий (63 мл 1,6 М в гексане, 101 ммоль). Эту смесь перемешивали при -78 С в течение 20 мин, получая ярко-желтый раствор. Затем по каплям в течение десяти минут добавляли раствор сырого 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропаналя (J.Org.Chem., 1994, 59, 1139-1148) (20,0 г, 105 ммолей) в 120 мл ТГФ, образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78 С и по прошествии этого времени тонкослойным хроматографическим анализом (5% этилацетата в гексане) устанавливали отсутствие исходного материала. Реакцию гасили при -78 С насыщенным водным NH4Cl (150 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал фильтровали через слой силикагеля (150 г), элюируя гексаном (2 л), с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 14,38 г (52%-ный выход) целевого этилового эфира (2 Е)-5(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентеновой кислоты. Н-ЯМР и 19F-ЯМР-анализы показывали, что выделенный продукт характеризовался соотношением E:Z приблизительно 95:5. МСВР, рассч. для C13H26FO3Si: m/z = 277,1635 [M+H]+, обнаруж.: 277,1645. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ): 0,06 Пример-1 Б) В раствор продукта примера-1 А (6,76 г, 24,5 ммолей) в 100 мл метанола при комнатной температуре порциями по 1,4 г в течение трех часов добавляли твердый NaBH4 (4,2 г, 220 ммолей). После 3,5 ч добавляли воды (10 мл). Порциями по 1,4 г в течение трех часов добавляли дополнительно твердый NaBH4 (4,2 г, 220 ммолей). Реакцию гасили 150 мл насыщ. водного NH4Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 порции по 250 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал, 4,81 г, в виде прозрачного масла очищали экспрессхроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 10%-ным этилацетатом в гексане, с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 2,39 г (42%-ный выход) целевого (2 Е)-5-(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентен-1-ола, который характеризовался, по данным 19F-ЯМР, приблизительным соотношением изомеров E:Z 93:7. МСВР, рассч. для C11H24FO2Si: m/z = 235,1530 [М+Н]+, обнаруж.: 235,1536. 1 Н-ЯМР (CDCl3, ): 0,06 Пример-1 В) В смесь продукта примера-1 Б (2,25 г, 9,58 ммолей), нанесенного на полимер трифенилфосфина (3 ммоля/г, 1,86 г, 15 ммолей) и 3-метил-1,2,4-оксадиазолин-5-она (1,25 г, 12,5 ммолей) в 60 мл ТГФ по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,35 мл, 14,7 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли дополнительно 3-метил-1,2,4 оксадиазолин-5-он (0,30 г, 3,0 ммолей). После 30 мин смесь фильтровали через броунмиллерит и фильтрат концентрировали. Полученное вещество в виде желтого масла растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) и твердый материал удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, растирали с гексаном (30 мл) и фильтровали. Фильтраты концентрировали до остатка в виде масла, который очищали экспрессхроматографией в колонке на силикагеле, элюируя 15% этилацетата в гексане, с получением в качестве продукта в виде прозрачного масла 1,83 г (60%-ный выход) целевого 4-[(2 Е)-5-(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-фтор-2-пентенил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(4 Н)-она, который содержал, по данным 19 Пример-1 Г) Раствор продукта примера-1B (1,83 г, 5,78 ммолей) в смеси уксусной кислоты (6 мл),ТГФ (2 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 2,5 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом до остатка в виде масла, который растворяли в диэтиловом эфире(50 мл). Органический слой промывали насыщенным NаНСО 3, водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2 порции по 50 мл) и этилацетатом (2 порции по 50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением в качестве продукта в виде прозрачного бесцветного масла 1,15 г (98%-ный выход) целевого 4-[(2 Е)-2-фтор-5-гидрокси-2-пентенил]-3-метил-1,2,4 оксадиазол-5(4 Н)-она. МСВР, рассч. для C8H12FN2O3: m/z = 203,0832 [М+Н]+, обнаруж.: 203,0822. 1H-ЯМР (СDCl3, ): 2,31 Пример-1 Д) В CH2Cl2 (2 мл) раствор трифенилфосфина (238 мг, 0,91 ммоль) и имидазола (92 мг) при 0 С добавляли металлического иода (230 мг, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. В полученный желтый шлам добавляли CH2Cl2 (1,5 мл) раствор продукта примера-1 Г (0,15 г, 0,74 ммоля). Этому шламу давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли СН 2 Сl2 (10 мл), промывали насыщенным Nа 2S2O3 (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили(MgSO4), фильтровали и выпаривали до остатка в виде масла. Добавлением диэтилового эфира (10 мл) к