Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
Номер патента: 6080
Опубликовано: 25.08.2005
Авторы: Ван-Мэл Якобус, Тонтш-Грунт Ульрике, Рот Геральд Юрген, Хеккель Армин, Редеманн Норберт, Хильберг Франк, Спевак Вальтер, Вальтер Райнер
Формула / Реферат
1. Замещенные в положении 6 индолиноны общей формулы
в которой
X означает атом кислорода или серы,
R1 означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как C1-4алкоксикарбонил или C2-4алканоил,
R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную C1-6алкоксикарбонильную группу, C4-7циклоалкоксикарбонильную либо арилоксикарбонильную группу,
линейную или разветвленную C1-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную C2-6алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой,
аминокарбонильную или метиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой этиламинокарбонильную группу либо, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(C1-5алкил)-C1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(C1-2алкил)аминокарбонильную группу,
R3 означает атом водорода, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил или нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, C1-3алкилом или C1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными и указанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенил и нафтил дополнительно могут быть замещены
гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом или C1-3алкокси-C1-3алкилом,
цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом,
нитрогруппой,
аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой, ди-(C1-3алкил)аминогруппой или амино-C1-3алкилом,
C1-3алкилкарбониламиногруппой, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилкарбониламиногруппой, C1-3алкилкарбониламино-C1-3алкилом, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилкарбониламино-C1-3алкилом, C1-3алкилсульфониламиногруппой, C1-3алкилсульфониламино-C1-3алкилом, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламино-C1-3алкилом или арил-C1-3алкилсульфониламиногруппой,
циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-C1-3алкилом, циклоалкилениминокарбонил-C1-3алкилом или циклоалкилениминосульфонил-C1-3алкилом в каждом случае с 4-7 членами кольца, при этом каждая из метиленовых групп в положении 4 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH- или -N(C1-3алкил)-, или
гетероарилом или гетероарил-C1-3алкилом,
R4 означает C3-7циклоалкил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой либо заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-, или
замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора, брома или йода, C1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, C1-3алкилсульфониламиногруппой, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, C1-3алкиламиносульфонилом, ди-(C1-3алкил)аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными и
R6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-5алкил, C3-7циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил,
группу формулы
в которой связанные с атомом азота атомы водорода в каждом случае независимо друг от друга могут быть заменены на C1-3алкил, C1-3алкоксигруппу, C1-3алкокси-C1-3алкоксигруппу, фенил-C1-3алкоксигруппу, амино-C2-3алкоксигруппу, C1-3алкиламино-C2-3алкоксигруппу, ди-(C1-3алкил)амино-C2-3алкоксигруппу, фенил-C1-3алкиламиноC2-3алкоксигруппу, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламино-C2-3алкоксигруппу, C5-7циклоалкиленимино-C2-3алкоксигруппу или C1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, C1-4алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-3алкиламинокарбонил, N-(C1-5алкил)-C1-3алкиламинокарбонил, фенил-C1-3алкиламинокарбонил, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или N-(C1-3алкил)пиперазинокарбонил, C1-3алкиламинокарбонил или N-(C1-5алкил-C1-3алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или C1-3алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(C1-3алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, N-(C1-3алкил)пиперазиногруппой или 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, C3-7циклоалкилкарбонил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть замещена аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой либо заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на C1-3алкил, и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-C1-3алкиламиногруппой или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,
замещенный группой R7 C1-4алкил, где
R7 означает
C3-7циклоалкил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой или заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-, или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(CH2)2- может быть заменена на группу -CO-NH-, группа -(CH2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH- или -CO-NH-CO-, или группа -(CH2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, при этом в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
арил или гетероарил,
гидроксигруппу или C1-3алкоксигруппу,
аминогруппу, C1-7алкиламиногруппу, ди-(C1-7алкил)аминогрупяу, фениламиногруппу, N-фенил-C1-3алкиламиногруппу, фенил-C1-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппу или ди-(фенил-C1-3алкил)аминогруппу,
w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)-w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, ди-(w-гидрокси-C2-3алкил)аминогруппу, ди-(w-(C1-3алкокси)-C2-3алкил)аминогруппу или N-(диоксолан-2-ил)-C1-3алкиламиногруппу, C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
C1-3алкилсульфониламиногруппу, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламиногруппу, C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу или N-(C1-3алкил)гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу,
гуанидиногруппу, в которой один или два атома водорода в каждом случае может быть заменена на C1-3алкил,
группу формулы
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II),
в которой R8 означает атом водорода или C1-3алкил,
n означает число 0, 1, 2 или 3 и
R9 означает аминогруппу, C1-4алкиламиногруппу, ди-(C1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-(C1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, N-(C1-4алкил)бензиламиногруппу или C1-4алкоксигруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или, если n означает число 1, 2 или 3, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III),
в которой
R10 означает атом водорода, C1-3алкил, C1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-C1-3алкилкарбонил, C1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-C1-3алкилсульфонил,
m означает число 1, 2, 3 или 4,
o означает число 1 или, если m означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
R11 означает аминогруппу, C1-4алкиламиногруппу, ди-(C1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-(C1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, N-(C1-4алкил)бензиламиногруппу, C1-4алкоксигруппу или C1-3алкокси-C1-3алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 C1-3алкилом ди-(C1-4алкил)амино-C1-3алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонал, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,
C4-7циклоалкиламино-, C4-7циклоалкил-C1-3алкиламино- или C4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом указанные группы в каждом случае могут быть дополнительно замещены у аминного атома азота C5-7циклоалкилом, C2-4алкенилом или C1-4алкилом,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода, нитрогруппой, C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на C1-3алкил, C5-7циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой или C1-3алкокси-C1-3алкилом,
в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой, C1-3алкокси-C1-3алкилом, карбоксигруппой, C1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-C1-3алкиламиногруппой или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил-)-, -N(фенил)-, -N(фенил-C1-3алкил-)-, -N(C1-3алкилкарбонил-)-, -N(C1-4гидроксикарбонил-)-, -N(C1-4алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил-)- или -N(фенил-C1-3алкилкарбонил-)-,
при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случает могут быть заменены на карбонил, или
R6 означает C1-4алкил, который замещен карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом либо 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой,
N-(C1-3алкил)-C2-4алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или C1-3алкоксикарбонилом,
группу формулы
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV),
в которой
R12 означает атом водорода, C1-6алкил или C3-7циклоалкил либо замещенный в концевом положении фенилом, гетероарилом, трифторметилом, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, аминокарбонилом, C1-4алкиламинокарбонилом, ди-(C1-4алкил)аминокарбонилом, C1-3алкилкарбонилом, C1-3алкилсульфониламиногруппой, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламиногруппой, C1-3алкиламиносульфонилом или ди-(C1-3алкил)аминосульфонилом C1-3алкил,
p означает число 0, 1, 2 или 3 и
R13 принимает значения вышеуказанной группы R7 или, если p означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V),
в которой
R14 означает атом водорода, C1-4алкил, C1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-C1-3алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-C1-3алкилкарбонил, C1-4алкилсульфонил, арилсульфонил, фенил-C1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-C1-3алкилсульфонил,
q означает число 1, 2, 3 или 4,
r означает число 1 либо, если q означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
R15 принимает значения вышеуказанной группы R7,
группу формулы
-N(R16)-SO2-R17 (VI),
в которой
R16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(C1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой C1-4алкил и
R17 означрхт C1-3алкил, замещенную ди-(C1-3алкил)амино-C1-3алкилкарбонилом или ди-(C1-3алкил)амино-C1-3алкилсульфонилом и ди-(C1-3алкил)аминокарбонил-C1-3алкилом аминогруппу, или N-(C1-3алкил)-C1-5алкилсульфониламиногруппу, или N-(C1-3алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен цианогруппой или карбоксигруппой,
при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода, C1-5алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-4алкиламинокарбонилом, ди-(C1-4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, C1-3алкиламиносульфонилом, ди-(C1-3алкил)аминосульфонилом, C1-3алкилсульфониламиногруппой, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
R5 означает атом водорода или C1-3алкил,
при этом под арильной группой следует понимать необязательно моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, цианогруппой, трифторметилом, нитрогруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, C1-3алкилом или C1-3алкоксигруппой фенил или нафтил, а под гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете C1-3алкилом моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, причем 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную C1-3алкилом или фенил-C1-3алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы или необязательно замещенную C1-3алкилом или фенил-C1-3алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно атом азота или необязательно замещенную C1-3алкилом или фенил-C1-3алкилом иминогруппу и два атома азота,
и, кроме того, с указанными моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, а связь осуществляется через атом азота или через атом углерода гетероциклического фрагмента либо скондесированного фенильного кольца, атомы водорода в указанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы, и связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на гидроксигруппу, ацильную группу, C1-16алканоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, C1-16алкоксикарбонильную группу, фенил-C1-6алкоксикарбонильную группу, C1-3алкилсульфонил-C2-4алкоксикарбонильную группу, C1-3алкокси-C2-4алкокси-C2-4алкоксикарбонильную группу или группу ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-, в которой Re означает C1-8алкил, C5-7циклоалкил, фенил или фенилC1-3алкил; Rf означает атом водорода, C1-3алкил, C5-7циклоалкил или фенил; и Rg означает атом водорода, C1-3алкил или группу ReCO-O-(RfCRg)-O-, в которой Re-Rg имеют указанные выше значения; при этом аминогруппа может быть также заменена на фталимидогруппу;
их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
2. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которых
R1 и R3 имеют указанные выше значения,
X означает атом кислорода,
R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную C1-6алкоксикарбонильную группу, C5-7циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную C1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную C2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой,
аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 означает аминосульфонилфенил или N-(C1-5алкил)C1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(C1-2алкил)аминокарбонил,
R4 означает C3-7циклоалкил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой или заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-, или
замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора или брома, C1-3алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, и
R6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-5алкил, C3-7-циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил,
группу формулы
в которой связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил, C1-3алкоксигруппу, амино-C2-3алкоксигруппу, C1-3алкиламино-C2-3алкоксигруппу, ди-(C1-3алкил)амино-C2-3алкоксигруппу, фенил-C1-3алкиламино-C2-3алкоксигруппу, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламино-C2-3алкоксигруппу, пирролидино-C2-3алкоксигруппу, пиперидино-C2-3алкоксигруппу или C1-3алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, C1-4алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-3алкиламинокарбонил, фенил-C1-3алкиламинокарбонил или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламинокарбонил, C3-7циклоалкилкарбонил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на C1-3алкил и/или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-C1-3алкиламиногруппой или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH- или -N(C1-3алкил)-,
замещенный в концевом положении группой R7 C1-4алкил, где
R7 означает
C5-7циклоалкил,
при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -NH- шыш -N(C1-3алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(CH2)2- может быть заменена на группу -CO-NH-, группа -(CH2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH- или группа -(CH2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
фенил или гетероарил,
гидроксигруппу или C1-3алкоксигруппу,
аминогруппу, C1-6алкиламиногруппу, ди-(C1-6алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-фенил-C1-3алкиламиногруппу, фенил-C1-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппу или ди-(фенил-C1-3алкил)аминогруппу,
w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)-w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, ди-(w-гидрокси-C2-3алкил)аминогруппу, ди-(w-(C1-3алкокси)-C2-3алкил)аминогруппу или N-(диоксолан-2-ил)-C1-3алкиламиногруппу,
C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
C1-3алкилсульфониламиногруппу, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламиногруппу, C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу или N-(C1-3алкил)гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу,
гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
группу формулы
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II),
в которой
R8 означает атом водорода или C1-3алкил,
n означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
R9 означает аминогруппу, C1-3алкиламиногруппу, ди-(C1-3алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, бензиламиногруппу или C1-4алкоксигруппу, 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или, если n означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R10)-(CH2)m-(CO)oR11 (III),
в которой
R10 означает атом водорода, C1-3алкил, C1-3алкилкарбонил или C1-3алкилсульфонил,
m означает одно из чисел 1, 2 или 3,
o означает число 1 или, если m означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
R11 означает аминогруппу, C1-3алкиламиногруппу, ди-(C1-3алкил)аминогруппу, C1-4алкоксигруппу или C1-3алкокси-C1-3алкоксигруппу либо 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,
C4-7циклоалкиламино- или C4-7циклоалкениламиногруппу, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи,
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на C1-3алкил и/или метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой, в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-C1-3алкиламиногруппой или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(фенил-C1-3алкил-)-, -N(C1-3алкилкарбонил)-, -N(C1-4алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил)- или -N(фенил-C1-3алкилкарбонил)-,
при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или в 5-6-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, или
R6 означает C1-4алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом либо 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой,
группу формулы
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV),
в которой
R12 означает атом водорода, C1-3алкил, C5-7циклоалкил, фенил-C1-3алкил или гетероарил-C1-3алкил,
p означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
R13 принимает значения вышеуказанной группы R7 или, если p означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V),
в которой
R14 означает атом водорода, C1-4алкил, C1-3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-C1-3алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-C1-3алкилкарбонил, C1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-C1-3алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-C1-3алкилсульфонил,
q означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4,
r означает число 1 или, если q означает одно из чисел 2, 3 или 4, означает также число 0 и
R15 принимает значения вышеуказанной группы R7,
группу формулы
-N(R16)-SO2-R17 (VI),
в которой
R16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(C1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой C1-4алкил и
R17 означает C1-3алкил,
замещенную ди-(C1-3алкил)амино-C1-3алкилкарбонилом или ди-(C1-3алкил)амино-C1-3алкилсульфонилом и ди-(C1-3алкил)аминокарбонил-C1-3алкилом аминогруппу,
при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора или брома, C1-3алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, C1-3алкиламиносульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, и
R5 означает атом водорода или C1-3алкил,
при этом под вышеуказанной гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете C1-3алкилом пиридинильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, оксазолильную, тиазолильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группы, в котоЁых связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил или фенил-C1-3алкил, а 5-членные, содержащие по меньшей мере одну иминогруппу гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы и связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на гидроксигруппу, ацильную группу, C1-16алканоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, C1-16алкоксикарбонильную группу, фенилC1-6алкоксикарбонильную группу, C1-3алкилсульфонилC2-4алкоксикарбонильную группу, C1-3алкокси-C2-4алкоксиC2-4алкоксикарбонильную группу или группу ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-, в которой Re означает C1-8алкил, C5-7циклоалкил, фенил или фенилC1-3алкил; Rf означает атом водорода, C1-3алкил, C5-7циклоалкил или фенил; и Rg означает атом водорода, C1-3алкил или группу ReCO-O-(RfCRg)-O-, в которой Re-Rg имеют указанные выше значения; при этом аминогруппа может быть также заменена на фталимидогруппу;
атомы водорода в вышеуказанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, и
их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
3. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которых
X означает атом кислорода,
R1 означает атом водорода,
R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную C1-4алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил, линейную или разветвленную C1-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом,
линейную или разветвленную C2-3алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой,
аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(C1-5алкил)-C1-3алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(C1-2алкил)аминокарбонил,
R3 означает C1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом, C1-3алкилом, гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой,
R4 означает C5-6циклоалкил,
при этом метиленовая группа в положении 4 циклогексильной группы может быть замещена аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой или заменена на -NH- или -N(C1-3алкил)-, фенил, дизамещенный C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой или нитрогруппой фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, аминогруппой или нитрогруппой, при этом
R6 означает атом фтора, хлора или брома, C1-3алкил, C1-3алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу или C5-6циклоалкил,
связанную через атом углерода пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете C1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил или фенил-C1-3алкил,
группу формулы
карбоксигруппу, C1-4алкоксикарбонил, фенил-C1-3алкиламинокарбонил или C5-7циклоалкилкарбонил, 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу,
при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH- или -N(C1-3алкил)-,
неразветвленный, замещенный в концевом положении группой R7 C1-3алкил, где
R7 означает C5-7циклоалкил,
при этом в 5- или 6-членной циклоалкильной группе группа -(CH2)2- может быть заменена на группу -CO-NH-, группа -(CH2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH- или группа -(CH2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
фенил или пиридинил либо связанную через атом углерода или азота пирролильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете C1-3алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
гидроксигруппу или C1-3алкоксигруппу,
аминогруппу, C1-6алкиламиногруппу, ди-(C1-6алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-фенил-C1-3алкиламиногруппу, фенил-C1-3алкиламиногруппу или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппу,
w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)-w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, ди-(w-гидрокси-C2-3алкил)аминогруппу или ди-(w-(C1-3алкокси)-C2-3алкил)аминогруппу,
C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
C1-3алкилсульфониламиногруппу, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламиногруппу, C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу или N-(C1-3алкил)гидроксикарбонил-C1-3алкиламиногруппу,
гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на C1-3алкил,
группу формулы
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II),
в которой
R8 означает атом водорода или C1-3алкил,
n означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 и
R9 означает аминогруппу, C1-3алкиламиногруппу, ди-(C1-3алкил)аминогруппу или C1-4алкоксигруппу, 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -NH-, -N(C1-3алкил)- или -N(C1-3алкилкарбонил)-, или, если n означает одно из чисел 1, 2 или 3, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III),
в которой
R10 означает атом водорода или C1-3алкил,
m означает одно из чисел 1, 2 или 3,
o означает число 1 или, если m означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
R11 означает аминогруппу, C1-3алкиламиногруппу, ди-(C1-3алкил)аминогруппу, C1-4алкоксигруппу или метокси-C1-3алкоксигруппу либо 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -NH-, -N(C1-3алкил)- или -N(C1-3алкилкарбонил)-,
азетидиногруппу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, 2,6-диметилпиперидиногруппу, 3,5-диметилпиперидиногруппу или азепиногруппу,
при этом метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой,
метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом или C1-3алкоксигруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонал, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)-, -N(бензоил)- или -N(фенил-C1-3алкилкарбонил)-,
причем связанная с иминовым атомом азота пирролидино-, пиперидино- или пиперазиногруппы метиленовая группа d может быть заменена на карбонил, или
R6 означает прямоцепочечный C1-3алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой или C1-3алкоксикарбонилом,
группу формулы
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV),
в которой
R12 означает атом водорода, C1-3алкил или фенил-C1-3алкил,
p означает одно из чисел 0, 1 или 2 и
R13 означает аминогруппу, C1-4алкиламиногруппу, ди-(C1-4алкил)аминогруппу, бензиламиногруппу, N-(C1-3алкил)бензиламиногруппу, C1-3алкокси-C1-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)-C1-3алкокси-C1-3алкиламиногруппу, ди-(2-метоксиэтил)аминогруппу, ди-(w-гидрокси-C2-3алкил)аминогруппу или аминокарбонилметил-N-(метил)аминогруппу,
связанную через атом азота, необязательно замещенную C1-3алкилом пирролильную, пиразолильную или имидазолильную группу, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу или необязательно замещенную в положении 4 C1-3алкилом, фенил-C1-3алкилом, C1-3алкилкарбонилом или C1-4алкоксикарбонилом пиперазиногруппу или, если n означает число 1 или 2, означает также атом водорода,
группу формулы
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V),
в которой
R14 означает атом водорода, C1-4алкил, C1-3алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-C1-3алкилкарбонил, фурилкарбонил, пиридинилкарбонил, фурил-C1-3алкилкарбонил, пиридинил-C1-3алкилкарбонил, C1-4алкилсульфонил, фенилсульфонил или фенил-C1-3алкилсульфонил,
q означает одно из чисел 1, 2 или 3,
r означает число 1 или, если q означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
R15 означает аминогруппу, C1-4алкиламиногруппу, ди-(C1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-(C1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу или N-(C1-4алкил)бензиламиногруппу, или
группу формулы
-N(R16)-SO2-R17 (VI),
в которой
R16 означает атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(C1-3алкил)трифторметилкарбониламиногруппой C1-3алкил и
R17 означает C1-3алкил,
при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, и
R5 означает атом водорода,
при этом атом водорода, который в указанных выше остатках в каждом случае связан с атомом азота, может быть заменен на ацетил или трет-бутоксикарбонил, и содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы могут также присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы-предшественника,
их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
4. Индолиноны общей формулы I по п.1, в которой
X означает атом кислорода,
R1 и R5 каждый означает атом водорода,
R2 означает метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил,
R3 означает фенил и
R4 означает монозамещенный группой R6 фенил, где
R6 означает N-метилимидазол-2-ил, неразветвленный C1-3алкил, который замещен в концевом положении C1-4алкиламиногруппой, ди-(C1-4алкил)аминогруппой, пиперидиногруппой или 2,6-диметилпиперидиногруппой,
группу формулы
N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV),
в которой
R12 означает C1-3алкил,
p означает одно из чисел 1 или 2 и
R13 означает ди-(C1-3алкил)аминогруппу, или
группу формулы
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V),
в которой
R14 означает C1-3алкилкарбонил или C1-3алкилсульфонил,
q означает одно из чисел 1, 2 или 3,
r означает число 1 или, если q означает одно из чисел 2 или 3, означает также число 0 и
R15 означает ди-(C1-3алкил)аминогруппу,
их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
5. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1 из группы, включающей
(а) 3-Z-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(б) 3-Z-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбамоил-2-индолинон,
(в) 3-Z-[1-(4-(пиперидин-1-илметил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(г) 3-Z-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(д) 3-Z-[1-(4-((2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(е) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламиноэтил)-N-ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(ж) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламинопропил)-N-ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(з) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-этоксикарбонил-2-индолинон,
(и) 3-Z-[1-(4-(диметиламинометил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(к) 3-Z-[1-(4-(N-ацетил-N-диметиламинокарбонилметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(л) 3-Z-[1-(4-этиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(м) 3-Z-[1-(4-(1-метилимидазол-2-ил)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(н) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламинометилкарбонил-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(о) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(п) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(р) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламинокарбонилметил-N-метилсульфониламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(с) 3-Z-[1-(4-(N-((2-диметиламиноэтил)карбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(т) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламиноэтил)-N-ацетиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон и
(у) 3-Z-[1-(4-метиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
(ф) 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,
их таутомеры, их смеси и их соли.
6. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-5.
7. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или соли по п.6 для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
9. Способ получеэшя лекарственного средства по п.7, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-5 или соль по п.6 нехимическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
10. Способ получения соединений по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение общей формулы
в которой
X и R3 имеют указанные в пп.1-5 значения,
R2' имеет указанные для R2 в пп.1-5 значения,
R18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков R2' и R18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков R2' и R18 имеет вышеуказанные значения, и
Z1 означает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
в которой
R4 и R5 имеют указанные в пп.1-5 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или
полученное таким путем соединение отделяют от твердой фазы, и при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или
при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или
при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или
полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения, в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
11. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-6, в которой R2 имеет указанные в пп.1-5 значения, за исключением карбоксигруппы, отличающийся тем, что соединение общей формулы
в которой
R1 и R3-R5 имеют указанные в пп.1-5 значения, или его реакционноспособные производные подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
H-R19 (X),
в которой
R19 означает C1-6алканол, C4-7циклоалканол или ароматический спирт, C1-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, C1-3алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом или ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом,
C2-6алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, C1-3алкоксигруппой, аминогруппой, C1-3алкиламиногруппой или ди-(C1-3алкил)аминогруппой,
аминогруппу или метиламиногруппу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или C1-3алкоксигруппой этиламиногруппу или ди-(C1-2алкил)аминогруппу, и
при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или
при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или
при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или
полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
12. Способ получения соединений общей формулы I, в которой R4 означает замещенный группой R7 C1-4алкил, где
R7 означает
аминогруппу, C1-7алкиламиногруппу, ди-(C1-7алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-фенил-C1-3алкиламиногруппу, фенил-C1-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппу или ди-(фенил-C1-3алкил)аминогруппу,
w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, N-(C1-3алкил)-w-гидрокси-C2-3алкиламиногруппу, ди-(w-гидрокси-C2-3алкил)аминогруппу, ди-(w-(C1-3алкокси)-C2-3алкил)аминогруппу или N-(диоксолан-2-ил)-C1-3алкиламиногруппу,
C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилкарбониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
C1-3алкилсульфониламиногруппу, N-(C1-3алкил)-C1-3алкилсульфониламиногруппу, C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкиламиногруппу или C1-3алкилсульфониламино-C2-3алкил-N-(C1-3алкил)аминогруппу,
группу формулы
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III),
в которой
R10 означает атом водорода, C1-3алкил, C1-3алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-C1-3алкилкарбонил, C1-3алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-C1-3алкилсульфонил,
m означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4,
o означает число 1 и
R11 означает аминогруппу, C1-4алкиламиногруппу, ди-(C1-4алкил)аминогруппу, фениламиногруппу, N-(C1-4алкил)фениламиногруппу, бензиламиногруппу, N-(C1-4алкил)бензиламиногруппу, C1-4алкоксигруппу, C1-3алкокси-C1-3алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 C1-3алкилом ди-(C1-4алкил)амино-C1-3алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил)-, -N(фенил)-, -N(C1-3алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,
C4-7циклоалкиламино-, C4-7циклоалкил-C1-3алкиламино- или C4-7циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом вышеуказанные группы в каждом случае дополнительно могут быть замещены у аминного атома азота C5-7циклоалкилом, C2-4алкенилом или C1-4алкилом, или
4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой, необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома либо йода, нитрогруппой, C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой или аминогруппой, и/или
один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на C1-3алкил, C5-7циклоалкил или фенил и/или
метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой или C1-3алкокси-C1-3алкилом,
в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-C1-3алкилом, C1-3алкоксигруппой, C1-3алкокси-C1-3алкилом, C1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3алкиламинокарбонилом, ди-(C1-3алкил)аминокарбонилом, фенил-C1-3алкиламиногруппой или N-(C1-3алкил)фенил-C1-3алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(C1-3алкил-)-, -N(фенил)-, -N(фенил-C1-3алкил-)-, -N(C1-3алкилкарбонил-)-, -N(C1-4алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил-)- или -N(фенил-C1-3алкилкарбонил-)-,
причем связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
в которой
R3, R5 и X имеют указанные в пп.1-5 значения,
R2' имеет указанные для R2 в пп.1-5 значения,
R18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков R2' и R18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков R2' и R18 имеет вышеуказанные значения,
A означает C1-4алкил и
Z2 означает уходящую группу,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
H-R7' (XII),
в которой
R7' имеет вышеуказанные для R7 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или
полученное таким путем соединение отделяют от твердой фазы и при необходимости после этого полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, переводят путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем гидроалкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, переводят путем ацилирования или сульфирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, переводят путем этерификации или амидирования в соответствующее сложноэфирное или аминокарбонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, переводят путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, переводят путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в которой R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или
полученное таким путем соединение общей формулы I, в котором R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, переводят путем взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I, или
при необходимости отщепляют защитную группу, использовавшуюся во время реакций для защиты реакционноспособных групп, или
при необходимости затем полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, или
полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в одну из его солей, прежде всего для фармацевтического применения в одну из его физиологически приемлемых солей с неорганической или органической кислотой либо неорганическим или органическим основанием.
13. Соединение по п.5, представляющее собой 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемую соль.
Текст
006080 Настоящее изобретение относится к новым замещенным в положении 6 индолинонам общей формулы их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям, обладающим ценными свойствами. Вышеуказанные соединения общей формулы I, в которой R1 представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом рецепторные тирозинкиназы, такие какVEGFR2, PDGFR, PDGFR, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, а также на комплексы CDK(от англ. "cyclin dependent kinases", циклинзависимые киназы), такие как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4,CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 с их специфичными циклинами (А, В 1, В 2, С, D1, D2, D3, Е, F, G1,G2, Н, I и K), и на вирусный циклин (см. L. Mengtao, J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997, а также на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе (развитии кровеносных сосудов), и на пролиферацию других клеток, прежде всего опухолевых клеток. Остальные соединения вышеприведенной общей формулы I, в которой R1 имеет отличное от атома водорода и пролекарственного остатка значения, являются ценными промежуточными продуктами для получения вышеуказанных соединений. В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются представленные выше соединения общей формулы I, среди которых соединения, в которых R1 представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, а также содержащие фармакологически активные соединения лекарственные средства, применение этих соединений и способ их получения. В приведенной выше общей формуле IX означает атом кислорода или серы,R1 означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как С 1-4 алкоксикарбонил или С 2-4 алканоил,R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, С 4-7 циклоалкоксикарбонил либо арилоксикарбонил, линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил) аминокарбонилом, линейную или разветвленную С 2-6 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой, аминокарбонильную или метиламинокарбонильную группу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой этиламинокарбонильную группу либо, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил)аминокарбонильную группу,R3 означает атом водорода, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил или нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, С 1-3 алкилом или С 1-3 алкоксигруппой фенил или нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными и указанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенил и нафтил дополнительно могут быть замещены гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом или С 1-3 алкокси-C1-3 алкилом,цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом,С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом,нитрогруппой,аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой, ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой или амино-С 1-3 алкилом,С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, С 1-3 алкилкарбониламино-С 1-3 алкилом, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилкарбониламино-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, С 1-3 алкилсульфониламино-С 1-3 алкилом, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламино-С 1-3 алкилом или арил-С 1-3 алкилсульфониламиногруппой,циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-С 1-3 алкилом, циклоалкилениминокарбонил-С 1-3 алкилом или циклоалкилениминосульфонилС 1-3 алкилом в каждом случае с 4-7 членами кольца, при этом каждая из метиленовых групп в положении-1 006080 4 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы,сульфинил, сульфонил, -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, или гетероарилом или гетероарил-С 1-3 алкилом,R4 означает С 3-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил) аминогруппой либо заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, или замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора, брома или йода, С 1-5 алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3 алкоксикарбонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-3 алкиламиносульфонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, а в которой связанные с атомом азота атомы водорода в каждом случае независимо друг от друга могут быть заменены на С 1-3 алкил, С 1-3 алкоксигруппу, С 1-3 алкокси-С 1-3 алкоксигруппу, фенил-С 1-3 алкоксигруппу, амино-С 2-3 алкоксигруппу, С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкоксигруппу, ди-(С 1-3 алкил)амино-С 2-3 алкоксигруппу, фенил-С 1-3 алкиламиноС 2-3 алкоксигруппу, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкоксигруппу, С 5-7 циклоалкиленимино-С 2-3 алкоксигруппу или С 1-3 алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С 1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-3 алкиламинокарбонил, N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонил, фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил, пиперазинокарбонил или N(С 1-3 алкил)пиперазинокарбонил, С 1-3 алкиламинокарбонил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или С 1-3 алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, N-(С 1-3 алкил)пиперазиногруппой или 47-членной циклоалкилениминогруппой, С 3-7 циклоалкилкарбонил,при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой либо заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6 или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С 13 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом,фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-C1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)или -N(бензоил)-, замещенный группой R7 С 1-4 алкил, гдеR7 означает С 4-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил) аминогруппой или заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН 2)2- может быть заменена на группу -CO-NH-,группа -(СН 2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH- или -CO-NH-CO- или группа -(СH2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, при этом в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,арил или гетероарил,гидрокси- или С 1-3 алкоксигруппу,амино-, С 1-7 алкиламино-, ди-(С 1-7 алкил)амино-, фениламино-, N-фенил-С 1-3 алкиламино-, фенил-С 1-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламино- или ди-(фенил-С 1-3 алкил)аминогруппу,-гидрокси-С 2-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)гидрокси-С 2-3 алкиламино-, ди-(-гидрокси-С 2-3 алкил) амино-, ди-(-(С 1-3 алкокси)-С 2-3 алкил)амино- или N-(диоксолан-2-ил)-С 1-3 алкиламиногруппу,С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 алкиламино- или С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил) аминогруппу,С 1-3 алкилсульфониламино-, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламино-, С 1-3 алкилсульфониламиноС 2-3 алкиламино- или С 1-3 алкилсульфониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил)аминогруппу,гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламино- или N-(С 1-3 алкил)гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламиногруппу,гуанидиногруппу, в которой один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил,-2 006080 группу формулыR8 представляет собой атом водорода или С 1-3 алкил,n представляет собой число 0, 1, 2 или 3 иR9 представляет собой амино-, С 1-4 алкиламино-, ди-(С 1-4 алкил)амино-, фениламино-, N-(С 1-4 алкил) фениламино-, бензиламино-, N-(C1-4 алкил)бензиламино- или С 1-4 алкоксигруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-,-N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или, если n означает число 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода,группу формулыR10 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил, C1-3 алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-C1-3 алкилкарбонил, С 1-3 алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С 1-3 алкилсульфонил,m представляет собой число 1, 2, 3 или 4,о представляет собой число 1 или, если m означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 иR11 представляет собой аминогруппу, С 1-4 алкиламиногруппу, ди-(С 1-4 алкил)амино-, фениламино-,N-(С 1-4 алкил)фениламино-, бензиламино-, N-(С 1-4 алкил)бензиламино-, С 1-4 алкокси- или С 1-3 алкокси-С 1-3 алкоксигруппу, необязательно замещенную в положении 1 С 1-3 алкилом ди-(С 1-4 алкил)амино-С 1-3 алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы,сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,С 4-7 циклоалкиламино-, С 4-7 циклоалкил-С 1-3 алкиламино- или С 4-7 циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом указанные группы в каждом случае могут быть дополнительно замещены у аминного атома азота С 5-7 циклоалкилом, С 2-4 алкенилом или С 1-4 алкилом,4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода,нитрогруппой, С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил, С 5-7 циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой или С 1-3 алкокси-С 1-3 алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой, С 1-3 алкокси-С 1-3 алкилом, карбоксигруппой, С 1-4 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил-)-,-N(фенил)-, -N(фенил-С 1-3 алкил-)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил-)-, -N(С 1-4 гидроксикарбонил-)-, -N(С 1-4 алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил-)- или -N(фенил-С 1-3 алкилкарбонил-)-, при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, илиR6 означает С 1-4 алкил, который замещен карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом либо 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, N-(С 1-3 алкил)-С 2-4 алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или С 1-3 алкоксикарбонилом, группу формулыR12 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкил или С 3-7 циклоалкил либо замещенный в концевом положении фенилом, гетероарилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминокарбонилом, С 1-4 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, С 1-3 алкилкарбонилом, С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, С 1-3 алкиламиносульфонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминосульфонилом С 1-3 алкил,р представляет собой число 0, 1, 2 или 3 иR13 принимает значения вышеуказанной группы R7 или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3,представляет собой также атом водорода,-3 006080 группу формулыR14 представляет собой атом водорода, С 1-4 алкил, С 1-3 алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С 1-3 алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С 1-3 алкилкарбонил, С 1-4 алкилсульфонил, арилсульфонил, фенил-С 1-3 алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С 1-3 алкилсульфонил,q представляет собой число 1, 2, 3 или 4,r представляет собой число 1 либо, если q означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 иR15 принимает значения вышеуказанной группы R7,группу формулыR16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С 1-4 алкил иR17 представляет собой С 1-3 алкил, замещенную ди-(С 1-3 алкил)амино-С 1-3 алкилкарбонилом или ди(С 1-3 алкил)амино-С 1-3 алкилсульфонилом и ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонил-С 1-3 алкилом аминогруппу или означает N-(С 1-3 алкил)-С 1-5 алкилсульфониламино- либо N-(С 1-3 алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен цианогруппой или карбоксигруппой,при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода,С 1-5 алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-4 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-3 алкиламиносульфонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминосульфонилом, С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, иR5 означает атом водорода или С 1-3 алкил,при этом под арильной группой следует понимать необязательно моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома или йода, цианогруппой, трифторметилом, нитрогруппой, карбоксигруппой, аминокарбонилом, С 1-3 алкилом или С 1-3 алкоксигруппой фенил или нафтил, а под гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С 1-3 алкилом моноциклическую 5- или 6 членную гетероарильную группу, причем 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С 1-3 алкилом или фенил-С 1-3 алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы или необязательно замещенную С 1-3 алкилом или фенил-С 1-3 алкилом иминогруппу или атом кислорода или серы и дополнительно атом азота или необязательно замещенную С 1-3 алкилом или фенил-С 1-3 алкилом иминогруппу и два атома азота,и, кроме того, с указанными моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, а связь осуществляется через атом азота или через атом углерода гетероциклического фрагмента либо скондесированного фенильного кольца,атомы водорода в указанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора, под присутствующими в указанных выше группах насыщенными алкильными и алкоксифрагментами, которые содержат более 2 атомов углерода, понимаются также, если не указано иное, их разветвленные изомеры, такие, например, как изопропил, трет-бутил, изобутил, и атом водорода присутствующей карбоксигруппы или связанный с атомом азота атом водорода, например амино-, алкиламиноили иминогруппы либо насыщенного N-гетероцикла, такого как пиперидинил, в каждом случае может быть заменен на отщепляемый in vivo остаток. Под отщепляемым in vivo от имино- или аминогруппы остатком понимается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоил или пиридиноил, или С 1-16 алканоильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, аллилоксикарбонильная группа,С 1-16 алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил,октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил или гексадецилоксикарбонил, фенилC1-6 алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил, С 1-3 алкилсульфонил-С 2-4 алкоксикарбонильная группа, С 1-3 алкокси-С 2-4 алкокси-С 2-4 алкоксикарбонильная группа или группаReCO-O-(RfCRg)-O-CO,в которой Re означает С 1-8 алкил, С 5-7 циклоалкил, фенил или фенил-С 1-3 алкил,Rf означает атом водорода, C1-3 алкил, С 5-7 циклоалкил или фенил иRg означает атом водорода, C1-3 алкил или группу ReCO-O-(RfCRg)-O, в которой Re-Rg имеют указанные выше значения,при этом в случае отщепляемого in vivo от аминогруппы остатка дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, а вышеуказанные сложноэфирные остатки также могут использоваться в качестве переводимой in vivo в карбоксигруппу группы. Среди соединений общей общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, R1 и R3-R5 имеют указанные выше значения, аR2 означает линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, С 4-7 циклоалкоксикарбонил или арилоксикарбонил, линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой,С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С 2-6 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве второй подгруппы соединений общей формулы I особо следует выделить далее соединения, в которых X, R1 и R3-R5 имеют указанные выше значения, аR2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил) аминокарбонил,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве третьей подгруппы соединений общей формулы I особо следует выделить, кроме того,соединения, в которых X, R1-R3 и R5 имеют указанные выше значения, а(IV),в которой R12, p и R13 имеют указанные выше значения,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Предпочтительными соединениями общей формулы I являются соединения, в которых R1 и R3 имеют указанные выше значения, а X означает атом кислорода,R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, С 3-7 циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С 1-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил) аминокарбонилом, линейную или разветвленную С 2-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении атомом хлора, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой, аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил)аминокарбонил,R4 означает С 3-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил) аминогруппой или заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, или замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть моно- или дизамещен атомом фтора, хлора или брома, С 1-3 алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3 алкоксикарбонилом, аминогруппой,ацетиламиногруппой,аминокарбонилом,С 1-3 алкиламинокарбонилом,ди-(С 1-3 алкил) аминокарбонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, а в которой связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил, C1-3 алкокси-, амино-С 2-3 алкокси-, С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкокси-, ди-(С 1-3 алкил)амино-С 2-3 алкокси-, фенил-С 1-3 алкиламино-5 006080 С 2-3 алкокси-, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкокси-, пирролидино-С 2-3 алкокси-, пиперидиноС 2-3 алкокси- или C1-3 алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С 1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1-3 алкиламинокарбонил, фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил,С 3-7 циклоалкилкарбонил,при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членного циклоалкильного фрагмента может быть заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил, или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил, и/или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, замещенный в концевом положении группой R7 С 1-4 алкил, гдеR7 означает С 5-7 циклоалкил, при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)- или в 5-7-членной циклоалкильной группе группа -(СН 2)2- может быть заменена на группу -CO-NH-,группа -(СH2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH- или группа -(СН 2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,фенил или гетероарил,гидроксигруппу или С 1-3 алкоксигруппу,амино-, С 1-6 алкиламино-, ди-(С 1-6 алкил)амино-, фениламино-, N-фенил-С 1-3 алкиламино-, фенил-С 1-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламино- или ди-(фенил-С 1-3 алкил)аминогруппу,-гидрокси-С 2-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)гидрокси-С 2-3 алкиламино-, ди-(-гидрокси-С 2-3 алкил) амино-, ди-(-(С 1-3 алкокси)-С 2-3 алкил)амино- или N-(диоксолан-2-ил)-С 1-3 алкиламиногруппу,С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 алкиламино- или С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил) аминогруппу,С 1-3 алкилсульфониламино-, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламино-, С 1-3 алкилсульфониламиноС 2-3 алкиламино- или С 1-3 алкилсульфониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил)аминогруппу,гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламино- или N-(С 1-3 алкил)гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламиногруппу,гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,группу формулы(II),в которой R8 представляет собой атом водорода или С 1-3 алкил,n представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 иR9 представляет собой амино-, С 1-3 алкиламино-, ди-(С 1-3 алкил)амино-, фениламино-, бензиламиноили С 1-4 алкоксигруппу, 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-,-N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или, если n означает одно из чисел 1, 2 или 3,представляет собой также атом водорода,группу формулы(III),в которой R10 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил, С 1-3 алкилкарбонил или С 1-3 алкилсульфонил,m представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3,о представляет собой число 1 или, если m означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 иR11 представляет собой амино-, С 1-3 алкиламино-, ди-(С 1-3 алкил)амино-, С 1-4 алкокси- или С 1-3 алкокси-С 1-3 алкоксигруппу либо 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-,-N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,С 4-7 циклоалкиламино- или С 4-7 циклоалкениламиногруппу, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи,4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил и/или метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой,в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой,C1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом,фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом-6 006080 кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(фенил-С 1-3 алкил-)-,-N(С 1-3 алкилкарбонил)-, -N(С 1-4 алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил)- или -N(фенил-С 1-3 алкилкарбонил)-,при этом связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-6-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, или(IV),в которой R12 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил, С 5-7 циклоалкил, фенил-С 1-3 алкил или гетероарил-С 1-3 алкил,р представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 иR13 принимает значения вышеуказанной группы R7 или, если р означает одно из чисел 1, 2 или 3,представляет собой также атом водорода,группу формулы(V),в которой R14 представляет собой атом водорода, С 1-4 алкил, С 1-3 алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенилС 1-3 алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С 1-3 алкилкарбонил, С 1-3 алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-С 1-3 алкилсульфонил, гетероарилсульфонил или гетероарил-С 1-3 алкилсульфонил,q представляет собой одно из чисел 1, 2, 3 или 4,r означает число 1 или, если q означает одно из чисел 2, 3 или 4, представляет собой также число 0 иR15 принимает значения вышеуказанной группы R7,группу формулыR16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С 1-4 алкил иR17 представляет собой С 1-3 алкил, или означает замещенную ди-(С 1-3 алкил)амино-С 1-3 алкилкарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)амино-С 1-3 алкилсульфонилом и ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонил-С 1-3 алкилом аминогруппу,при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора или брома, С 1-3 алкилом,трифторметилом,гидроксигруппой,С 1-3 алкоксигруппой,карбоксигруппой,С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-3 алкиламиносульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или два соседних атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, иR5 означает атом водорода или С 1-3 алкил,при этом под вышеуказанной гетероарильной группой следует понимать необязательно замещенную в углеродном скелете С 1-3 алкилом пиридинильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пирролильную, фурильную, тиенильную, оксазолильную, тиазолильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группы, в которых связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил или фенил-С 1-3 алкил, а 5-членные, содержащие по меньшей мере одну иминогруппу гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, атом водорода, связанный в вышеуказанных остатках в каждом случае с атомом азота, может быть заменен на отщепляемый in vivo остаток, прежде всего на ацетил или трет-бутоксикарбонил, содержащиеся в вышеуказанных остатках карбоксигруппы в каждом случае также могут быть замещены отщепляемым in vivo остатком и могут быть представлены в форме, например, трет-бутоксикарбонила,атомы водорода в вышеуказанных алкильных и алкоксигруппах или в алкильных фрагментах, содержащихся в указанных выше для формулы I группах, могут быть частично или полностью заменены на атомы фтора и содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные и алкоксифрагменты,которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Среди предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, R1 и R3-R5 имеют указанные выше значения, а R2 означает линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, С 5-7 циклоалкоксикарбонил или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С 1-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, C1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламино-7 006080 карбонилом или ди-(С 2-3 алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С 2-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве второй подгруппы предпочтительных соединений общей формулы I особо следует отметить далее соединения, в которых X, R1 и R3-R5 имеют указанные выше значения, аR2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой, этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил) аминокарбонил,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве третьей подгруппы предпочтительных соединений общей формулы I особо следует отметить, кроме того, соединения, в которых X, R1-R3 и R5 имеют указанные выше значения, а(IV),в которой R12, p и R13 имеют указанные выше значения,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Более предпочтительными являются соединения обшей формулы I, в которых X означает атом кислорода,R1 означает атом водорода,R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С 1-4 алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил, линейную или разветвленную С 1-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, линейную или разветвленную С 2-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент, которой замещен в концевом положении гидроксигруппой, С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой,аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил)аминокарбонил,R3 означает С 1-4 алкил или фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора или брома,трифторметилом, С 1-3 алкилом, гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой,R4 означает С 5-6 циклоалкил,при этом метиленовая группа в положении 4 циклогексильной группы может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой или заменена на -NH- или -N(С 1-3 алкил)-,фенил, дизамещенный С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой или нитрогруппой фенил, при этом заместители могут быть идентичными или различными, или замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, аминогруппой или нитрогруппой,при этом R6 означает атом фтора, хлора или брома, С 1-3 алкил, С 1-3 алкоксигруппу, нитрогруппу,аминогруппу или С 5-6 циклоалкил,связанную через атом углерода пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С 1-3 алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил или фенил-С 1-3 алкил, или означает группу формулы карбоксигруппу, С 1-4 алкоксикарбонил, фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил или С 5-7 циклоалкилкарбонил, 5 или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, неразветвленный,замещенный в концевом положении группой R7 С 1-3 алкил, гдеR7 означает С 5-7 циклоалкил, при этом в 5- или 6-членной циклоалкильной группе группа -(СН 2)2 может быть заменена на группу -CO-NH-, группа -(СН 2)3- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-8 006080 или группа -(СН 2)4- может быть заменена на группу -NH-CO-NH-CO-, причем в каждом случае связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,фенил или пиридинил либо связанную через атом углерода или азота пирролильную, пиразолильную, имидазолильную или триазолильную группу, при этом указанные гетероароматические группы могут быть замещены в углеродном скелете С 1-3 алкилом или связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,гидроксигруппу или С 1-3 алкоксигруппу,амино-, С 1-6 алкиламино-, ди-(С 1-3 алкил)амино-, фениламино-, N-фенил-С 1-3 алкиламино-, фенил-С 1-3 алкиламино- или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппу,-гидрокси-С 2-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)гидрокси-С 2-3 алкиламино-, ди-(-гидрокси-С 2-3 алкил) амино- или ди-(-(С 1-3 алкокси)-С 2-3 алкил)аминогруппу,С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 лкиламино- или С 1-3 алкилкарбониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил) аминогруппу,С 1-3 алкилсульфониламино-, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламино-, С 1-3 алкилсульфониламиноС 2-3 алкиламино- или С 1-3 алкилсульфониламино-С 2-3 алкил-N-(С 1-3 алкил)аминогруппу,гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламино- или N-(С 1-3 алкил)гидроксикарбонил-С 1-3 алкиламиногруппу,гуанидиногруппу, в которой атом водорода может быть заменен на С 1-3 алкил,группу формулыR8 представляет собой атом водорода или С 1-3 алкил,n представляет собой одно из чисел 0, 1, 2 или 3 иR9 представляет собой амино-, С 1-3 алкиламино-, ди-(С 1-3 алкил)амино- или С 1-4 алкоксигруппу, 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -NH-, -N(С 1-3 алкил)- или -N(С 1-3 алкилкарбонил)-, или, если n означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода,группу формулы(III),в которой R10 представляет собой атом водорода или С 1-3 алкил,m представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3,о представляет собой число 1 или, если m означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 иR11 представляет собой амино-, С 1-3 алкиламино-, ди-(С 1-3 алкил)амино-, С 1-4 алкокси- или метоксиС 1-3 алкоксигруппу либо 5- или 6-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть заменена на группу -NH-, -N(С 1-3 алкил)- или -N(С 1-3 алкилкарбонил)-,азетидино-, пирролидино-, пиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 3,5-диметилпиперидино- или азепиногруппу, при этом метиленовая группа в положении 3 пирролидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, метиленовая группа в положении 4 пиперидиногруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом или С 1-3 алкоксигруппой или заменена на атом кислорода или серы,сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)-, -N(бензоил)- или -N(фенил-С 1-3 алкилкарбонил)-, причем связанная с иминовым атомом азота пирролидино-, пиперидино- или пиперазиногруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил, илиR6 означает прямоцепочечный С 1-3 алкил, который замещен в концевом положении карбоксигруппой или С 1-3 алкоксикарбонилом,группу формулы(IV),в которой R12 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил или фенил-С 1-3 алкил,р представляет собой одно из чисел 0, 1 или 2 иR1-3 представляет собой амино-, С 1-4 алкиламино-, ди-(С 1-4 алкил)амино-, бензиламино-, N-(С 1-3 алкил) бензиламино-, С 1-3 алкокси-С 1-3 алкиламино-, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкокси-С 1-3 алкиламино-, ди-(2-метоксиэтил)амино-, ди-(-гидрокси-С 2-3 алкил)амино- или аминокарбонилметил-N-(метил)аминогруппу, связанную через атом азота, необязательно замещенную С 1-3 алкилом пирролильную, пиразолильную или имидазолильную группу, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино- или необязательно замещенную в положении 4 С 1-3 алкилом, фенил-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкилкарбонилом или С 1-4 алкоксикарбонилом пиперазиногруппу или, если n означает число 1 или 2, представляет собой также атом водорода, группу формулыR14 представляет собой атом водорода, С 1-4 алкил, С 1-3 алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С 1-3 алкилкарбонил, фурилкарбонил, пиридинилкарбонил, фурил-С 1-3 алкилкарбонил, пиридинил-С 1-3 залкилкарбонил, С 1-4 алкилсульфонил, фенилсульфонил или фенил-С 1-3 алкилсульфонил,q представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3,r представляет собой число 1 или, если q означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 иR16 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный в концевом положении цианогруппой, трифторметилкарбониламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)трифторметилкарбониламиногруппой С 1-3 алкил иR17 представляет собой С 1-3 алкил,при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, иR5 означает атом водорода,при этом атом водорода, который в указанных выше остатках в каждом случае связан с атомом азота, может быть заменен на ацетил или трет-бутоксикарбонил, содержащиеся в указанных выше остатках карбоксигруппы, могут также присутствовать в виде трет-бутоксикарбонильной группы - предшественника, и содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные и алкоксифрагменты, которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Среди более предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить подгруппу соединений, в которых X, R1, R3 и R5 имеют указанные выше значения,R2 означает линейную или разветвленную С 1-4 алкоксикарбонильную группу или феноксикарбонил,линейную или разветвленную С 1-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении фенилом, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, или линейную или разветвленную С 2-3 алкоксикарбонильную группу, алкильный фрагмент которой замещен в концевом положении гидроксигруппой,С 1-3 алкоксигруппой, аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой, и(IV),в которой R12, p и R13 имеют указанные выше значения,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве второй подгруппы более предпочтительных соединений общей формулы I следует особо назвать соединения, в которых X, R1, R3 и R5 имеют указанные выше значения,R2 означает аминокарбонил или метиламинокарбонил, необязательно замещенный в положении 2 этильной группы гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой этиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 алкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил) аминокарбонил и(IV),в которой R12, p и R13 имеют указанные выше значения,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы I, в которойX означает атом кислорода,R1 и R5 каждый означает атом водорода,R2 означает метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил,R3 означает фенил иR4 означает монозамещенный группой R6 фенил, гдеR12 представляет собой С 1-3 алкил,р представляет собой одно из чисел 1 или 2 иR14 представляет собой С 1-3 алкилкарбонил или C1-3 алкилсульфонил,q представляет собой одно из чисел 1, 2 или 3,r представляет собой число 1 или, если q означает одно из чисел 2 или 3, представляет собой также число 0 иR15 представляет собой ди-(С 1-3 алкил)аминогруппу,при этом содержащиеся в указанных выше остатках насыщенные алкильные фрагменты, которые содержат более 2 атомов углерода, могут быть, если не указано иное, линейными или разветвленными,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. Среди наиболее предпочтительных соединений общей формулы I особо следует выделить соединения, в которых X, R1, R3 и R5 имеют указанные выше значения,R2 означает метоксикарбонил или этоксикарбонил иR4 означает ди-(С 1-3 алкил)амино-С 1-3 алкилфенил или фенильную группу, замещенную группой формулы(IV),в которой R12, p и R13 имеют указанные выше значения,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли. В качестве особо предпочтительных соединений следует назвать прежде всего следующие:(у) 3-Z-[1-(4-метиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон,их таутомеры, их смеси и их соли. В качестве еще одной подгруппы соединений общей формулы I следует назвать соединения, в которыхX означает атом кислорода или серы,- 11006080R1 означает атом водорода или пролекарственный остаток, такой как С 1-4 алкоксикарбонил или С 2-4 алканоил,R2 означает карбоксигруппу, линейную или разветвленную С 1-6 алкоксикарбонильную группу, С 5-7 циклоалкоксикарбонил либо фенил-С 1-3 алкоксикарбонил, аминокарбонил либо С 1-2 алкиламинокарбонил или, если R4 не означает аминосульфонилфенил или N-(С 1-5 алкил)-С 1-3 залкиламинокарбонилфенил, означает также ди-(С 1-2 алкил)аминокарбонил,R3 означает атом водорода, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, трифторметил или гетероарил, фенил либо нафтил, моно- или дизамещенный атомом фтора, хлора, брома либо йода, трифторметилом, С 1-3 алкилом или С 1-3 алкоксигруппой фенил либо нафтил, при этом в случае замещения двумя группами заместители могут быть идентичными или различными, а вышеуказанные незамещенные, а также моно- и дизамещенные фенильные и нафтильные группы дополнительно могут быть замещены гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом или С 1-3 алкокси-С 1-3 алкилом,цианогруппой, карбоксигруппой, карбокси-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом,C1-3 алкиламинокарбонилом или ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом,нитрогруппой,аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой, ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой или амино-С 1-3 алкилом,С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, С 1-3 алкилкарбониламино-С 1-3 алкилом, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилкарбониламино-С 1-3 алкилом, С 1-3 алкилсульфониламиногруппой, С 1-3 алкилсульфониламино-С 1-3 алкилом, N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкилсульфониламино-С 1-3 алкилом или арил-С 1-3 алкилсульфониламиногруппой,циклоалкиламиногруппой, циклоалкилениминогруппой, циклоалкилениминокарбонилом, циклоалкиленимино-С 1-3 алкилом, циклоалкилениминокарбонил-С 1-3 алкилом или циклоалкилениминосульфонилС 1-3 алкилом в каждом случае с 4-7 кольцевыми членами, при этом метиленовая группа в каждом случае в положении 4 в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH- или -N(С 1-3 алкил)-, или гетероарилом либо гетероарил-С 1-3 алкилом,R4 означает С 3-7 циклоалкил,при этом метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть замещена аминогруппой, С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой или заменена на -NHили -N(С 1-3 алкил)-, или замещенный группой R6 фенил, который дополнительно может быть замещен атомом фтора, хлора,брома или йода, С 1-5 алкилом, трифторметилом, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-3 алкоксикарбонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, при этомR6 означает атом водорода, фтора, хлора, брома или йода, цианогруппу, нитрогруппу, С 1-5 алкил, С 3-7 циклоалкил, трифторметил, фенил, тетразолил или гетероарил, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора С 1-3 алкоксигруппу либо С 1-3 алкокси-С 1-3 алкокси-, фенил-С 1-3 алкокси-, амино-С 2-3 алкокси-, С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкокси-, ди-(С 1-3 алкил)амино-С 2-3 алкокси-, фенил-С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкокси-, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламино-С 2-3 алкокси-, С 5-7 циклоалкиленимино-С 2-3 алкокси- или С 1-3 алкилмеркаптогруппу, карбоксигруппу, С 1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1-3 алкиламинокарбонил, N-(С 1-5 алкил)С 1-3 алкил аминокарбонил, фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламинокарбонил,пиперазинокарбонил или N-(С 1-3 алкил)пиперазинокарбонил, С 1-3 алкиламинокарбонил или N-(С 1-5 алкил)С 1-3 алкиламинокарбонил, в которых алкильный фрагмент замещен карбоксигруппой или С 1-3 алкоксикарбонилом либо в положении 2 или 3 замещен ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой, пиперазиногруппой, N-(С 1-3 алкил)пиперазиногруппой или 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенилС 1-3 алкиламиногруппой либо заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, С 1-4 алкил, который замещен гидроксигруппой или С 1-3 алкоксигруппой,аминогруппой, С 1-7 алкиламиногруппой, ди-(С 1-7 алкил)аминогруппой, ди-N-(С 1-3 алкил)амино-С 2-3 алкиламиногруппой, три-N,N,N'-(С 1-3 алкил)амино-С 2-3 алкиламиногруппой, фениламиногруппой, Nфенил-С 1-3 алкиламиногруппой, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой, N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или ди-(фенил-С 1-3 алкил)аминогруппой,С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, N-(C1-3 алкил)-С 1-3 алкилкарбониламиногруппой, С 1-3 алкоксикарбонил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)-С 1-3 алкоксикарбонил-С 1-3 алкиламиногруппой,С 4-7 циклоалкиламино, С 4-7 циклоалкил-С 1-3 алкиламино- или С 4-7 циклоалкениламиногруппой, в которой положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом каждая из вышеуказанных групп дополнительно может быть замещена у аминного атома азота С 1-3 алкилом, в котором атомы водо- 12006080 рода частично или полностью заменены на атомы фтора, С 5-7 циклоалкилом, С 2-4 алкенилом или С 1-4 алкилом,4-7-членной циклоалкилениминогруппой, в которой связанная с иминогруппой метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенилом или с необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома или йода, нитрогруппой, С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой или аминогруппой оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-,пиразино- или пиримидиногруппой или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил, С 5-7 циклоалкил или фенил, и/или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, карбоксигруппой, С 1-4 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы,сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди(С 1-3 алкил)аминокарбонилом или 4-7-членным циклоалкилениминокарбонилом, амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-,бензоиламино- или N-(С 1-3 алкил)бензоиламиногруппу, N-(С 1-3 алкил)-С 2-4 алканоиламиногруппу, которая в алкильном фрагменте дополнительно замещена карбоксигруппой или С 1-3 алкоксикарбонилом,группу формулыR8 представляет собой атом водорода или С 1-3 алкил,n означает одно из чисел 0, 1, 2 или 3 иR9 представляет собой амино-, С 1-4 алкиламино-, фениламино-, N-(С 1-4 алкил)фениламино-, бензиламино-, N-(С 1-4 алкил)бензиламино- или ди-(С 1-4 алкил)аминогруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или, если n означает одно из чисел 1, 2 или 3, представляет собой также атом водорода,группу формулыR10 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил, С 1-3 алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-C1-3 алкилкарбонил, С 1-3 алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С 1-3 алкилсульфонил,m означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4,о означает одно из чисел 0 или 1 иR11 представляет собой амино-, С 1-4 алкиламино-, фениламино-, N-(С 1-4 алкил)фениламино-, бензиламино-, N-(С 1-4 алкил)бензиламино- или ди-(С 1-4 алкил)аминогруппу, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом или метиленовая группа в каждом случае в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил-, -NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-,-N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-, или представляет собой С 1-3 алкоксигруппу либо необязательно замещенную в положении 1 С 1-3 алкилом ди-(С 1-4 алкил)амино-С 1-3 алкиламиногруппу, или N-(С 1-3 алкил) С 1-5 алкилсульфониламино- или N-(С 1-3 алкил)фенилсульфониламиногруппу, в которых алкильный фрагмент дополнительно замещен циано- или карбоксигруппой,при этом все связанные простой связью или сконденсированные фенильные группы, содержащиеся в указанных для R6 остатках, могут быть моно- или дизамещены атомом фтора, хлора, брома или йода,С 1-5 алкилом, трифторметилом, С 1-3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминосульфонилом, нитрогруппой или цианогруппой, причем заместители могут быть идентичными или различными, или два смежных атома водорода фенильных групп могут быть заменены на метилендиоксигруппу, иR5 означает атом водорода или С 1-3 алкил,при этом под арилом или арильной группой понимается необязательно моно- или дизамещенная атомом фтора, хлора, брома или йода, трифторметилом, С 1-3 алкилом или С 1-3 алкоксигруппой фенильная или нафтильная группа, а под гетероарилом или гетероарильной группой понимается необязательно замещенная С 1-3 алкилом моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С 1-3 алкилом иминогруппу, атом кислорода или серы либо необязательно замещенную С 1-3 алкилом иминогруппу и атом кислорода или серы либо один или два атома азота,и с вышеуказанными моноциклическими гетероциклическими группами, кроме того, может быть сконденсировано через два смежных атома углерода фенильное кольцо, к содержащимся в приведенных выше группах насыщенным алкильным и алкоксифрагментам, которые содержат более 2 атомов углерода,- 13006080 относятся также, если не указано иное, их разветвленные изомеры, такие, например, как изопропил, третбутил, изобутил, и присутствующая карбокси-, амино- или иминогруппа дополнительно может быть замещена отщепляемым in vivo остатком,их изомеры и их соли. Новые соединения получают согласно изобретению, например, следующими методами, которые в принципе известны из литературы. а). В этом варианте соединение общей формулыX и R3 имеют вышеуказанные значения,R2' имеет указанные выше для R2 значения,R18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков R2' и R18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков R2' и R18 имеет вышеуказанные значения, иZ1 означает атом галогена, гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, например атом хлора или брома, метокси-, этокси- или бензилоксигруппу,подвергают взаимодействию с амином общей формулы в которой R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение отщепляют от твердой фазы. В качестве примера защитной группы для атома азота лактамовой группы можно назвать ацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, а в качестве примера твердой фазы можно назвать смолу, такую как 4-(2',4'диметоксифениламинометил)феноксисмолу, где связь преимущественно образована аминогруппой, или смолу в виде п-бензилоксибензилового спирта, где связь преимущественно образована промежуточным членом, таким как 2,5-диметокси-4-гидроксибензильное производное. Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид или их смеси, необязательно в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин или гидрокарбонат натрия, при температуре от 20 до 175 С, при этом в результате переамидирования одновременно может происходить отщепление используемой защитной группы. Если в соединении общей формулы VII Z1 означает атом галогена, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить в присутствии инертного основания при температуре от 20 до 120 С. Если в соединении общей формулы VII Z1 означает гидрокси-, алкокси- или арилалкоксигруппу, то в этом случае взаимодействие предпочтительно проводить при температуре от 20 до 200 С. Необходимое при определенных условиях последующее отщепление используемой защитной группы целесообразно осуществлять либо гидролитическим путем в водном или спиртовом растворителе,например в метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде, диоксане/воде, диметилформамиде/воде, метаноле или этаноле, в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 50 С, либо, что предпочтительно, путем переамидирования с помощью органического основания, такого как аммиак, бутиламин, диметиламин или пиперидин, в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид и их смеси, или в избыточном количестве используемого амина при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 50 С. Отщепление от используемой твердой фазы предпочтительно осуществлять с помощью трифторуксусной кислоты и воды при температуре от 0 до 35 С, предпочтительно при комнатной температуре. б). В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой R2 имеет вышеуказанные значения, за исключением карбоксигруппы, соединение общей формулы в которой R1 и R3-R5 имеют вышеуказанные значения, или его реакционноспособные производные подвергают взаимодействию с соединением общей формулыR19 означает С 1-6 алканол, С 4-7 циклоалканол или ароматический спирт,С 1-6 алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении фенилом, гетероарилом, карбоксигруппой, С 1-3 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, С 1-3 алкиламинокарбонилом или ди(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, С 2-6 алканол, алкильный фрагмент которого замещен в концевом положении атомом хлора или гидрокси-, С 1-3 алкокси-, амино-, С 1-3 алкиламино- или ди-(С 1-3 алкил)аминогруппой,амино- или метиламиногруппу, необязательно замещенную в положении 2 этильной группы гидрокси- или С 1-3 алкоксигруппой этиламиногруппу или ди-(С 1-2 алкил)аминогруппу. Этерификацию или амидирование предпочтительно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания, предпочтительно при температуре от 20 С до температуры кипения используемого растворителя. При этом взаимодействие с соответствующей кислотой предпочтительно проводить в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2 диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора,пентоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/N-гидроксисукцинимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/1-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2-(1 Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,тетрафторбората 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилурония/1-гидроксибензотриазола,N,N'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/ четыреххлористого углерода, и необязательно с добавлением основания, такого как пиридин, 4 диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 0 до 100 С, а ацилирование соответствующим реакционноспособным соединением, таким как ее ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид, - необязательно в присутствии третичного орагнического основания, такого как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин или Nметилморфолин, при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 50 до 100 С. в). В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой R4 означает замещенный группой R7 С 1-4 алкил, гдеR10 представляет собой атом водорода, С 1-3 алкил, С 1-3 алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С 1-3 алкилкарбонил, С 1-3 алкилсульфонил, арилсульфонил или фенил-С 1-3 алкилсульфонил,m означает одно из чисел 1, 2, 3 или 4,о означает число 1 иR11 представляет собой амино-, С 1-4 алкиламино-, ди-(С 1-4 алкил)амино-, фениламино-, N-(С 1-4 алкил) фениламино-, бензиламино-, N-(С 1-4 алкил)бензиламино-, С 1-4 алкокси-, С 1-3 алкокси-С 1-3 алкоксигруппу,необязательно замещенную в положении 1 С 1-3 алкилом ди-(С 1-4 алкил)амино-С 1-3 алкиламиногруппу или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильным кольцом, или в каждом случае метиленовая группа в положении 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил,-NH-, -N(С 1-3 алкил)-, -N(фенил)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил)- или -N(бензоил)-,- 15006080 С 4-7 циклоалкиламино-, С 4-7-циклоалкил-С 1-3 алкиламино- или С 4-7 циклоалкениламиногруппу, в которых положение 1 кольца не участвует в образовании двойной связи, при этом вышеуказанные группы в каждом случае дополнительно могут быть замещены у аминного атома азота С 5-7 циклоалкилом, С 2-4 алкенилом или С 1-4 алкилом, или 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, в которой циклоалкиленовый фрагмент может быть сконденсирован с фенильной группой или с оксазоло-, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногруппой, необязательно замещенной атомом фтора, хлора, брома либо йода, нитрогруппой, С 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой или аминогруппой, и/или один или два атома водорода в каждом случае могут быть заменены на С 1-3 алкил, С 5-7 циклоалкил или фенил и/или метиленовая группа в положении 3 5-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидрокси-С 1-3 алкилом,С 1-3 алкоксигруппой или С 1-3 алкокси-С 1-3 алкилом, в каждом случае метиленовая группа в положении 3 или 4 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппы может быть замещена гидроксигруппой, гидроксиС 1-3 алкилом, С 1-3 алкоксигруппой, С 1-3 алкокси-С 1-3 алкилом, С 1-4 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом,С 1-3 алкиламинокарбонилом, ди-(С 1-3 алкил)аминокарбонилом, фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или N-(С 1-3 алкил)фенил-С 1-3 алкиламиногруппой или заменена на атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил,-NH-, -N(С 1-3 алкил-)-, -N(фенил)-, -N(фенил-С 1-3 алкил-)-, -N(С 1-3 алкилкарбонил-)-, -N(С 1-4 алкоксикарбонил-)-, -N(бензоил-)- или -N(фенил-С 1-3 алкилкарбонил-)-,причем связанная с иминовым атомом азота циклоалкилениминогруппы метиленовая группа может быть заменена на карбонил или сульфонил или в 5-7-членной моноциклической или сконденсированной с фенильной группой циклоалкилениминогруппе обе связанные с иминовым атомом азота метиленовые группы в каждом случае могут быть заменены на карбонил, соединение общей формулыR3, R5 и X имеют вышеуказанные значения,R2' имеет указанные выше для R2 значения,R18 означает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы,при этом один из остатков R2' и R18 может также представлять собой необязательно образованную спейсером связь с твердой фазой, а другой из остатков R2' и R18 имеет вышеуказанные значения,А означает С 1-4 алкил иZ2 означает уходящую группу, например алкильную или арилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппа,подвергают взаимодействию с амином общей формулы Н-R7(XII),в которой R7' имеет указанные выше для R7 значения, и затем при необходимости отщепляют использовавшуюся защитную группу для атома азота лактамовой группы или полученное таким путем соединение от твердой фазы. Подобное взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или их смеси, необязательно с добавлением воды в качестве сорастворителя и/или с добавлением инертного вспомогательного основания, например гидрокарбоната натрия, пиридина, 2,4,6-триметилпиридина, хинолина, триэтиламина, N-этилдиизопропиламина, N-этилдициклогексиламина, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, при температуре от-50 до +100 С, предпочтительно от -10 до +50 С, при этом в результате переамидирования одновременно может происходить отщепление используемой защитной группы. Необходимое при определенных условиях последующее отщепление использовавшейся защитной группы для атома азота лактамовой группы или отщепление от твердой фазы осуществляют по описанной выше для варианта а) методике. Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, содержащее алкоксикарбонильную группу, то это соединение можно перевести путем гидролиза в соответствующее карбоксисоединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу,то такое соединение можно перевести путем восстановительного алкилирования в соответствующее алкиламино- или диалкиламиносоединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее амино- или алкиламиногруппу, то это соединение можно перевести путем ацилирования или сульфонилирования в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение, или если получают соединение- 16006080 общей формулы I, содержащее карбоксигруппу, то такое соединение можно перевести путем этерификации или амидирования в соответствующий сложный эфир или соответствующее аминокарбонильное соединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее циклоалкилениминогруппу, в которой метиленовая группа заменена на атом серы, то такое соединение можно перевести путем окисления в соответствующее сульфинильное или сульфонильное соединение, или если получают соединение общей формулы I, содержащее нитрогруппу, то это соединение можно перевести путем восстановления в соответствующее аминосоединение, или если получают соединение общей формулы I, в которомR4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или Nалкиламиногруппой фенил, то такое соединение путем последующего взаимодействия с соответствующим цианатом, изоцианатом или карбамоилгалогенидом можно перевести в соответствующее мочевинное соединение общей формулы I, или если получают соединение общей формулы I, в котором R4 представляет собой замещенный аминогруппой, алкиламиногруппой, аминоалкилом или N-алкиламиногруппой фенил, то это соединение путем последующего взаимодействия с соответствующим передающим амидиногруппу соединением или взаимодействия с соответствующим нитрилом можно перевести в соответствующее гуанидиносоединение общей формулы I. Последующий гидролиз предпочтительно проводить в водном растворителе, например в воде, метаноле/воде, этаноле/воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100 С, предпочтитиельно от 10 до 50 С. Последующее восстановительное алкилирование предпочтительно проводить в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, метанол/вода, метанол/вода/аммиак, этанол, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии каталитически активированного водорода, например водорода в присутствии никеля Ренея, платины или палладия на угле, или в присутствии гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия или алюмогидрид лития, при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 20 до 80 С. Последующее ацилирование или сульфонилирование целесообразно проводить с использованием соответствующей свободной кислоты или соответствующего реакционноспособного соединения, такого как ее ангидрид, эфир, имидазолид или галогенангидрид, предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического или третичного органического основания при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 20 С до температуры кипения используемого растворителя. Взаимодействие со свободной кислотой необязательно можно проводить в присутствии активатора кислоты или обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/N-гидроксисукцинимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/1-гидроксибензотриазола, тетрафторбората 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, тетрафторбората 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония/1-гидроксибензотриазола, N,N'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, и необязательно с добавлением основания, такого как пиридин, 4 диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триэтиламин, преимущественно при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 0 до 100 С. Взаимодействие с соответствующим реакционноспособным соединением можно проводить необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, или с использованием ангидрида в присутствии соответствующей кислоты при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 50 до 100 С. Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно проводить взаимодействием соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим спиртом или амином, как это описано выше. Последующее окисление атома серы предпочтительно проводить в растворителе или смеси растворителей, например в воде, воде/пиридине, ацетоне, метиленхлориде, уксусной кислоте, уксусной кислоте/уксусном ангидриде, разбавленной серной кислоте или трифторуксусной кислоте, при температуре в зависимости от используемого окислителя преимущественно от -80 до 100 С. Для получения соответствующего сульфинильного соединения общей формулы I окисление целесообразно проводить с использованием одного эквивалента применяемого окислителя, например с использованием пероксида водородав ледяной уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте или муравьиной кислоте при температуре от 0 до 20 С или в ацетоне при температуре от 0 до 60 С, с использованием надкислоты, такой как пермуравьиная кислота в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте при температуре от 0 до 50 С, или с использованием м-хлорпербензойной кислоты в метиленхлориде,хлороформе или диоксане при температуре от -20 до 80 С, с использованием метаперйодата натрия в- 17006080 водном метаноле или этаноле при температуре от -15 до 25 С, с использованием брома в ледяной уксусной кислоте или водной уксусной кислоте, необязательно в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия, с использованием N-бромсукцинимида в этаноле, с использованием третбутилгипохлорита в метаноле при температуре от -80 до -30 С, с использованием йодбензодихлорида в водном пиридине при температуре от 0 до 50 С, с использованием азотной кислоты в ледяной уксусной кислоте при температуре от 0 до 20 С, с использованием хромовой кислоты в ледяной уксусной кислоте или в ацетоне при температуре от 0 до 20 С и с использованием сульфурилхлорида в метиленхлориде при -70 С, причем получаемый при этом комплекс простой тиоэфир-хлор целесообразно гидролизовать водным этанолом. Для получения сульфонильного соединения общей формулы I окисление проводят исходя из соответствующего сульфинильного соединения преимущественно с использованием одного или нескольких эквивалентов применяемого окислителя либо исходя из соответствующего меркаптосоединения преимущественно с использованием двух или более эквивалентов применяемого окислителя, например с использованием пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте/уксусном ангидриде, трифторуксусной кислоте или в муравьиной кислоте при температуре от 20 до 100 С либо в ацетоне при температуре от 0 до 60 С, с использованием надкислоты, такой как пермуравьиная кислота или м-хлорпербензойная кислота в ледяной уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метиленхлориде или хлороформе при температуре от 0 до 60 С, с использованием азотной кислоты в ледяной уксусной кислоте при температуре от 0 до 20 С, с использованием хромовой кислоты, перйодата натрия или перманганата калия в уксусной кислоте, воде/серной кислоте или в ацетоне при температуре от 0 до 20 С. Последующее восстановление нитрогруппы предпочтительно осуществлять путем гидрогенолиза,например с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или никель Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная килота, необязательно с добавлением кислоты,такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар. Последующий процесс получения соответствующего мочевинного соединения общей формулы I целесообразно проводить с использованием неорганического цианата или соответствующего изоцианата либо карбамоилхлорида, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно при комнатной температуре. Последующий процесс получения соответствующего гуанидиносоединения общей формулы I целесообразно осуществлять взаимодействием с передающим амидиногруппу соединением, таким как амидин 3,5-диметилпиразол-1-карбоновой кислоты, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин,при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно при комнатной температуре. При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как карбокси-, гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять эти защитные группы по завершении реакции. В качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для гидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную, трифторацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы - дополнительно фталильную группу. При необходимости последующее отщепление использовавшейся защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде,тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота,соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 10 до 50 С. Однако отщепление бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температуре от 0 до 50 С, но предпочтительно при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, более предпочтительно от 3 до 5 бар.- 18006080 Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церия(IV), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре от 0 до 50 С, более предпочтительно при комнатной температуре. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола. трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, уксусный эфир или простой эфир. Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина,такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50 С. Кроме того, полученные хиральные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов,можно разделять по известным методам (см. Allinger N.L. и Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", т. 6,изд-во Wiley Interscience, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять на основании различий их физикохимических свойств по известным методам, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры. Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных,например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать D- и L-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты,яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, Nацетилглутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, N-ацетиласпарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный фрагмент. Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту или метансульфоновую кислоту. Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул VII-XII частино известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам, или их можно получать по методам, описанным выше и в последующих примерах. Так, например, соединения общей формулы IX описаны в немецкой заявке 19824922.5. Помимо этого соединения общей формулы XI можно получить из соединений общей формулы I, у которых R4 представляет собой замещенный в алкильном фрагменте гидроксигруппой С 1-4 алкилфенил, например, взаимодействием с алкил- или арилсульфонилхлоридами. Как указывалось выше, новые соединения общей формулы I, в которой R1 представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на различные киназы, главным образом на рецепторные киназы, такие как VEGFR2, PDGFR, PDGFR, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, a также на комплексыCDK (циклинзависимых киназ ("cyclin dependent kinases", таких как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5,CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9, с их специфичными циклинами (А, В 1, В 2, С, D1, D2, D3, Е, F, G1, G2, Н, I и K) и на вирусный циклин, на пролиферацию культивируемых клеток человека, прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе, а также на пролиферацию иных клеток, прежде всего опухолевых клеток. Биологические свойства новых соединений исследовали стандартным методом по описанной ниже методике.- 19006080 Эндотелиальные клетки пуповины человека (HUVEC) культивировали в среде IMDM (фирма GibcoBRL), дополненной 10%-ной фетальной телячьей сывороткой (ФТС) (фирма Sigma), 50 мкМ меркаптоэтанолом (фирма Fluka), стандартными антибиотиками, 15 мкг/мл фактора роста эндотелиальных клеток (ECGS, фирма Collaborative Biomedical Products) и 100 мкг/мл гепарина (фирма Sigma), в покрытых желатином культуральных чашках (0,2% желатина, фирма Sigma) при температуре 37 С и 5%ном содержании СО 2 в насыщенной водяными парами атмосфере. Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений клетки в течение 16 ч выдерживали "на голодном пайке", т.е. в культуральной среде без факторов роста (ECGS + гепарин). Далее клетки отделяли от культуральных чашек с помощью трипсина/ЭДТК и однократно промывали в содержащей сыворотку среде. После этого клетки высевали на планшеты в количестве 2,510 клеток на лунку. Пролиферацию клеток стимулировали с помощью 5 нг/мл VEGF165 (васкулярный эндотелиальный фактор роста ("vascular endothelial growth factor"), H. Weich, GBF Braunschweig) и 10 мкг/мл гепарина. По 6 лунок каждого планшета использовали в качестве контроля, не стимулируя находящиеся в них клетки. Предлагаемые в изобретении соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и в различных разведениях в трех повторностях добавляли в культуры, при этом максимальная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,3%. Клетки инкубировали в течение 76 ч при 37 С, после чего для выявления синтеза ДНК в течение последующих 16 ч добавляли 3 Н-тимидин (0,1 мкКи/лунку, фирма Amersham). Затем радиоактивно меченные клетки иммобилизовали на фильтровальных холстах и с помощью счетчика -излучения определяли связанную (встроенную) радиоактивность. Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений полученное для нестимулированных клеток среднее значение вычитали из среднего значения, полученного для стимулированных фактором клеток (в присутствии или в отсутствие предлагаемых в изобретении соединений). Относительную пролиферацию клеток рассчитывали в процентном отношении к контролю (HUVEC-клетки без ингибитора) и определяли концентрацию действующего вещества, при которой достигается 50%-ное ингибирование пролиферации клеток (IС 50). В описанных выше опытах исследовали, например, следующие соединения (а)-(у) общей формулыI, показатели ингибирующей активности которых приведены ниже.(у) 3-Z-[1-(4-метиламинометиланилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон. В следующей таблице представлены полученные в опытах результаты. Соединения общей формулы I благодаря их ингибирующему действию на пролиферацию клеток,прежде всего эндотелиальных и опухолевых клеток, пригодны для лечения заболеваний, при которых определенную роль играет пролиферация клеток, прежде всего эндотелиальных клеток. Так, например, пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с ней образование новых сосудов являются решающими факторами при прогрессировании опухолей (Folkman J. и др., Nature 339, 58-61(1989); Hanahan D. и Folkman J., Cell 86, 353-365 (1996. Кроме того, пролиферация эндотелиальных клеток имеет особое значение и при гемангиомах, при метастазировании, при ревматоидном артрите, при псориазе и при образовании новых глазных сосудов (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31 (1995. Терапевтическая эффективность ингибиторов пролиферации эндотелиальных клеток была подтверждена при моделировании на животных, например, O'Reilly и др., а также Parangi и др. (O'Reilly M.S. и др., Cell 88, 277285 (1997); Parangi S. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 2002-2007 (1996. В соответствии с этим соединения общей формулы I, их таутомеры, их стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли пригодны, например, для лечения опухолей (в частности плоскоклеточного рака, астроцитомы, саркомы Капоши, глиобластомы, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака затылочной и шейной областей, меланомы, рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, глиомы, рака толстой кишки, рака мочеполовой системы и рака желудочно-кишечного тракта, а также раковых заболеваний крови, таких как множественная миелома),псориаза, артрита (например, ревматоидного артрита), гемангиомы, ангиофибромы, глазных заболеваний(например, цирроза печения), обусловленных пролиферации клеток мезангия заболеваний, артериосклероза, поражений нервной ткани и для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или после применения, соответственно введения механических приспособлений для поддержания проходимости сосудов (например, стентов) либо иных заболеваний, при которых определенную роль играют пролиферация клеток или ангиогенез. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например,для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидом), с антимитотическими средствами (например, винбластином, таксолом), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например, цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например, 5-FU и т.д.), с цитокинами (например, интерферонами), с ингибиторами киназ, с антителами или же в сочетании с лучевой терапией и т.п. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно, соответственно использовать действующие вещества в сочетании с немедикаментозными типами терапии одновременно либо последовательно. При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило,теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела,предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической цел- 21006080 люлозой, стератом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими субстанциями, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями с получением обычных галеновых форм, таких как таблетки, драже, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ампулы, суспензии, растворы, спреи или суппозитории. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. В последующих примерах используются следующие сокращения:FMOC - 9-флуоренилметоксикарбонил,ГОБТ - 1-гидрокси-1 Н-бензотриазол,ТБТУ - тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония,ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Получение исходных соединений Пример I на получение твердой фазы. 2,0 г смолы Ринка (МВНА-смола, фирма Novabiochem) помещают для набухания в 30 мл диметилформамида. Далее добавляют 40 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и встряхивают в течение 7 мин для отщепления защитной FMOC-группы. Затем смолу несколько раз промывают диметилформамидом. Далее добавляют 0,4 г 2-индолинон-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично методу, описанному у Langenbeck и др., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932, 297 мг ГОБТ, 706 мг ТБТУ и 0,9 мл N-этилдиизопропиламина в 30 мл диметилформамида и встряхивают в течение 1 ч. После этого раствор подвергают вакуум-фильтрации и смолу пятикратно промывают 30 мл диметилформамида и трижды 30 мл метиленхлорида. Для сушки смолу продувают азотом. Выход: 1,9 г насыщенной смолы. Пример II на получение твердой фазы. 1,9 г полученной согласно примеру I смолы перемешивают в течение 3 ч при 110 С совместно с 6 мл уксусного ангидрида и 6 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты. После этого смеси дают охладиться и смолу промывают диметилформамидом, а затем метиленхлоридом. Выход: 1,9 г влажной смолы. Аналогично примеру II получают следующие насыщенные смолы:(1) содержащая 3-Z-(1-этоксиметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты;(2) содержащая 3-Z-(1-метокси-1-метилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триметиловым эфиром ортоуксусной кислоты;(3) содержащая 3-Z-(1-метокси-1-этилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием полученной согласно примеру I смолы с триметиловым эфиром ортопропионовой кислоты;(4) содержащая 3-Z-(1-метокси-1-пропилметилен)-6-карбамоил-2-индолинон смола: указанную смолу получают взаимодействием продукта из примера I с триметиловым эфиром ортомасляной кислоты. Пример III. N-(4-Нитрофенил)-N-метилметансульфонамид. 3,0 г N-метил-4-нитроанилина растворяют в 20 мл пиридина и затем при комнатной температуре по каплям добавляют 2,4 г хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого смесь сливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают и сушат при 50 С в вакууме. Выход: 4,0 г (87% от теории),Rf-значение: 0,5 (силикагель, уксусный эфир/толуол в соотношении 7:3),tпл: 107-108 С. Пример IV. N-(2-Диметиламиноэтил)-N-метилсульфонил-4-нитроанилин. 38,9 г N-метилсульфонил-4-нитроанилина растворяют в 2,0 л ацетона, добавляют 51,9 г 1-хлор-2 диметиламиноэтана, 77,4 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия и смесь перемешивают в общей сложности в течение 4 дней при 50 С, при этом через 12 ч после начала перемешивания дополнительно добавляют 25,9 г 1-хлор-2-диметиламиноэтана, 49,8 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия в 500 мл ацетона, а через 36 ч дополнительно добавляют 26,0 г 1-хлор-2-диметиламиноэтана, 50,0 г карбоната калия и 5,0 г йодида натрия в 100 мл ацетона. После этого смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток размешивают в простом эфире, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат при 40 С. Выход: 25,3 г (49% от теории),Rf-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1),C11H17N3O4S,масс-спектр (ESI): m/z = 288 [М+Н+]. Аналогично примеру IV получают следующие соединения:(1) 4-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метилсульфониламино]нитробензол,(2) N-карбоксиметил-N-метилсульфонил-4-нитроанилин,(3) N-цианометил-N-метилсульфонил-фенилендиамин,(4) 4-[N-(2-(N-бензил-N-метиламино)этил)-N-метилсульфониламино]нитробензол,(5) 4-[N-(3-фталимидо-2-илпропил)-N-метилсульфониламино]нитробензол,(6) 4-[N-(3-(N-бензил-N-метилаимино)пропил)-N-метилсульфониламино]нитробензол. Пример V. N-(Диметиламинокарбонилметил)-N-метилсульфонил-4-нитроанилин. 7,0 г N-карбоксиметил-N-метилсульфонил-4-нитроанилина, 2,5 г гидрохлорида диметиламина, 8,1 г ТБТУ и 3,9 г ГОБТ растворяют в 125 мл диметилформамида и при 0 С добавляют 17,6 мл Nэтилдиизопропиламина. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавляют 1 л воды и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. После промывки водой, этанолом и простым эфиром остаток сушат при 70 С в вакууме. Выход: 5,3 г (69% от теории),Rf-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),C11H15N3O5S,масс-спектр (ESI): m/z = 300 [М-Н-]. Аналогично примеру V получают следующие соединения:(1) 4-[(N-диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4(N-карбоксиметиламино)нитробензола и гидрохлорида диметиламина;(2) 4-(N-метиламинокарбонилметил-N-метилсульфониламино)нитробензол: указанное соединение получают из N-карбоксиметил-N-метилсульфонил-4-нитроанилина и гидрохлорида метиламина;(3) 4-[(N-(метилкарбамоилметил)-N-метиламино)метил]нитробензола: указанное соединение получают из 4-[(N-карбоксиметил-N-метиламино)метил]нитробензола и гидрохлорида метиламина;(4) 4-[(N-(диметилкарбамоилметил)-N-метиламино)метил]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[(N-карбоксиметил-N-метиламино)метил]нитробензола и гидрохлорида диметиламина. Пример VI. 4-[N-(2-Диметиламиноэтил)-N-ацетиламино]нитробензол. 3,6 г 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола (полученного согласно методу, описанному уGabbay и др., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969 растворяют в 50 мл метиленхлорида и добавляют 5,0 мл триэтиламина. К этой смеси медленно, по каплям при комнатной температуре добавляют 1,3 мл ацетилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно добавляют 5,0 мл триэтиламина и 1,3 мл ацетилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение последующих 2 ч. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в уксусном эфире и органическую фазу дважды экстрагируют встряхиванием с водой. После сушки над MgSO4 растворитель отгоняют и остаток сушат в вакууме. Выход: 2,0 г (45% от теории),Rf-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1),C12H17N3O3,масс-спектр (ESI): m/z = 252 [М+Н+]. Аналогично примеру VI получают следующие соединения:(1) 4-[N-(3-диметиламинопропил)-N-ацетиламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(3-диметиламинопропиламино)нитробензола, полученного по методу, описанному у Gabbay и др., J.(2) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-пропиониламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и пропионилхлорида;(3) 4-[N-ацетил-N-(диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[N-(диметиламинокарбонилметил)амино]нитробензола и ацетилхлорида;(4) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-бутириламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и бутирилхлорида;(5) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-изобутириламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и изобутирилхлорида;(6) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-бензоиламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и бензоилхлорида;(7) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-ацетиламино]-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)-1,3-динитробензола и ацетилхлорида;(8) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(фуран-2-карбонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и фуран-2-карбонилхлорида;(9) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(2-метоксибензоил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и 2-метоксибензоилхлорида;(10) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(пиридин-3-карбонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и хлорангидрида никотиновой кислоты;(11) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(фенилацетил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-(2-диметиламиноэтиламино)нитробензола и фенилацетилхлорида;(12) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-ацетиламино]-3-бромнитробензол: указанное соединение получают из 4-[N-(2-диметиламиноэтил)амино]-3-бромнитробензола и ацетилхлорида;(13) N-акрилоил-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-метиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;(14) N-акрилоил-N-изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-изопропиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;(15) N-акрилоил-N-бензил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-бензиламинонитробензола и хлорангидрида акриловой кислоты;(16) N-бромацетил-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-метиламинонитробензола и бромацетилхлорида;(17) N-бромацетил-N-изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4-изопропиламинонитробензола и бромацетилхлорида;(18) N-бромацетил-N-бензил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 4 бензиламинонитробензола и бромацетилхлорида. Пример VII. N-(Диметиламинометилкарбонил)-N-метил-4-нитроанилин. 1,8 г гидрохлорида диметиламина и 5,5 г карбоната калия помещают в 80 мл ацетона и при комнатной температуре тремя порциями добавляют 4,2 г N-бромацетил-N-метил-4-нитроанилина. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в уксусном эфире, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в завершение упаривают на роторном испарителе. Выход: 2,8 г (79% от теории),Rf-значение: 0,5 (силикагель, уксусный эфир/метанол в соотношении 7:3),tпл: 121-122 С. Аналогично примеру VII получают следующие соединения:(1) N-(пиперидин-1 -илметилкарбонил)-N-метил-4-нитроанилин,(2) N-(морфолин-4-илметилкарбонил)-N-метил-4-нитроанилин,(3) N-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(4) N-(пирролидин-1-илметилкарбонил)-N-метил-4-нитроанилин,(5) N-[(N-аминокарбонилметил-N-метиламино)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(6) N-[(N-бензил-N-метиламино)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(7) N-[ди(2-метоксиэтил)аминометилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(8) N-(диметиламинометилкарбонил)-N-изопропил-4-нитроанилин,(9) N-(пиперидин-1-илметилкарбонил)-N-изопропил-4-нитроанилин,(10) N-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-N-изопропил-4-нитроанилин,(11) N-[(N-бензил-N-метиламино)метилкарбонил]-N-бензил-4-нитроанилин,(12) N-(диметиламинометилкарбонил)-N-бензил-4-нитроанилин,(13) N-(пиперидин-1-илметилкарбонил)-N-бензил-4-нитроанилин,(14) N-[ди(2-гидроксиэтил)аминометилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(15) N-[(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(16) N-[(N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(17) N-[(4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(18) N-[(имидазол-1 -ил)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин,(19) N-[(фталимидо-2-ил)метилкарбонил]-N-метил-4-нитроанилин. Пример VIII. N-[(2-Диметиламиноэтил)карбонил]-N-бензил-4-нитроанилин. 0,5 г гидрохлорида диметиламина, 1,1 мл триэтиламина и 1,2 г N-акрилоил-N-бензил-4 нитроанилина растворяют в 50 мл метанола и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого смесь концентрируют. Остаток очищают на колонке с оксидом алюминия (активность 2-3) с использованием метиленхлорида/этанола в соотношении 50:1 в качестве растворителя. Выход: 1,4 г (98% от теории),Rf-значение: 0,8 (оксид алюминия, метиленхлорид/этанол в соотношении 20:1),tпл: 73 С. Аналогично примеру VIII получают следующие соединения:(1) N-[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-N-изопропил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из N-акрилоил-N-изопропил-4-нитроанилина и гидрохлорида диметиламина;(2) N-[(2-диметиламиноэтил)карбонил]-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из(3) N-[(2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил)карбонил]-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из N-акрилоил-N-метил-4-нитроанилина и N-трет-бутоксикарбонилпиперазина;(4) N-[(2-(пиперидин-1-ил)этил)карбонил]-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из N-акрилоил-N-метил-4-нитроанилина и пиперидина;(5) N-[(2-(N-бензил-N-метиламино)этил)карбонил]-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из N-акрилоил-N-метил-4-нитроанилина и N-бензил-N-метил амина. Пример IX. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)нитробензол. 31,5 г 4-хлор-1-нитробензола объединяют с 44,4 мл 1-метилпиперазина и перемешивают в течение 18 ч при 90 С. После этого раствор сливают в смесь воды со льдом и выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола/воды (1:1). Остаток сушат в вакууме при 75 С. Выход: 44,0 г (99% от теории),Rf-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),tпл: 108-112 С. Аналогично примеру IX получают следующие соединения:(1) N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 1-фтор-4 нитробензола и 1-диметиламино-2-метиламиноэтана;(2) N-(3-диметиламинопропил)-N-метил-4-нитроанилин: указанное соединение получают из 1 фтор-4-нитробензола и 1-диметиламино-3-метиламинопропана;(3) 4-(N-карбоксиметиламино)нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4 нитробензола и глицина;(4) N-циклогексил-n-фенилендиамин: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и циклогексиламина;(5) 6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино]-3-фталимидо-2-илнитробензол: указанное соединение получают из 2-нитро-4-фталимидо-2-илфторбензола, N-(2-диметиламиноэтил) метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(6) 6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино]-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 2,4-динитрохлорбензола, N-(2-диметиламиноэтил)метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(7) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино]-3-хлорнитробензол: указанное соединение получают из 2-фтор-5-нитрохлорбензола, N-(2-диметиламиноэтил)метансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(8) 4-(2-диметиламиноэтиламино)-1,3-динитробензол: указанное соединение получают из 1-хлор 2,4-динитробензола и N,N-диметилэтилендиамина;(9) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(этилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)этансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(10) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(пропилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)пропансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(11) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(бутилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)бутансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(12) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(бензилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)-С-фенилметансульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(13) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(фенилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(14) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-(изопропилсульфонил)амино]нитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола, N-(2-диметиламиноэтил)изопропилсульфонамида и гидрида натрия в качестве основания;(15) 4-[N-(2-диметиламиноэтил)амино]-3-бромнитробензол: указанное соединение получают из 2 бром-1-фтор-4-нитробензола и N,N-диметилэтилендиамина;(16) 4-изопропиламинонитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и изопропиламина;(17) 4-бензиламинонитробензол: указанное соединение получают из 1-фтор-4-нитробензола и бензиламина. Пример X. 4-(Имидазол-4-ил)нитробензол. 9,5 г 2-фенилимидазола осторожно растворяют в 50 мл концентрированной серной кислоты и к этому раствору при 0 С добавляют 5,8 г нитрата аммония. После перемешивания в течение последующих 60 мин при 0 С смесь сливают в смесь воды со льдом, подщелачивают аммиачной водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 8,0 г (64% от теории),Rf-значение: 0,6 (силикагель, уксусный эфир/этанол в соотношении 10:1),C9H7N3O2,- 25006080 масс-спектр: m/z =189 [М-]. Аналогично примеру X получают следующие соединения:(1) 4-(имидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2-ил)бензола;(2) 4-(5-метилимидазол-4-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-метил-5 фенилимидазола (J. Heterocycl. Chem. 20: 1277-1281 (1983. Пример XI. 4-(2-(Имидазол-4-ил)этилен)нитробензол. 1,5 г 4-нитробензальдегида и 7,45 г хлорида (N-тритилимидазол-4-илметил)трифенилфосфония растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и к этому раствору при комнатной температуре по каплям добавляют 3,0 мл ДБУ. После перемешивания в течение последующих 120 мин при комнатной температуре смесь сливают в воду и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Продукт растворяют в 25 мл 1 н. соляной кислоты и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После этого нейтрализуют аммиачной водой, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/метанола (10:1) в качестве растворителя. Выход: 1,0 г (47% от теории),Rf-значение: 0,6 (силикагель, уксусный эфир/этанол в соотношении 10:1),tпл: 185-188C. Пример XII. 4-(Пиперидин-1 -илметил)нитробензол. 40,0 г 4-нитробензилбромида растворяют в 500 мл метиленхлорида, добавляют 51,5 мл триэтиламина и по каплям осторожно добавляют 18,3 мл пиперидина. По окончании экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение последующих 30 мин. После охлаждения промывают водой и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. В завершение органическую фазу концентрируют. Выход: 36,3 г (89% от теории),Rf-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),C12H16N2O2,масс-спектр: m/z = 221 [М+]. Аналогично примеру XII получают следующие соединения:(1) 4-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]нитробензол,(2) 3-(N,N-диметиламинометил)нитробензол,(3) 4-(N,N-диметиламинометил)нитробензол,(4) 4-(2-диметиламиноэтил)нитробензол,(5) 4-(2-диэтиламиноэтил)нитробензол,(6) 4-(диэтиламинометил)нитробензол,(7) 4-(N-бензил-N-метиламинометил)нитробензол,(8) 4-(N-этил-N-метиламинометил)нитробензол,(9) 4-[N-(н-гексил)-N-метиламинометил]нитробензол,(10) 4-(тиоморфолин-4-илметил)нитробензол,(11) 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]нитробензол,(12) 4-(имидазол-1-илметил)нитробензол,(13) 4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]нитробензол,(14) 4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]нитробензол,(15) 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)нитробензол,(16) 4-(1,2,3-триазол-2-илметил)нитробензол,(17) 4-(1,2,3-триазол-1-илметил)нитробензол,(18) 4-[(N-этоксикарбонилметил-N-метиламино)метил]нитробензол,(19) 4-[(N-аминокарбонилметил-N-метиламино)метил]нитробензол,(20) 4-(азетидин-1-илметил)нитробензол,(21) 4-[(ди(2-метоксиэтил)амино)метил]нитробензол,(22) 4-[N-(N-трет-бутоксикарбонил-3-аминопропил)-N-метиламинометил]нитробензол,(23) 4-[(N-пропил-N-метиламино)метил]нитробензол,(24) 4-[(N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино)метил]нитробензол,(25) 4-[(N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино)метил]нитробензол,(26) 4-[(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)метил]нитробензол,(27) 4-[(N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино)метил]нитробензол,(28) 4-[(N-(диоксолан-2-илметил)-N-метиламино)метил]нитробензол,(29) 4-(3-оксопиперазин-1-илметил)нитробензол. Пример XIII. 4-[(N-Карбоксиметил-N-метиламино)метил]нитробензол. 7,33 г 4-[(N-этоксикарбонилметил-N-метиламино)метил]нитробензола растворяют в 140 мл этанола,добавляют 34,0 мл 1 н. едкого натра и смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. После этого нейтрализуют 34 мл 1 н. соляной кислоты, растворитель отгоняют, остаток растворяют- 26006080 в метиленхлориде и экстрагируют водой. Водную фазу концентрируют и остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида. Выход: 5,43 г (84% от теории),Rf-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 2:1),C10H12N2O4,масс-спектр: m/z = 223 [N+]. Пример XIV. 4-(N-Этиламинометил)нитробензол. 6,0 г 4-нитробензилбромида растворяют в 25 мл этанола, смешивают с 25 мл 10%-ного этанольного раствора этиламина и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После этого раствор упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в метиленхлориде и промывают разбавленным раствором едкого натра. В завершение органическую фазу концентрируют. Выход: 2,3 г (46% от теории),Rf-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),C9H12N2O2,масс-спектр (ESI): m/z = 179 [M-H-]. Аналогично примеру XIV получают следующие соединения:(47) 4-[N-(2,6-дихлорбензил)-N-метил)аминометил]нитробензол,(48) 4-[N-(4-трифторметилбензил)-N-метил)аминометил]нитробензол,(49) 4-(N-бензил-N-изопропиламинометил)нитробензол,(50) 4-(N-бензил-N-трет-бутиламинометил)нитробензол,(51) 4-(N,N-диизопропиламинометил)нитробензол,(52) 4-(N,N-диизобутиламинометил)нитробензол,(53) 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(54) 4-(2,3-дигидроизоиндол-2-илметил)нитробензол,(55) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(56) 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(57) 4-[N-(2-гидроксиэтил)-N-бензиламинометил]нитробензол,(58) 4-[N-(1-этилпентил)-N-(пиридин-2-илметил)аминометил]нитробензол,(59) 4-(пиперин-1-илметил)-1,3-динитробензол,(60) 4-(N-фенетил-N-метиламинометил)нитробензол,(61) 4-[N-(3,4-дигидроксифенетил)-N-метиламинометил]нитробензол,(62) 4-[N-(3,4,5-триметоксифенетил)-N-метиламинометил]нитробензол,(63) 4-[N-(3,4-диметоксифенетил)-N-метиламинометил]нитробензол,(64) 4-[N-(3,4-диметоксибензил)-N-метиламинометил]нитробензол,(65) 4-[N-(4-хлорбензил)-N-метиламинометил]нитробензол,(66) 4-[N-(4-бромбензил)-N-метиламинометил]нитробензол,(67) 4-[N-(4-фторбензил)-N-метиламинометил]нитробензол,(68) 4-[N-(4-метилбензил)-N-метиламинометил]нитробензол,(69) 4-[N-(4-нитрофенетил)-N-метиламинометил]нитробензол,(70) 4-(N-фенетил-N-бензиламинометил)нитробензол,(71) 4-(N-фенетил-N-циклогексиламинометил)нитробензол,(72) 4-[N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-N-метиламинометил]нитробензол,(73) 4-[N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-N-метиламинометил]нитробензол,(74) 4-[N-(пиридин-4-илметил)-N-метиламинометил]нитробензол,(75) 4-(N,N-дибензиламинометил)нитробензол,(76) 4-[N-(4-нитрофенетил)-N-пропиламинометил]нитробензол,(77) 4-(N-бензил-N-(3-цианопропил)аминометил)нитробензол,(78) 4-(N-бензил-N-аллиламинометил)нитробензол,(79) 4-[N-бензил-N-(2,2,2-трифторэтил)аминометил]нитробензол,(80) 4-[N-(2-бензо(1,3)диоксол-5-илметил)-N-метиламинометил]нитробензол,(81) 4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(82) 4-(7,8-дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(83) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(84) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(85) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(d)азепин-3-илметил)нитробензол,(86) 4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(87) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(88) 4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(89) 4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(90) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(91) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,(92) 4-[(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-b)пиразин-3-ил)метил]нитробензол,(93) 4-[(7-амино-2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-b)пиразин-3-ил)метил]нитробензол,(94) 4-[(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-d)тиазол-6-ил)метил]нитробензол,(95) 4-[(5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-d)тиазол-6-ил)метил]нитробензол. Пример XV. 4-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-илметил)нитробензол. 6,0 г 4-(тиоморфолин-4-илметил)нитробензола растворяют в 100 мл метиленхлорида и медленно добавляют 10,3 г мета-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре полученный осадок отфильтровывают. Выход: 6,2 г (91% от теории),Rf-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 1:1),C11H14N2O4S,масс-спектр: m/z = 270 [М+]. Аналогично примеру XV получают следующее соединение:(1) 4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)нитробензол. Пример XVI. 4-[N-(3-Аминопропил)-N-метилсульфониламино]нитробензол. 9,5 г 4-[N-(3-фталимидо-2-илпропил)-N-метилсульфониламино]нитробензола растворяют в 200 мл этанола, добавляют 11,5 мл гидразингидрата и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50 С. После ох- 28006080 лаждения остаток концентрируют практически досуха, добавляют воду и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1. Выход: 2,5 г (39% от теории),Rf-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),C10H15N3O4S,масс-спектр (ESI): m/z = 272 [М-Н-]. Аналогично примеру XVI получают следующее соединение:(1) 6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино]-3-аминонитробензол: указанное соединение получают из 6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилсульфониламино]-3-фталимидо-2-илнитробензола. Пример XVII. 4-(1-Метилимидазол-2-ил)нитробензол. 7,5 г 4-(имидазол-2-ил)нитробензола растворяют в 50 мл диметилсульфоксида и при 0 С добавляют 5,0 г трет-бутилата калия. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре по каплям добавляют 2,6 мл метилйодида и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого остаток сливают в смесь воды со льдом и образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией,промывают водой и сушат. Выход: 6,1 г (76% от теории),Rf-значение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1),tпл: 186-187 С. Аналогично примеру XVII получают следующие соединения:(1) 4-(1-этилимидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2-ил) нитробензола и этилйодида;(2) 4-(1-бензилимидазол-2-ил)нитробензол: указанное соединение получают из 4-(имидазол-2 ил)нитробензола и бензилбромида. Пример XVIII. 4-[(N-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-N-метиламино)метил]нитробензол. 5,0 г 4-метиламинометилнитробензола растворяют в 30 мл диметилформамида и добавляют 4,6 г 2(2-метоксиэтокси)этилхлорида. После перемешивания в течение 6 ч при 100 С растворитель отгоняют и остаток растворяют в уксусном эфире. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищают на колонке с оксидом алюминия (активность 2-3) с использованием в качестве растворителя смеси толуол/этилацетат в соотношении 5:1. Выход: 2,3 г (29% от теории),Rf-значение: 0,5 (оксид алюминия, толуол/этилацетат в соотношении 5:1),C13H20N2O4,масс-спектр (ESI): m/z = 267 [М-H-]. Пример XIX. 4-(N-этил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол. 2,2 г 4-(этиламинометил)нитробензола растворяют в 50 мл уксусного эфира и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре с 2,6 г ди-трет-бутилдикарбоната (трет-бутоксикарбонилангидрида). В завершение раствор промывают водой и концентрируют. Выход: 3,4 г,Rf-значение: 0,3 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1),tпл: 85 С. Аналогично примеру XIX получают следующие соединения:(1) 4-[N-(4-хлорфенилметил)-N-трет-бутоксикарбониламинометил]нитробензол,(2) 4-(N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(3) 4-(N-циклогексил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(4) 4-(N-изопропил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(5) 4-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(6) 4-(N-пропил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(7) 4-(N-бутил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(8) 4-(N-метоксикарбонилметил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(9) 4-(N-бензил-N-трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,(10) 4-[N-(3-трифторацетиламинопропил)-N-метилсульфониламино]нитробензол: указанное соединение получают из 4-[N-(3-аминопропил)-N-метилсульфониламино]нитробензола и ангидрида трифторуксусной кислоты;(11) 4-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]нитробензол. Пример XX. 4-(Пиперидин-1-илметил)анилин. 37,0 г 4-(пиперидин-1-илметил)нитробензола растворяют в 300 мл метанола, добавляют 8,0 г никеля Ренея и в течение 85 мин гидрируют при давлении водорода в 3 бара при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Выход: 24,0 г (75% от теории),Rf-значение: 0,4 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),C12H18N2,- 29006080 масс-спектр (ESI): m/z = 191 [N+Н+]. Аналогично примеру XX получают следующие соединения:
МПК / Метки
МПК: A61K 31/404, C07D 209/34
Метки: получение, замещенные, качестве, индолиноны, положении, применение, средств, лекарственных
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-6080-zameshhennye-v-polozhenii-6-indolinony-ih-poluchenie-i-ih-primenenie-v-kachestve-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные в положении 6 индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств</a>
Предыдущий патент: Новые пиперазиновые производные
Следующий патент: Тиофен-и тиазолсульфонамиды в качестве противоопухолевых средств
Случайный патент: Способ цементирования скважины