Ингибиторы клеточной адгезии

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 5578

Опубликовано: 28.04.2005

Авторы: Скотт Дэниел, Корнебайз Марк, Ли Вен-Чернг, Петтер Расселл

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (1)

Рисунок 1

где R¹ представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный -SO₂-фенильной группой, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, циано, карбокси, карбоC_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_1-10алкила, Ar'-замещенного C_2-10алкенила или Ar'-замещенного C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, Ar'-замещенного C_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_2-10алкенокси или Ar'-замещенного C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного C_1-10алкиламино, Ar'-замещенного C_2-10алкениламино или Ar'-замещенного C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, C_1-10алкилкарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного C_1-10алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-C_1-10алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',C_1-10алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диC_1-10алкилгуанидино, N,N,N-триC_1-10алкилгуанидино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины, N-Ar'-мочевины, N,N-(Ar',C_1-10алкил)мочевины и N,N-(Ar')₂мочевины;

L представляет собой C_1-4алкильную группу;

R⁶ представляет C_1-10алкил;

R⁵ представляет водород или C_1-10алкил;

R⁴ представляет необязательно замещенный арилC_1-10алкил или необязательно замещенный гетероарилC_1-10алкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила;

гетероарил выбран из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила;

и где каждый арил или гетероарил независимо замещен одним-тремя заместителями, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, циано, карбокси, карбоC_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_1-10алкила, Ar'-замещенного C_2-10алкенила или Ar'-замещенного C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, Ar'-замещенного C_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_2-10алкенокси или Ar'-замещенного C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного C_1-10алкиламино, Ar'-замещенного C_2-10алкениламино или Ar'-замещенного C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, C_1-10алкилкарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного C_1-10алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-C_1-10алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',C_1-10алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диC_1-10алкилгуанидино, N,N,N-триC_1-10алкилгуанидино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины, N-Ar'-мочевины, N,N-(Ar',C_1-10алкил)мочевины и N,N- (Ar')₂мочевины;

и Ar' представляет собой арил или гетероарил, имеющий один-три заместителя, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение, выбранное из

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-3-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноиламино)пропановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[(1-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}пирролидин-2S-карбонил)амино]масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-3-[(1-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}пирролидин-2S-карбонил)амино]пропановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-3-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]пропановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-6-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноиламино) гексановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-6-[(1-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}пирролидин-2S-карбонил)амино]гексановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[2-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)ацетиламино]масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метилпирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-[(1-метансульфонилоктагидро-4S,9S-индол-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилоктагидро-4S,9S-индол-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2R-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2R-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2R-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2R-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2R-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2R-карбонил)амино]-4-[4-метил-2R-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноиламино) масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонил-2-метилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-{4-метил-2S-[2-(2-o-толиламино-1H-бензоимидазол-5-ил)ацетиламино]пентаноиламино}масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпиперидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилазетидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(3-бензолсульфонилоксазолидин-4S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

3R-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентилкарбамоил) масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонил-4R-бензилоксикарбониламинопирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(4R-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-{[4R-(6-аминогексаноиламино)-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-карбокси-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)бутириламино] масляной кислоты;

конъюгата 2S-{[4S-(6-аминогексаноиламино)-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты и ПЭГ 20K-полиакрилата натрия;

конъюгата 2S-[(4S-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты и ПЭГ 20K-полиакрилата натрия;

2S-({1-бензолсульфонил-4R-[2-(4-гидроксифенил)ацетиламино]пирролидин-2S-карбонил}амино)-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-({1-бензолсульфонил-4R-[3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]пирролидин-2S-карбонил}амино)-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

конъюгата 2S-[(4R-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты и ПЭГ 20K-полиакрилата натрия;

4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]-2S-{[1-(4-(E)стирилбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино} масляной кислоты;

4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]-2S-({1-[4-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2S-карбонил}амино)масляной кислоты;

2S-{[1-(4-ацетилбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]-2S-{[1-(4-винилбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино} масляной кислоты;

конъюгата 2S-{[(4R-(6-амино)гексаноиламино)-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты и ПЭГ 30K-полиакрилата натрия;

2S-[2-(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-ил)ацетиламино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

(S){[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метилпирролидин-2S-карбонил]амино}-[1-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноил)пиперидин-4-ил] ацетиловой кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[2S-(2-{4-[(1H-индол-3-карбонил)амино]-3-метоксифенил}ацетиламино)-4-метилпентаноиламино] масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-3-{метансульфонил-[2-(1-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}пирролидин-2S-ил)этил]амино} пропановой кислоты;

2S-[(1-бензил-5-оксопирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-метансульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-4-(2-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}ацетиламино) масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-(3-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}фенокси) масляной кислоты;

3S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино} гептановой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино}-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино} гептановой кислоты;

2S-[(1-фуран-2-илметил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-тиофен-2-илметил-5-оксопирролидин-2-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-(4-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}фенил) пропановой кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-(4-{3-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]пропиониламино}фенил) пропановой кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонил-5R-фенилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-метансульфонил-5R-фенилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[2S-(2-{4-[(1H-индол-3-карбонил)амино]фенил}ацетиламино)-4-метилпентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[2-(бензолсульфонилциклогексиламино)ацетиламино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-{4-[(3-фенилацетиламинопирролидин-1-карбонил)амино]фенил} пропановой кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-{4-[(3-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пирролидин-1-карбонил)амино]фенил} пропанотющ кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпиперидин-3R-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпиперидин-4-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-[4-({2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}метил)фенил] пропановой кислоты;

2S-{[4S-(6-аминогексаноиламино)-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил]амино}-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-[(4S-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

2S-(2,6-дихлорбензоиламино)-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты;

(S)(2,6-дихлорбензоиламино)-[1-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноил)пиперидин-4-ил] ацетиловой кислоты;

2S-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-2-метилпирролидин-2S-карбонил]амино}-3-[1-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноил)пиперидин-4-ил] пропановой кислоты.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение, выбранное из

3S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}гептановой кислоты;

2S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-3-{4-[(3-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пирролидин-1-карбонил)амино]фенил} пропановой кислоты;

(S)(2,6-дихлорбензоиламино)-[1-(4-метил-2S-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноил)пиперидин-4-ил] уксусной кислоты;

4. Композиция, содержащая фармацевтический носитель и эффективное количество соединения формулы (1)

Рисунок 2

где R¹ представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный -SO₂-фенильной группой, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, циано, карбокси, карбоC_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_1-10алкила, Ar'-замещенного C_2-10алкенила или Ar'-замещенного C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, Ar'-замещенного C_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_2-10алкенокси или Ar'-замещенного C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного C_1-10алкиламино, Ar'-замещенного C_2-10алкениламино или Ar'-замещенного C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, C_1-10алкилкарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкоксикарбониламино,Ar'-оксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного C_1-10алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-C_1-10алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',C_1-10алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диC_1-10алкилгуанидино, N,N,N-триC_1-10алкилгуанидино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины, N-Ar'-мочевины, N,N-(Ar',C_1-10алкил)мочевины и N,N-(Ar')₂мочевины;

L представляет собой C_1-4алкильную группу;

R⁶ представляет C_1-10алкил;

R⁵ представляет водород или C_1-10алкил;

R⁴ представляет необязательно замещенный арилC_1-10алкил или необязательно замещенный гетероарил C_1-10алкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила;

гетероарил выбран из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидиниыр, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила;

и где каждый арил или гетероарил независимо замещен одним-тремя заместителями, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро,трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, циано, карбокси, карбоC_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_1-10алкила, Ar'-замещенного C_2-10алкенила или Ar'-замещенного C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, Ar'-замещенного C_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_2-10алкенокси или Ar'-замещенного C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного C_1-10алкиламино, Ar'-замещенного C_2-10алкениламино или Ar'-замещенного C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, C_1-10алкилкарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного C_1-10алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-C_1-10алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',C_1-10алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диC_1-10алкилгуанидино, N,N,N-триC_1-10алкилгуанидино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины, N-Ar'-мочевины, N,N-(Ar',C_1-10алкил)мочевины и N,N-(Ar')₂мочевины;

и Ar' представляет собой арил или гетероарил, имеющий один-три заместителя, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10 алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ацила, C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Композиция по п.4, где указанное соединение представляет собой соединение, выбранное из

конъюгртр 2S-[(4R-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-4-[4-метил-2S-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляной кислоты и ПЭГ 20K-полиакрилата натрия;

4-[4-метил-2S-(метил-(2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]-2S-{[1-(4-винилбензолсульфонил)пирролидин-2S-карбонил]амино} масляной кислоты;

3S-[(1-бензолсульфонилпирролидин-2S-карбонил)амино]-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино} гептановой кислоты;

6. Соединение по п.1, представляющее собой 2-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбонил]амино}-4-[4-метил-2-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино]масляную кислоту.

7. Композиция по п. 4, где соединение представляет собой 2-{[1-(3,5-дихлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбонил]амино}-4-[4-метил-2-(метил-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетил}амино)пентаноиламино] масляную кислоту.

8. Соединение формулы (1), представляющее собой R⁴-Y⁵-N(R⁵)-CH(R⁶)-C(=O)-NH-(CH₂)_1-4CH(COOH)-NHC(=O)-пирролидинил-SO₂-фенил,

фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, которые выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, циано, карбокси, карбоC_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_1-10алкила, Ar'-замещенного C_2-10алкенила или Ar'-замещенного C_2-10алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, C_1-10алкокси, C_2-10алкенокси или C_2-10алкинокси, Ar'-замещенного C_1-10алкокси, Ar'-замещенного C_2-10алкенокси или Ar'-замещенного C_2-10алкинокси, C_1-10алкиламино, C_2-10алкениламино или C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного C_1-10алкиламино, Ar'-замещенного C_2-10алкениламино или Ar'-замещенного C_2-10алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, C_1-10алкилкарбонилокси, C_1-10алифатического или ароматического ациыр, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, C_1-10алкилкарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкилкарбониламино, C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного C_1-10алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного C_1-10алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-C_1-10алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',C_1-10алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диC_1-10алкилгуанидино, N,N,N-триC_1-10алкилгуанидино, N-C_1-10алкилмочевины, N,N-диC_1-10алкилмочевины, N-Ar'-мочевины, N,N-(Ar',C_1-10алкил)мочевины и N,N-(Ar')₂мочевины;

Y⁵ представляет -C(=O)-;

R⁶ представляет C_1-10алкил;

R⁵ представляет водород или C_1-10алкил;

R⁴ представляет необязательно замещенный арилC_1-10алкил или необязательно замещенный гетероарил C_1-10алкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила;

причем каждый из пирролидинила и фенила независимо может быть замещен.

9. Соединение по п.8, где R⁴ является замещенным арC_1-10алкилом.

10. Соединение по п. 8, где R⁴ является незамещенным арC_1-10алкилом.

11. Соединение по п.8, где R⁵ является H.

12. Соединение по п. 8, где R⁵ является C_1-10алкилом.

13. Соединение по п.8, где пирролидинил является замещенным.

14. Соединение по п.8, где пирролидинил является незамещенным.

15. Соединение по п.8, где фенил замещен.

16. Соединение по п.8, где фенил незамещен.

17. Соединение по п.9, где пирролидинил замещен.

18. Соединение по п.9, где пирролидинил незамещен.

19. Соединение по п.10, где пирролидинил замещен.

20. Соединение по п.10, где пирролидинил незамещен.

Текст

Смотреть все

005578 Клеточная адгезия представляет собой процесс, посредством которого клетки связываются друг с другом, мигрируют к специфической мишени или локализуются во внеклеточном матриксе. Как таковая,клеточная адгезия составляет один из фундаментальных механизмов, лежащих в основе многих биологических явлений. Например, клеточная адгезия ответственна за слипание гематопоэтических клеток с эндотелиальными клетками и последующую миграцию таких гематопоэтических клеток из кровеносных сосудов в область повреждения. Как таковая, клеточная адгезия играет определенную роль в патoлогиях,таких как воспаление и иммунные реакции у млекопитающих. Исследования клеточной адгезии на молекулярной основе показывают, что различные макромолекулы на поверхности клеток, все вместе известные как факторы клеточной адгезии или рецепторы, опосредуют взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрикс. Например, белки подсемейства, называемого"интегринами", являются ключевыми медиаторами при адгезионных взаимодействиях между гематопоэтическими клетками и окружающей их микросредой (М.Е. Hemler, "VLA Proteins in Integrin Family:Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes", Ann. Rev. Immunol., 8, p.365 (1990. Интегрины являются нековалентными гетеродимерными комплексами, состоящими из двух субъединиц, называемыхи . Существует по меньшей мере 12 различных субъединиц(1-6, -L, -М, -Х, -IIB, -V и Е) и по меньшей мере 9 различных субъединиц(1-9). Каждую молекулу интегрина распределяют в подсемейство на основании типа компонентов субъединици . Интегрин 41, также известный как очень поздний антиген-4 ("VLA-4") CD49d/CD29, представляет собой лейкоцитный рецептор клеточной поверхности, принимающий участие в широком ряде как адгезионных взаимодействий клетка-клетка, так и адгезионных взаимодействий клетка-матрикс (М.Е.Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, р. 365 (1990. Он служит в качестве рецептора для цитокининдуцируемого белка поверхности эндотелиальных клеток, фактора адгезии 1 сосудистых клеток ("VCAM-1"), а также для белка внеклеточного матрикса фибронектина ("FN") (Ruegg et аl., J. Cell Biol., 177, р.179 (1991);Science, 24, p.1228 (1988). Показано, что моноклональные антитела против VLA-4 ("mAb's") ингибируютVLA-4-зависимые адгезионные взаимодействия как in vitro, так и in vivo (Ferguson et al., Proc. Natl. Acad.Sci., 88, p.8072 (1991); Ferguson et al., J. Immunol., 150, p.1172 (1993. Результаты экспериментов in vivo позволяют предположить, что такое ингибирование VLA-4-зависимой клеточной адгезии может предотвращать или ингибировать некоторые воспалительные и аутоиммунные патологии (R.L. Lobb et al., "ThePataphysiologic Role of 4 Integrins In Vivo", J. Clin. Invest., 94, pp. 1722-28 (1994. Несмотря на указанные достижения, остается потребность в небольших специфических ингибиторах VLA-4-зависимой клеточной адгезии. В идеале, такие ингибиторы можно будет вводить перорально. Такие соединения должны обеспечить полезные средства для лечения, предупреждения или подавления различных патологий, опосредуемых клеточной адгезией и связыванием VLA-4. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым непептидным соединениям, специфически ингибирующим связывание лигандов с VLA-4. Такие соединения полезны для ингибирования, предупреждения и подавления опосредованной VLA-4 клеточной адгезии и патологий, связанных с такой адгезией, таких как воспаление и иммунные реакции. Соединения данного изобретения можно применять одни или в сочетании с другими лечебными или профилактическими средствами для ингибирования, предупреждения или подавления клеточной адгезии. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения данного изобретения, и к способам применения соединений и композиций изобретения для ингибирования клеточной адгезии. Согласно одному из вариантов воплощения данного изобретения указанные новые соединения,композиции и способы выгодно применять для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений данного изобретения и промежуточных соединений для них. В одном своем аспекте данное изобретение относится к ингибиторам клеточной адгезии формулы (I)L' представляет собой углеводородную линкерную группу с 1-5 атомами углерода в цепи и (i) необязательно прерываемую, или заканчивающуюся присоединенными одной или несколькими (например,1, 2 или 3) группами из ряда -С(О)-, -О-С(О)-, С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(О)-NRd, -NRcC(О)-О-, -О-С(О)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -NRc-C(NRm)-, -O-, -NRc- и -Су; или (ii) необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными независимо среди Rb.L представляет собой углеводородную линкерную группу с 1-14 атомами углерода в цепи и (i) необязательно прерываемую, или заканчивающуюся присоединенными, одной или несколькими (например, 1-5, 1-4 или 1-3) группами из ряда -С(О)-,-O-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-С(О)NRd-, -NRc-C(О)-О-, -О-С(О)-NRc-, -S(O)m-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -О-, -NRc- и -Су, или (ii) необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными независимо среди Rb.R3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкил, сконденсированный с арилом, циклоалкенил, арил, аралкил, арилзамещенный алкенил или алкинил, циклоалкилзамещенный алкил, циклоалкенилзамещенный циклоалкил, биарил, алкенокси, алкинокси, аралкокси, арилзамещенный алкенокси, арилзамещенный алкинокси, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, арилзамещенный алкиламино, арилзамещенный алкениламино, арилзамещенный алкиниламино, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилзамещенный алкил, гетероциклилзамещенный амино, карбоксиалкилзамещенный аралкил или арил, сконденсированный с оксокарбоциклилом; или R3 представляет собой группу формулы (i)Y5 представляет собой -СО-, -O-СО-, -SO2- или -PO2-. Каждый из R4 и R6 представляет собой независимо алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкил, сконденсированный с арилом, циклоалкенил, арил, аралкил, арилзамещенный алкенил или алкинил,циклоалкилзамещенный алкил, циклоалкенилзамещенный циклоалкил, биарил, алкенокси, алкинокси,аралкокси, арилзамещенный алкенокси, арилзамещенный алкинокси, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, арилзамещенный алкиламино, арилзамещенный алкениламино, арилзамещенный алкиниламино, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилзамещенный алкил, гетероциклилзамещенный амино, карбоксиалкилзамещенный аралкил, арил, сконденсированный с оксокарбоциклилом, или боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аргинина, аспарагина, глутамина, Sметилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, циклогексилаланина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, фенилглицина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, норвалина, валина, треонина, серина, бета-цианоаланина, 2-аминомасляной кислоты и аллотреонина.R5 представляет собой водород, арил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилзамещенный алкил. Следует отметить, что R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-7 членного гетероцикла. Каждый из вышеуказанных Су представляет циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил. Каждый вышеуказанный алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Ra. Кроме того, каждый вышеуказанный циклоалкил,циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb.Ra выбирают из группы, состоящей из Су (который, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb) , -ORc, -NO2, -галогена, S(O)mRc, -SRc, -S(O)2-ORc,-S(O)2NRcRd, -NRcRd, -O(CReRf)nNRcRd, -С(O)Rd, -CO2Rc, -P(O)-(ORc)(ORd), -P(O)(Rc)(ORd), -S(O)mORc,-C(O)NRcRj, -СО 2(CReRf)nCON-RcRd, -ОС(O)Rc, -CN, -NRcC(O)Rd, -OC(O)NRcRd, -NRcC(O)ORd,-NRc-C(O)NRdRe, -CRc(NORd), -СF3, -ОСF3 и оксо.Rb представляет собой группу, выбранную среди Ra, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арилС 1-10 алкил или гетероарил-С 1-10 алкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил, необязательно, замещен группой, выбранной независимо среди Rg. Каждый из Rc, Rd, Re и Rf выбирают независимо среди Н, C1-10 алкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила,Су и Cy-C1-10 алкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил и Су, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rg.Rc и Rd могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, и образовать, необязательно, 5-7 членный гетероцикл, содержащий 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных независимо среди О, N и S. Подобным образом, Re и Rf могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присое-2 005578 динены, с образованием, необязательно, 5-7 членного цикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных независимо среди О, S и N.m равен 0, 1 или 2; и n равен целому числу от 1 до 10. Следует отметить, что когда L является насыщенным (например, C1-4 алкиленовой цепью) и содержит 1-4 атома углерода в цепи, тогда L должен содержать гетероатом, выбранный среди О, S и N; или R3 должен содержать группу о-метилфенилуреидофенил-СН 2-; или R1 должен содержать только одну циклическую группу (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил). В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат R1 формулы Z1-La-Z2-, где Z1 представляет собой циклоалкил, циклоалкил-С 1-10 алкил, циклоалкенил, циклоалкенил-C1-10 алкил, арил,арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-С 1-10 алкил; La представляет собой -С(О)-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -С(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(О)-О-,-O-С(О)-NRc-, -S(O)m-, SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc- или связь (m, Rc и Rd имеют значения, указанные выше); и Z2 представляет собой циклоалкил, циклоалкил-С 1-10 алкил, циклоалкенил, циклоалкенил-С 1-10 алкил, арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-10 алкил или связь. В одном из вариантов Z1 представляет собой циклоалкил, циклоалкил-C1-10 алкил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-10 алкил, гетероарил или гетеро- арил-С 1-10 алкил; La представляет собой -О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRC-, -NRc-C(O)-, -SO2-, SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -О-, -NRc- или связь; и Z2 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил или связь. В одном из вариантов Z1 представляет собой арил, арил-C1-5 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-5 алкил,гетероарил или гетероарил-С 1-5 алкил; La представляет собой -О-С(О)-, С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-,-SO2- или связь; и Z2 представляет собой гетероциклил, гетероциклил-С 1-5 алкил или связь. В одном из вариантов Z1 представляет собой фенил, необязательно замещенный Су, -СО-Rd, галогеном, оксо, арилзамещенным алкенилом; La представляет собой -О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)- или -SO2-; иZ2 представляет собой гетероциклил или связь. В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат R1 формулы (ii) где R9 представляет собой C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, Су, Cy-C1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил или Су-С 2-10 алкинил; каждый из R10 и R11 представляет собой независимо водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилзамещенный алкил; и R12 представляет собой Н, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил, арил-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-С 1-10 алкил. Су имеет значения, указанные выше. Каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Ra, и арил и гетероарил, необязательно, замещены однимчетырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb. Ra и Rb имеют значения, указанные выше. Следует отметить, что R11, R12 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно 3-7 членное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных среди N, О и S. В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат R1 формулы (iii) где R14 представляет собой C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, Су, Cy-C1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил или Су-С 2-10 алкинил; R15 представляет собой Н, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил, арилС 1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-C1-10 алкил; каждый из R16, R17 и R18 представляет собой независимо Н, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10aлкинил, Су, Су-С 1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил, Су-С 2-10 алкинил или группу, выбранную среди Ra. Су имеет значения, указанные выше (т.е. Су представляет циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил), необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb или одной из групп NRcC(O)NRcSO2Rd, -NRcS(O)mRd, -OS(O)2ORc или-ОР(О)(ORc)2. Rb имеет значения, указанные выше. Два заместителя из числа R16, R17 и R18, когда они присоединены к общему атому цикла, вместе с общим атомом цикла образуют, необязательно, 5-7 членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от нуля до трех гетероатомов, выбранных среди N, О или S. Два заместителя из числа R16, R17 и R18, когда они присоединены к двум соседним атомам цикла, вместе с указанными двумя соседними атомами цикла образуют необязательно 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от нуля до трех гетероатомов, выбранных среди N, О или S. Цикл представляет 3-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил или гетероарил, где каждый из Z, А, B1 и В 2 представляет собой независимо связь, -С-, -С-С-, -С=С-, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, или -S(O)m- (где m равен 0, 1 или 2). Y7 представляет собой -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NRc-, -S(O)2-, -Р(O)(ORc) или -С(О)-С(О)-. Rc имеет значения, указанные выше. Каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Ra, и каждый Су, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями,выбранными независимо среди Rb. Ra и Rb имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов цикл в формуле (ii), приведенной выше, представляет азетидин, пиррол, пирролидин, имидазол,пиразол, триазол, пиридин, пиперидин, пиразин, пиперазин, пиримидин, оксазол, тиазол или морфолин. В одном из вариантов вышеуказанный цикл представляет азетидин, пиррол, пирролидин, имидазол, пиперидин или морфолин. В одном из вариантов вышеуказанный цикл представляет пирролидин. В одном из вариантов R15 представляет собой Н или C1-5 алкил. В одном из вариантов каждый из R16, R17 и R18 представляет собой независимо Н, C1-10 алкил, Су, -ORc, -галоген, -S(O)mRc, -NRcRd, -NRc-C(O)Rd,-NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRdRe или оксо (каждый Rc, Rd, Re и m имеет значения, указанные выше). В одном из вариантов Y7 представляет собой -О-С(О)-, -С(О)О- или -SO2- (например, Y7 представляет собой-SO2-). В одном из вариантов R14 представляет собой Су или Cy-C1-5 алкил (например, R14 представляет собой фенил). В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат L', содержащий 2-4 (например, 2 или 3) атома углерода в цепи. В одном из вариантов L' имеет формулу (iv) где Y1 представляет собой -С(О)-, -О-С(О)-, -С(О)О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)NRd-, -NRcC(O)-О-, -О-С(О)NRc-, -S(O)m-, -S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-, -NRc-C-(NRm)-, -О- или -NRc- (Rc, Rd, Rm и m имеют значения, указанные выше); R2 представляет собой Н, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, Су,Cy-C1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил, Су-С 2-10 алкинил; Y2 представляет собой связь или -С(Rh)(Ri)-, где каждый из Rh и Ri представляет собой независимо Н, C1-10 алкил, С 2-10aлкенил, С 2-10 алкинил, арил, арил-С 1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-C1-10 алкил, и Rh и Ri могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-7-членного цикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных среди N, О и S; Х представляет собой -C(O)ORc-, -Р(О)(ORc)(ORd), -Р(O)(Rc)(ORd), -S(O)mORc,-C(O)NRcRj или -5-тетразолил. m имеет значения, указанные выше. Каждый указанный алкил, алкенил и алкинил, необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Ra; каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb; и Су представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Ra и Rb имеют значения, указанные выше. Следует отметить, что Y2 не является связью, Х представляет собой -СООН,-СОО- C1-4 алкил, -Р(O)(ОН)2, Р(O)(ОН)(O-C1-4 алкил), -Р(O)(С 1-4 алкил)2, -Р(O)(ОН)(C1-4 алкил), -Р(О)(OC1-4 алкил)(C1-4 алкил), -SO2-С 1-4 алкил, -CO-NH2, -СО-NH(C1-4 алкил), -CO-N(C1-4 алкил)2 или 5-тетразолил. В одном из вариантов Y1 представляет собой -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2-или -NRc-C-(NRm)-. В одном из вариантов Y1 представляет собой -NRc-C(O)- (например, -NH-CO- или -N(C1-4 алкил)-СО; причем карбонильная группа присоединяется к R1). В одном из вариантов R2 представляет собой Н или C1-5 алкил. В одном из вариантов R2 представляет собой Н. В одном из вариантов Y2 представляет собой связь или-C(Rh)(Ri)-, где каждый из Rh и Ri представляет собой независимо Н или C1-5 алкил. В одном из вариантовY2 представляет собой связь или -СН 2-. В одном из вариантов Х представляет собой -С(О)ORc (например,-СООН или -COO-C1-5 алкил, такой как -СОО-СН 3 или -СОО-СН 2 СН 3) или C(O)NRcRj-. В одном из вариантов Y1 представляет собой -NRc-С(O)- (например, -NH-CO-); R2 представляет собой Н или C1-5 алкил(например, Н); Y2 представляет собой связь или -СН 2- (например, связь); и Х представляет собой-C(O)ORc, где каждый Rc представляет собой независимо Н или C1-5 алкил. В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат L, содержащий 4-10 (например, 48 или 4-6) атомов углерода в цепи. В одном из вариантов L имеет формулу (v)-4 005578 где Y3 представляет собой связь, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил, арил-С 1-ю-алкил, гетероарил или гетероаркл-C1-10 алкил; и Y4 представляет собой связь, -С(О)-, -О-С(О)-, -С(О)О-, -C(O)NRc-,-NRc-C(O)-, -NRc-C(О)-NRd-, -NRc-C(О)-О-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, -S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-, -NRc-C(NRd)-,-O- или -NRc- (Rc, Rd и m имеют значения, указанные выше). Каждый алкил, алкенил и алкинил необязательно содержит (прерывается или заканчивается) один-четыре гетероатома, выбранных среди N, О, S и S(O)m-; и каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями,выбранными независимо среди Ra. Каждый арил и гетероарил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb. Ra, Rb, Rc, Rd и m имеют значения, указанные выше. Следует отметить, что каждый из Y3 и Y4 одновременно связями не являются. В одном из вариантов Y3 представляет собой связь, C1-5 алкил или С 2-5 лакенил (например, Y3 представляет собой связь или C1-5 алкил); и Y4 представляет собой связь, -C(O)-NRc-, -С(О)-, -NRc- или -О-, где Rc представляет собой Н или C1-5 алкил (например, Y4 представляет собой -С(О)-NH-). В одном из вариантов соединения данного изобретения содержат R3 формулы Z3-Lb-Z4-, где Z3 представляет собой Су, Cy-C1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил или Су-С 2-10 алкинил; Lb представляет собой -С(О)-,-О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(О)-О-, -O-С(О)-NRc-, -S(O)m-, SO2NRc-, -NRc-SO2-, -О-, -NRc- или связь (Rc, Rd и m имеют значения, указанные выше); и Z4 представляет собой циклоалкил, циклоалкил-С 1-10 алкил, циклоалкенил, циклоалкенил-С 1-10 алкил, арил, арил-С 13 10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-10 алкил или связь; или R представляет собой группу формулы (i) каждый из m, Rc, Rd, R4, R5, R6 и Y5 имеет значения, указанные в п.1 формулы изобретения. В одном из вариантов R4 представляет собой Z5-Lc-Z6-, где Z5 представляет собой Су, Су-С 1-10 алкил, Су-С 2-10 алкенил или Су-С 2-10 алкинил; Lc представляет собой -С(О)-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRcC(O)-NRd, -NRc-C(O)-O-, -O-C(O)-NRc-, -S(O)m-, SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc- или связь; и Z6 представляет собой циклоалкил, циклоалкил-С 1-10 алкил, циклоалкенил, циклоалкенил-С 1-10 алкил, арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-10 алкил или связь. Rc, Rd и m имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов Z3 и Z5 представляют собой независимо арил,арил-С 1-10 алкил, арил-С 2-10 алкенил, арил-С 2-10 алкинил, гетероарил, гетероарил-C1-10-алкил, гетероарилС 2-10 алкенил или гетероарил-С 2-10 алкинил; каждый из Lb и Lc представляет собой независимо -С(О)-,S(O)m,-, -О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRcили связь; и каждый из Z4 и Z6 представляет собой независимо арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-C1-10 алкил или связь. В одном из вариантов каждый из Z3 иZ5 представляет собой независимо арил, арил-С 1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-С 1-10 алкил; каждый из Lb и Lc представляет собой независимо -С(О)-, -SO2-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)- или -NRc-C(О)-NRd-; где каждый из Rc и Rd представляет собой независимо Н или C1-5 алкил; и каждый из Z4 и Z6 представляет собой независимо арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10aлкил, гетероарил, гетероарилC1-10 алкил или связь. В одном из вариантов каждый из Z3 и Z5 представляет собой независимо арил (например, фенил); каждый из Lb и Lc представляет собой независимо -NRc-C(О)-NRd- (например, -NH-CONH-, -N(метил)-CO-NH- или -NH-CO-N(метил)-); и каждый из Z4 и Z6 представляет собой, независимо арил (например, фенил или нафтил). В одном из вариантов Y5 представляет собой -СО- или -O-СО- (например, -СО-). В одном из вариантов R5 представляет собой Н или C1-5 алкил (например, Н, метил или этил). В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы,состоящей из циклогексилаланина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина,фенилаланина, фенилглицина, аланина, норвалина, валина и 2-аминомасляной кислоты. В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, аланина, норвалина, валина и 2 аминомасляной кислоты. В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цепь лейцина или изолейцина. В одном из вариантов воплощения изобретения соединения формулы (I) содержат R1 формулы Z1a 2L -Z -, где Z1 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный Су, CO-Rd, галогеном, оксо или арилзамещнным аленилом; La представляет собой -О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRcC(O)-или -SO2- (например, -SO2-); и Z2 представляет собой связь, гетероарил или гетероциклил (например, азетидин, пиррол, пирролидин, имидазол, пиперидин или морфолин); L' формулы (iv), приведенной выше, где Y1 представляет собой -NRc-C(О)-, -NRc-, -NRc-S(O)2- или -HRc-C(NRd)-; R2 представляет собой Н или C1-5 алкил; Y2 представляет собой связь или -С(Rh)(Ri)-; и Х представляет собой -С(О)ORc; где каждый Rc, Rh и Ri представляет собой независимо Н или C1-5 алкил (например, Y1 представляет собой -NНС(О)-; R2 представляет собой Н; Y2 представляет собой связь; и Х представляет собой -С(О)ОН); L фор-5 005578 мулы (v), приведенной выше, где Y3 представляет собой связь, C1-5 алкил или С 2-5 алкенил; и Y4 представляет собой связь, -С(О)-NRc-, С(О)-, -NRc- или -О-, где Rc представляет собой Н или C1-5 алкил (например,Y3 представляет собой связь или C1-5 алкил, и Y4 представляет собой -C(O)-NH-); и R3 формулы Z3-Lb-Z4 или формулы (i), приведенной выше. Когда R3 имеет формулу (i), R4 представляет собой Z5-Lc-Z6, где Z5 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, арил-С 2-10 алкенил, арил-С 2-10 алкинил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероарил-С 2-10 алкенил или гетероарил-С 2-10 алкинил; Lc представляет собой -С(О)-, -S(O)m-,-O-С(O)-, -С (О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -О-, -NRc- или связь,причем Rc и Rd представляют собой независимо Н или C1-5 алкил; и Z6 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-10 алкил или связь. В одном из вариантов Z5 представляет собой арил (например, фенил или нафтил); Lc представляет собой -NRc-C(O)NRd- (например, -NH-CO-NH- или -NH-CO-N (метил)-); и Z6 представляет собой арил (например, фенил или нафтил). В одном из вариантов R4 представляет собой о-метилфенилуреидофенил- СН 2-. В одном из вариантов Y5 представляет собой -СО- или -O-СО- (например, -СО-). В одном из вариантов R5 представляет собой Н или C1-2 алкил. В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты,выбранной из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина,аланина, норвалина, валина и 2-аминомасляной кислоты (например, лейцина или изолейцина). В одном из вариантов воплощения изобретения соединения формулы (I) содержат R1 формулы (ii),приведенной выше, где R9 представляет собой C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, Су, Cy-C1-10 алкил,Су-С 2-10 алкенил или Су-С 2-10 алкинил (например, арил или гетероарил); каждый из R10 и R11 представляет собой независимо водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилзамещенный алкил (например, Н, алкил, циклолалкил, гетероциклил, арил или гетероарил); и R12 представляет собой Н, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, C2-10 алкинил, арил, арил-С 1-10 алкил, гетероарил или гетероарилC1-10 алкил (например, Н, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил или арил). Су имеет значения, указанные выше. Каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен одним-четырьмя заместителями,выбранными независимо среди Ra, и арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb (например, галогеном). Ra и Rb имеют значения, указанные выше. Следует отметить, что R11, R12 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют, необязательно, 3-7-членное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных среди N,О и S. В данном варианте соединения также содержат L' формулы (iv), приведенной выше, где Y1 представляет собой -NRc-C(O)-, -NRc-, -NRc-S(O)2- или -NRc-C(NRd)-; R2 представляет собой Н или C1-5 алкил;Y2 представляет собой связь или -С(Rh)(Ri)-; и Х представляет собой -C(O)ORc; где каждый Rc, Rh и Ri представляет собой независимо Н или C1-5 алкил (например, Y1 представляет собой -NH-C(O)-; R2 представляет собой Н; Y2 представляет собой связь; и Х представляет собой -С(О)ОН); и L формулы (v), приведенной выше, где Y3 представляет собой связь, С 1-5 алкил или С 2-5 алкенил; и Y4 представляет собой связь, -C(O)-NRc-, -С(О)-, -NRc- или -О-, где Rc представляет собой H или C1-5 алкил (например, Y3 представляет собой связь или C1-5 алкил, и Y4 представляет собой -С(О)-NН-); и R3 формулы Z3-Lb-Z4 или формулы (i), приведенной выше. Когда R3 имеет формулу (i), R4 представляет собой Z5-Lc-Z6, где Z5 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, арил-С 2-10 алкенил, арил-С 2-10 алкинил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероарил-С 2-10 алкенил или гетероарил-С 2-10 алкинил; Lc представляет собой -С(О)-, -S(O)m-,-О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-С(О)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -O-, -NRc- или связь,причем Rc и Rd представляют собой независимо Н или C1-5 алкил; и Z6 представляет собой арил, арилС 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-С 1-10aлкил или связь. В одном из вариантов Z5 представляет собой арил (например, фенил или нафтил); Lc представляет собой -NRcC(О)-NRd- (например, -NH-CO-NH- или -NH-CO-N(метил)-); и Z6 представляет собой арил (например,фенил или нафтил). В одном из вариантов R4 представляет собой о-метилфенилуреидофенил-СН 2-. В одном из вариантов Y5 представляет собой -СО- или -O-СО- (например, -СО-). В одном из вариантов R5 представляет собой Н или С 1-2 алкил. В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цель аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейиина, аланина, норвалина, валина и 2-аминомасляной кислоты (например, лейцина или изолейцина). В одном из вариантов воплощения изобретения соединения формулы (I) содержат R1 формулы (iii),приведенной выше, где R14 представляет собой Су или Cy-C1-5 алкил (например, R14 представляет собой фенил); R15 представляет собой Н или C1-5 алкил; каждый из R16, R17 и R18 представляет собой независимо Н, C1-10 алкил, Су, -ORc, галоген, -S(O)mRc, -NRcCRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(О)-ORd, -NRcC(O)NRdRe или оксо(два заместителя из числа R16, R17 и R18, когда они присоединены к двум соседним атомам цикла, вместе с указанными двумя атомами цикла образуют, необязательно, 5-7-членный циклоалкил, гетероциклил, представляет азетидин, пиррол, пирролидин, имидазол, пипериарил или гетероарил); цикл дин или морфолин (например, пирролидин); Y7 представляет собой -О-С(О)-, -С(О)О- или -SO2- (например, Y7 представляет собой -SO2-). Соединения также содержат L' формулы (iv), приведенной выше, гдеC1-5 алкил; Y2 представляет собой связь или -C(Rh)(Ri)-; и Х представляет собой -С (О)ORc; где каждыйRc, Rh и Ri представляет собой независимо Н или C1-5 алкил (например, Y1 представляет собой -NH-C(O)-;(v), приведенной выше, где Y3 представляет собой связь, C1-5 алкил или С 2-5 алкенил; и Y4 представляет собой связь, -C(O)-NRc-, -С(О)-, -NRc- или -O-, где Rc представляет собой Н или C1-5 алкил (например, Y3 представляет собой связь или C1-5 алкил, и Y4 представляет собой -C(O)-NH-); и R3 формулы Z3-Lb-Z4 или формулы (i), приведенной выше. Когда R3 имеет формулу (i), R4 представляет собой Z5-Lc-Z6-, где Z5 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, арил-С 2-10 алкенил, арил-С 2-10 алкинил, гетероарил, гетероарилС 1-10 алкил, гетероарил-С 2-10 алкенил или гетероарил-С 2-10 алкинил; Lc представляет собой -С(О)-, -S(O)m-,-О-С(О)-, -С(О)-О-, -C(O)-NRc-, -NRc-С(O)-, -NRc-C(О)-NRd-, -SO2-NRc-, -NRc-SO2-, -О-, -NRc- или связь,причем Rc и Rd представляют собой независимо Н или C1-5 алкил; и Z6 представляет собой арил, арил-С 1-10 алкил, гетероциклил, гетероциклил-С 1-10 алкил, гетероарил, гетероарил-C1-10 алкил или связь. В одном из вариантов Z5 представляет собой арил (например, фенил или нафтил); Lc представляет собой -NRc-C(О)NRd- (например, -NH-CO-NH- или -NH-CO-N(метил)-); и Z6 представляет собой арил (например, фенил или нафтил). В одном из вариантов R4 представляет собой о-метилфенилуреидофенил-СН 2-. В одном из вариантов Y5 представляет собой -СО- или -O-СО- (например, -СО-) . В одном из вариантов R5 представляет собой Н или C1-2 алкил. В одном из вариантов R6 представляет собой боковую цепь аминокислоты,выбранной из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, аллоизoлейцина, трет-лейцина, норлейцина,аланина, норвалина, валина и 2-аминомасляной кислоты (например, лейцина или изолейцика). В одном из вариантов соединения изобретения имеют формулу (I), где R1 представляет собой арил или гетероциклил-SО 2-арил (например, пирролидин-SО 2-фенил, необязательно замещенный алкилом или галогеном, таким как хлор, бром или иод); L' имеет формулу (iv), приведенную выше, где Y1 представляет собой -NH-С(О)-, -NH- или -NH-C(NRm)-NH-, R2 представляет собой Н, Y2 представляет собой связь или -СН 2-, и Х представляет собсй СООН; L имеет формулу (v), приведенную выше, где Y3 представляет собой -(СН 2)0-5-, и Y4 представляет собой -CO-NH-; и R3 представляет собой о-метилфенилуреидофенилСН 2- или имеет формулу (i), приведенную выше, где R4 представляет собой о-метилфенилуреидофенилСН 2-, Y5 представляет собой -СО- или -O-СО- (например, -СО-), R5 представляет собой Н или метил, и R6 представляет собой боковую цепь лейцина или изoлейцина. В одном из вариантов соединения изобретения содержат L' и L в качестве линкерной группы, предпочтительно, включающих цепь, содержащую атомы С, О, S или N, которая соединяет R1 и R3 и позволяет как R1, так и R3 взаимодействовать, предпочтительно - связываться, с молекулой VLA-4. В одном из вариантов соединения изобретения содержат две расположенные на концах группы формулы Z-L-Z-. Каждый из Z и Z представляет собой независимо необязательно замещенный Су, аLa представляет собой связь или линкерную группу, соединяющую Z и Z, и может содержать -С(О)-,-О-С-(О)-, -С(О)-О-, -С(О)-NRc-, -NRc-C(O)-, -NRc-C(O)-NRd-, -NRc-C(О)-О-, -O-С(О)-NRc-, -S(O)m-,-S(O)2-NRc-, -NRc-S(O)2-, -NRc-C(NRd)-, -О- или -NRc-. "Расположенная на конце" означает, что группа присоединена к остатку молекулы одновалентной связью. В одном из вариантов соединения изобретения имеют IС 50 5 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1 нМ или менее или 0,5 нМ или менее. Величины IC50 можно определить с помощью анализов на связывание,как описано ниже, или другими известными обычными способами. В одном из вариантов соединения изобретения имеют % связывания с Мn-активированной формой молекул VLA-4 5 С% или более, 75% или более, 90% или более или 95% или более. В одном из вариантов соединения изобретения имеют % связывания с Са/Мg-активированной формой молекул VLA-4 50% или более, 75% или более, 90% или более или 95% или более. Процент (%) связывания с молекулами VLA-4 можно определить с помощью биологических анализов, как описано ниже. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (II) где R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4 и R3 имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (III) Каждый из R21 и R22 представляет собой независимо Су, -ORс, -NO2, -галоген, -S(O)mRc, -SRc,-S(O)2ORc, -S(О)2NRcRd, -NRcRd, -O(CReRf)nNRcRd, -C(O)Rc, -СO2 Рc, -CO2(СReRf)nCONRcRd, -O-C(O)Rc,-CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Rd, -ОС(О)NRcRd, -NRcC(O)ORd, -Rc-C(O)NRdRe, -CRc(NORd), -СF3, -ОСF3,-7 005578 оксо, С 1-10 алкил, C2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил-С 1-10 алкил или гетероарил-С 1-10 алкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, приписываемый R21 или R22, необязательно замещен группой,выбранной независимо среди Rg. R23 представляет собой H, C1-10 алкил, С 2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, арил,арил-C1-10 алкил, гетероарил или гетероарил-С 1-10 алкил, где каждый алкил, алкенил, и алкинил, приписываемый R23, необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Ra,и арил и гетероарил замещены необязательно одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо среди Rb. Ra, Rb и Rg имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (IV) где R1, Y1, R2, Y2, X, Y3, Y4 и R3 имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (V): где R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4, R6, R5, Y5 и R4 имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (VI): где R1, X, Y3, Y4, R6, R5 и R4 имеют значения, указанные выше. В одном из вариантов соединения данного изобретения имеют формулу (VII): где R1, X, Y3, R6, R5 и R4 имеют значения, указанные выше. Далее приводятся некоторые примеры соединения данного изобретения. Для удобства атом азота и атом углерода в колонке "N(R5)-СH(R6)" представляют атомы -азота и -углерoда аминокислоты, которая указана. Например, если написано "Leu", то это доказывает, что R5 представляет собой Н, а R6 представляет собой изобутил.

МПК / Метки

МПК: C07D 401/06, A61K 31/40

Метки: ингибиторы, адгезии, клеточной

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-5578-ingibitory-kletochnojj-adgezii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы клеточной адгезии</a>

Похожие патенты

Ингибиторы клеточной адгезии

Номер патента: 5526

Опубликовано: 28.04.2005

Авторы: Адамс Стивен П., Энзингер Кэрол Л, Зенг Зонгли

МПК: C07D 223/14, A61K 31/55, A61P 29/00...

Метки: ингибиторы, клеточной, адгезии

Формула / Реферат:

1. Ингибитор VLA-4 общей формулы (1) где A включает VLA-4 детерминанту специфичности, которая не сообщает IIb/IIIa активность и представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-10алкилкарбониламинозамещенный C1-10алкил, арилкарбониламинозамещенный C1-10алкил, ариламинокарбонилзамещенный C1-10алкил, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, арилкарбонилзамещенный арил C1-10алкилкарбониламино,...

Ингибиторы клеточной адгезии.

Номер патента: 3320

Опубликовано: 24.04.2003

Авторы: Хаммонд Чарльз Е., Лин Ко-Чунг, Куерво Хулио Эрнан, Лиао Ю-Шенг, Сингх Джусвиндер, Кастро Альфредо С., Зиммерман Крайг Н., Ли Вен-Чернг, Адамс Стивен П.

МПК: C07C 237/22, A61P 3/10, A61K 31/164...

Метки: ингибиторы, клеточной, адгезии

Формула / Реферат:

1. Соединение, выбранное из соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых производных (I), где Х выбран из группы, состоящей из -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H и -CO2R4; где R5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила; Y выбран из группы, состоящей из -CO-, -SO2- и -PO2-; R1 выбран из группы,...

Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии

Номер патента: 5372

Опубликовано: 24.02.2005

Авторы: Кнолле Йохен, Гейдек Томас Р., Гурве Жан-Франсуа, Пейман Ануширван, Рюксер Жан-Мари

МПК: C07D 473/34, A61K 31/52

Метки: адгезии, качестве, замещенные, пурина, клеточной, производные, ингибиторов

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы I где D представляет -C(O)-NH-, где данный двухвалентный остаток связан с группой E через его атом азота; E представляет остаток G представляет CH; X представляет водород; Y представляет водород; Z представляет N; R1 представляет (C1-C18)-алкил, фенил, нафтил или бензил, возможно замещенные одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, циано, трифторметила,...

Ингибиторы адгезии клеток.

Номер патента: 1594

Опубликовано: 25.06.2001

Авторы: Зиммерман Крейг Н., Хаммонд Чарльз И., Картер Мэри Бет, Куэрво Хулио Хернан, Энсингер Кэрол Ли, Олмквист Рональд А., Лин Ко-Чунг, Кастро Альфредо К., Адамс Стивен П., Ли Вен-Чернг

МПК: C07K 14/78, A61K 38/04

Метки: адгезии, клеток, ингибиторы

Формула / Реферат:

1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I') Z-N(R1)-С(R2)(A1)-C(O)-N(R1)-C(R2)(А2)-С(О)-{-N(R1)-С(R2)(А3)-С(О)}n-Х которое может быть также описано формулой (I) Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X причем Y1=-N(R1)-C(R2)(А1)-С(О)-, Y2=-N(R1)-C(R2)(А2)-С(О)-, и Y3=-N(R1)-C(R2)(А3)-С(О)-, и его фармацевтически приемлемые производные, где Z выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой N-алкил- или...

(r)-n-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-l-пропил-3- метил- бета-аланин и его применение в качестве ингибитора клеточной адгезии, опосредуемой интегрином альфа4бета1

Номер патента: 2988

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Джилл Алан, Ли Вен-Чернг

МПК: A61K 31/40, C07D 207/16, A61P 11/06...

Метки: бета-аланин, адгезии, качестве, применение, ингибитора, клеточной, интегрином, метил, r)-n-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-l-пропил-3, опосредуемой, альфа4бета1

Формула / Реферат:

1. (R)-N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-пролил-3-метил-b-аланин, ингибирующий клеточную адгезию или его фармацевтически приемлемое производное, пролекарство или соль. 2. Соединение по п.1, в котором пролекарство представляет собой сложный эфир соединения. 3. Соединение по п.2, представляющее собой сложный эфир, полученный путем взаимодействия...

Предыдущий патент: Продукт, содержащий иммобилизованную нуклеиновую кислоту, полученный способом с участием химерного олигонуклеотидного праймера, днк-полимеразы и эндонуклеазы

Следующий патент: Пептиды, полученные из казеина, и их применение в терапии

Случайный патент: Применение дапсона в качестве нейропротектора при остром церебральном инфаркте

Ингибиторы клеточной адгезии

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты