Производные хинолилпропилпиперидина, их получение и содержащие их композиции

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (I)

Рисунок 1

в которой

R1 означает атом водорода или галогена или гидроксил;

R'1 означает атом водорода или может представлять собой

атом галогена, когда R1 также означает атом галогена; и

Rш означает атом водорода; или же

R1 и Rш вместе образуют связь и

R'1 означает атом водорода; и

R2 означает карбоксил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил; гидроксиметил, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилметил или алкилоксикарбонил-2-этил, алкильные части которых содержат 1-6 атомов углерода,

R3 означает алкилен (с 1-6 атомами углерода), замещенный атомом серы, имеющим заместитель фенил, который сам может содержать 1-4 заместителя [выбираемых из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы или аминогруппы], 3-7 членный циклоалкил или ароматический 5-6 членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода и серы, и который сам возможно замещен [галогеном, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, циано или аминогруппой], или R3 означает пропаргил, замещенный фенилом, который сам может содержать 1-4 заместителя [выбираемых из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, циано- или аминогруппы], или замещенный 3-7-членным циклоалкилом, или замещенный ароматическим 5-6-членным гетероциклилом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы, и который сам возможно замещен [атомом галогена, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, циано- или аминогруппой]; или R3 означает циннамил или 4-фенилбутен-3-ил; и

R4 означает алкил (содержащий 1-6 атомов углерода), алкенил-CH2- или алкинил-CH2-, в которых алкенильные или алкинильные части содержат 2-6 атомов углерода, при условии, что алкильные и алкиленовые части имеют в прямой или разветвленной цепи, если нет специального указания, 1-4 атома углерода,

в форме их диастереоизомеров или их смесей, а также его соли.

2. Производное хинолилпропилпиперидина по п.1, отличающееся тем, что

R1 означает атом водорода или галогена или радикал гидроксил,

R'1 означает атом водорода,

Rш означает атом водорода, или же R1 и Rш вместе образуют связь и R'1 означает атом водорода,

R2 означает радикал карбоксил, карбоксиметил, гидроксиметил, алкилоксикарбонил или алкилоксикарбонилметил, алкильные части которых содержат 1-6 атомов углерода,

R3 означает радикал алкилен (1-6 атомов углерода), замещенный атомом серы, имеющим заместитель фенил, который сам может быть замещен 1-4 атомами галогена, 3-7 членный циклоалкил или 5-6 членный ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и который возможно сам замещен галогеном, и

R4 означает радикал алкил (содержащий 1-6 атомов углерода),

причем алкильные радикалы или части имеют 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи,

в форме диастереоизомеров или их смесей, а также их соли.

3. Производное хинолилпропилпиперидина по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой (3R,4R)-4-[3-гидрокси-3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилтио)этил]пиперидин-3-уксусную кислоту в форме ее диастереоизомеров, или их смесей, или ее соли.

4. Производное хинолилпропилпиперидина по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой (3R,4R)-4-[3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилтио)этил]пиперидин-3-уксусную кислоту или ее соли.

5. Производное хинолилпропилпиперидина по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой (3R,4R)-4-[3-фтор-3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилтио)этил]пиперидин-3-уксусную кислоту в форме ее диастереоизомеров, или их смесей, или ее соли.

6. Производное хинолилпропилпиперидина по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой (3R,4R)-1-[2-(3-фторфенилтио)этил]-4-[3-гидрокси-3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]пиперидин-3-уксусную кислоту в форме ее диастереоизомеров, или их смесей, или ее соли.

7. Производное хинолилпропилпиперидина по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что представляет собой (3R,4R)-4-[3-гидрокси-3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5-трифторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновую кислоту в форме ее диастереоизомеров, или их смесей, или ее соли.

8. Способ получения производного хинолилпропилпиперидина по п.1, отличающийся тем, что конденсируют цепь R3, определенную в п.1, с производным хинолилпропилпиперидина общей формулы (II)

Рисунок 2

в которой R4 имеет указанное в п.1 значение;

R"1 и R'"1 означают атомы водорода или вместе образуют оксогруппу и

R'2 означает защищенные карбоксил, карбоксиметил или 2-карбоксиэтил или алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилметил или 2-алкилоксикарбонилэтил;

для получения производного хинолилпропилпиперидина общей формулы (III)

Рисунок 3

в котором R"1, R'"1, R'2 и R4 имеют вышеуказанное значение и R3 имеет указанное в п.1 значение,

затем, в случае необходимости, удаляют защитный для кислотной группы радикал,

или же, в случае необходимости, восстанавливают оксогруппу, обозначаемую R"1 и R'"1, до спирта, в котором R1 означает гидроксил, затем, необязательно, осуществляют галогенирование, если хотят получить производное хинолилпропилпиперидина, в котором R1 означает атом галогена, и, необязательно, осуществляют дегидрогалогенирование соответствующего галогенированного производного для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R1 и Rш вместе образуют связь, или же осуществляют дигалогенирование продукта общей формулы (III), в котором R"1 и R'"1 вместе образуют оксогруппу, для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R1 и R'1 означают атомы галогена;

и/или, в случае необходимости, восстанавливают кислотную группу, защищенную в форме радикала R'2 в положении 3 пиперидина до гидроксиметильного радикала и, необязательно, превращают в карбоксиметильный или 2-карбоксиэтильный радикал согласно обычным способам; затем, возможно, удаляют защитный для кислотной группы радикал и/или, в случае необходимости, разделяют диастереоизомеры и, в случае необходимости, превращают полученный продукт в соль.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что конденсацию цепи R3 с пиперидином осуществляют путем воздействия производного общей формулы

R3 - X,

в которой

R3 имеет вышеуказанное значение и X означает атом галогена, метилсульфонил, трифторметилсульфонил или п-толуолсульфонил.

10. Способ по любому из пп.8 или 9, отличающийся тем, что, когда R3 означает пропаргил, замещенный фенилом, циклоалкилом или гетероциклилом, реакцию проводят предпочтительно путем конденсации пропаргилгалогенида, затем замещают цепь фенилом, циклоалкилом или гетероциклилом.

11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно производное по п.1 в индивидуальном виде или в сочетании с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками.

 

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к производным хинолилпропилпиперидина общей формулы (I) которые активны в качестве антимикробных средств. Изобретение относится также к их получению и содержащим их композициям. В международной заявке на патент WO 99/37635 описаны антимикробные производные хинолилпропилпиперидина общей формулыCR6R7, в которой R6 и R7 означают атом водорода, тиольную группу, алкилтиогруппу, атом галогена, трифторметил, алкенил, алкенилкарбонил, гидроксил, аминогруппу. В заявке на Европейский патент ЕР 30044 описаны пригодные в качестве сердечно-сосудистых средств производные хинолина, отвечающие общей формулеR2 означает этил или винил; 2 нил, тетрагидрофурил, фенилалкил, возможно замещенный дифенилалкил, возможно замещенный фенилалкенил, возможно замещенный бензоил или бензоилалкил, возможно замещенный гетероарил или гетероарилалкил; иZ означает атом водорода или алкил или вместе с R3 образует циклоалкил. В настоящее время найдено и это составляет объект настоящего изобретения, что продукты общей формулы (I), в которыхR1 означает атом водорода или галогена или гидроксил;R'1 означает атом водорода или может представлять собой атом галогена, когда R1 также означает атом галогена; иR1 и Rо вместе образуют связь иR2 означает карбоксил, карбоксиметил или 2-карбоксиэтил; и R3 означает алкил (с 1-6 атомами углерода), замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из гидроксила, атома галогена, оксогруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, алкилоксигруппы, алкилтиогруппы, или из фенила,фенилтиоили фенилалкилтиорадикала, которые сами могут содержать 1-4 заместителя [выбираемых из атома галогена,гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбооксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы, ацетамидогруппы (с 1-4 атомами углерода) или аминогруппы], или из циклоалкила или циклоалкилтио-радикала, циклическая часть которых является 3-7-членной, или из ароматического 56-членного гетероциклила или гетероциклилтио-радикала, включающего 1-4 гетероатома,выбираемых из атомов азота, кислорода или серы, и которые сами возможно замещены [атомом галогена, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, циано- или аминогруппой]; илиR3 означает пропаргил, замещенный фенилом,который сам может содержать 1-4 заместителя[выбираемых из атома галогена, гидроксила,алкила,алкилоксигруппы,трифторметила,трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, циано- или аминогруппы], или замещенный 3-7-членным циклоалкилом или замещенный ароматическим 5-6-членным гетероциклилом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы,и который сам возможно замешен [атомом галогена, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой,трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом,циано- или аминогруппой]; или R3 означает циннамил или 4-фенилбутен-3-ил; или жеR2 означает гидроксиметил, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилметил или 2-алкилоксикарбонилэтил (алкильные части которых содержат 1-6 атомов углерода); и R3 означает 3 алкил (с 1-6 атомами углерода), замещенный фенилтио-радикалом, который сам может содержать 1-4 заместителя [выбираемых из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы,трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, циано- или аминогруппы], циклоалкилтио-радикалом, циклическая часть которого является 3-7-членной, или ароматическим 5-6-членным гетероциклилтиорадикалом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы,и который сам возможно замещен [атомом галогена, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой,трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом,циано- или аминогруппой]; или R3 означает пропаргил, замещенный фенилом, который сам может содержать 1-4 заместителя [выбираемых из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, циано- или аминогруппы], или замещенный 3-7 членным циклоалкилом или замещенный ароматическим 5-6-членным гетероциклилом,включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы, и который сам возможно замещен [атомом галогена, гидроксилом, алкилом, алкилоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, оксогруппой, карбоксилом, алкилоксикарбонилом,циано- или аминогруппой]; и R4 означает алкил(содержащий 1-6 атомов углерода), алкенилСH- или алкинил-СН 2-, алкенильная или алкинильная части которых содержат 2-6 атомов углерода; имея в виду, что алкильные радикалы и алкильные части являются линейными или разветвленными,в их диастереоизомерных формах или их смесях, а также их соли, являются сильнодействующими антибактериальными средствами. Понятно, что алкильные радикалы и алкильные части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат (за исключением специального указания) 1-4 атома углерода, и что в случае, когда R1 или R'1 означают атом галогена или когда R3 содержит атом галогена в качестве заместителя, то атом галогена может быть выбран из атомов фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительно атомом галогена является атом фтора. В вышеприведенной общей формуле, когда R3 содержит ароматический гетероциклильный заместитель, этот последний может быть выбран (но не ограничиваясь ими) из тиенила,фурила, пирролила, имидазолила, тиазолила,оксазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила,пиримидинила. Также понятно, что в определении R3 замещенный алкил одновременно несет только один циклический радикал. Согласно изобретению продукты общей формулы (I) могут быть получены путем кон 005183 4 денсации цепи R3 с производным хинолилпропилпиперидина общей формулы (II)R"1 и R'"1 означают атомы водорода или вместе образуют оксогруппу; и R'2 означает карбоксил, защищенные карбоксиметил или 2 карбоксиэтил, или алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилметил или 2-алкилоксикарбонилэтил; для получения производного хинолилпропилпиперидина общей формулы (III) в которой R"1, R'"1, R'2 и R4 имеют вышеуказанное значение и R3 имеет вышеуказанное значение,в случае необходимости, с последующим удалением защитного для кислотной группы радикала, затем, в случае необходимости, с последующим восстановлением оксогруппы, обозначаемой R"1 и R'"1, до спирта, в котором R1 означает гидроксил, затем, в случае необходимости, галогенированием, если хотят получить производное хинолилпропилпиперидина, в котором R1 означает атом галогена, и, в случае необходимости, дегидрогалогенированием соответствующего галогенированного производного для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R1 и R вместе образуют связь, или же дигалогенированием продукта общей формулы (III), в котором R"1 и R'"1 вместе образуют оксогруппу, для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R1 и R'1 означают атомы галогена; и/или, в случае необходимости, с последующим восстановлением кислотной группы защищенной в форме радикала R'2 в положении 3 пиперидина до гидроксиметильного радикала и, в случае необходимости, превращением в карбоксиметильный или 2-карбоксиэтильный радикал согласно обычным способам; затем, в случае необходимости, с последующим удалением защитного для кислотной группы радикала и, в случае необходимости, превращением полученного продукта в соль. Конденсацию цепи R3 с пиперидином осуществляют преимущественно путем воздействия производного общей формулы (IV)(IV),в которой R3 имеет вышеуказанное значение и Х означает атом галогена, метилсульфонил, трифторметилсульфонил или п-толуолсульфонил, работая в безводной, предпочтительно инертной, среде (как, например, азот или аргон),в органическом растворителе, таком как амид(например, диметилформамид), кетон (например, ацетон) или нитрил (например, ацетонитрил), в присутствии основания, такого, как азотсодержащее органическое основание (например,триэтиламин) или неорганическое основание(например, карбонат щелочного металла, как карбонат калия), при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Предпочтительно, используют производное, в котором Х означает атом брома или иода. Когда R3 означает пропаргил, замещенный фенилом, циклоалкилом или гетероциклилом,более предпочтительным является конденсирование пропаргилгалогенида, затем замещение цепи фенилом, циклоалкилом или гетероциклилом. В последнем случае, присоединение пропаргильной цепи осуществляют с помощью пропаргилбромида в условиях, указанных выше для R3 в присутствии или в отсутствие иодида щелочного металла, как, например, иодида калия или иодида натрия. Когда речь идет о замещении фенилом или гетероциклилом, то реакцию проводят путем воздействия галогенида, происходящего от замещаемого циклического радикала, в присутствии триэтиламина, в безводной среде в растворителе, таком, как амид (например, диметилформамид) или нитрил (например, ацетонитрил), и в присутствии соли палладия, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия, и иодида одновалентной меди, при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Когда речь идет о замещении циклоалкилом, то реакцию проводят путем воздействия литийорганического соединения, такого как нбутиллитий или трет-бутиллитий, на вышеполученное пропаргильное производное, в безводной среде в простом эфире, как, например, в тетрагидрофуране, при температуре от -78 С до 0 С, затем путем воздействия циклоалканона с последующим дезоксигенированием промежуточного спирта согласно классическим методам. Понятно, что когда обозначаемые через R3 алкильные радикалы несут карбоксильные или амино-заместители, то их предварительно защищают, затем после реакции высвобождают. Поступают согласно обычным методам, в случае которых не затрагивают остальной части молекулы, в частности, согласно методам, описанным T.W.Greene и P.G.M. Wuts "ProtectiveOmie "Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press (1973). Защищенный карбоксильный радикал,обозначаемый R'2, может быть выбран из легко гидролизующихся сложных эфиров. В качестве примера можно назвать метиловый, бензиловый, трет-бутиловый сложные эфиры, или же 6 фенилпропиловый или пропаргиловый сложные эфиры. В случае необходимости, защиту карбоксильного радикала осуществляют одновременно с реакцией. В этом случае используемый продукт общей формулы (II) содержит радикалR'2= карбоксил. Восстановление оксогруппы до спирта осуществляют обычными способами, в случае которых не затрагивают остальной части молекулы, в частности, путем воздействия восстановителя, как, например, гидрида (например, боргидрида щелочного металла, такого как боргидрид натрия или калия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия; литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид),работая предпочтительно в инертной атмосфере,в органическом растворителе, таком как спирт(например, метанол, этанол, изопропанол) или простой эфир (например, тетрагидрофуран) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан), при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Галогенирование, предназначенное для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R'1 означает атом галогена, из производного, в котором R'1 означает гидроксил, может быть осуществлено в присутствии аминотрифторида серы (как, например, диэтиламинотрифторид серы, бис (2-метоксиэтил) аминотрифторид серы (Deoxofluor), морфолинотрифторид серы) или, альтернативно, в присутствии тетрафторида серы, с помощью реагента, такого как тетраалкиламмонийгалогенид,триалкилбензиламмонийгалогенид или триалкилфениламмонийгалогенид, или с помощью галогенида щелочного металла, в случае необходимости, с добавленным краун-эфиром. Реакция фторирования также может быть осуществлена путем воздействия фторирующего агента,такого как фторид серы [например, морфолинотрифторид серы, тетрафторид серы (J. Org.Chem., 40, 3803 (1975, диэтиламинотрифторид серы (Tetrahedron, 44, 2875 (1988, бис(2 метоксиэтил)аминотрифторид серы (Deoxofluor). Альтернативно, реакцию фторирования также можно осуществлять с помощью фторирующего агента, такого как гексафторпропилдиэтиламин(патент Японии 2039546) или N-(2-хлор-1,1,2 трифторэтил)диэтиламин. Когда используют тетраалкиламмонийгалогенид, то этот последний может быть выбран,а качестве примера, из тетраметиламмонийгалогенида, тетраэтиламмонийгалогенида, тетрапропиламмонийгалогенида,тетрабутиламмонийгалогенида (например, тетра-н-бутиламмонийгалогенид), тетрапентиламмонийгалогенида,тетрациклогексиламмонийгалогенида, триэтилметиламмонийгалогенида, трибутилметиламмонийгалогенида или триметилпропиламмонийгалогенида. 7 Работают в органическом растворителе,таком, как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ),или в простом эфире (например, а тетрагидрофуране, диоксане), при температуре от -78 С до 40 С (предпочтительно в диапазоне от 0 С до 30 С). Предпочтительно работают в инертной среде (в частности, в атмосфере аргона или азота). Реакцию галогенирования также можно осуществлять путем обработки с помощью галогенирующего агента, такого как тионилхлорид или трихлорид фосфора, в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ),при температуре в диапазоне от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Дигалогенирование продукта общей формулы (III), а котором R"1 и R' "1 вместе образуют оксогруппу, для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R1 и R'1 означают атомы галогена, может быть осуществлено в условиях, аналогичных таковым вышеуказанного галогенирования. Дегидрогалогенирование галогенированного производного, полученного из производного, в котором R1 означает гидроксил, может быть осуществлено, в частности, путем обработки с помощью диазабицикло[5,4,0]ундец-7 ена в ароматическом органическом растворителе (например, в толуоле), при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Восстановление кислотной группы, защищенной в форме радикала R'2 в положении 3 пиперидина, до гидроксиметильного радикала осуществляют обычными способами, в случае которых не затрагивают остальной части молекулы, в частности, восстанавливают путем воздействия гидрида (как, например, литийалюминийгидрида или диизобутилалюминийгидрида) в растворителе, таком, как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре в диапазоне от 20 до 60 С. Превращение гидроксиметильного радикала в положении 3 пиперидина в карбоксиметильный радикал осуществляют обычными способами, в случае которых не затрагивают остальной части молекулы, в частности, его можно осуществлять путем воздействия галогенирующего агента, как, например, тионилхлорид или трихлорид фосфора или трибромид фосфора, затем цианида щелочного металла (например, цианида калия или цианида натрия) для получения соответствующего цианометильного производного с последующим гидролизом нитрила. Галогенирование можно осуществлять в хлорированном растворителе (как, например,дихлорметан, хлороформ) при температуре от 8 0 С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Реакцию с цианидом щелочного металла можно проводить в растворителе, таком как диметилсульфоксид, амид (например, диметилформамид), кетон (например, ацетон), простой эфир, как, например, тетрагидрофуран, или спирт, как, например, метанол или этанол, при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Гидролиз нитрила осуществляют классическими способами, в случае которых не затрагивают остальной части молекулы, в частности,путем воздействия хлористоводородной кислоты в метанольной среде при температуре 2070 С, с последующим омылением полученного сложного эфира (например, с помощью гидроксида натрия в смеси диоксана и воды), или же непосредственно путем воздействия водной серной кислоты при температуре в диапазоне от 50 до 80 С. Превращение гидроксиметильного радикала в положении 3 пиперидина в 2-карбоксиэтильный радикал осуществляют, например,исходя из галогенированного производного,полученного, как описано выше, путем конденсации натриевой соли диэтилмалоната с последующим кислотным гидролизом в водной среде полученного продукта. Удаление, в случае необходимости, защитного для кислотной группы радикала для получения производного хинолилпропилпиперидина, в котором R2 означает карбоксил,осуществляют обычными способами, в частности, путем кислотного гидролиза или омыления сложного эфира R'2. В частности, воздействуют гидроксидом натрия в водно-органической среде, например, в спирте, таком, как метанол, или в простом эфире, таком как диоксан, при температуре от 20 С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Гидролиз также можно осуществлять в водной солянокислой среде при температуре 20-100 С. Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II) или соответствующую кислоту, где R'2 означает карбоксил, можно получать согласно или по аналогии со способами,описанными ниже в примерах, или согласно или по аналогии со способами, описанными в заявке на Европейский патент ЕР 30044 или в международной заявке WO 99/37635. Промежуточные продукты производных хинолилпропилпиперидина, в которых R4 означает алкенил-СН 2 О- или алкинил-СН 2 О-, могут быть получены по аналогии с получением промежуточных продуктов, в которых R4 означает алкилоксигруппу, путем воздействия соответствующего галогенированного производного на производное хинолина с гидроксильной группой в положении 6. Защищенное 2-карбоксиэтильное производное общей формулы (II) может быть получено согласно или по аналогии со способом, опи 9 санным в международной заявке WO 99/37635,с последующим гидролизом нитрила и этерификацией таким образом полученной кислоты, или может быть получено согласно или по аналогии со способами, описанными ниже в примерах. Понятно, что производные общих формул(I), (II), (III) или их исходные промежуточные продукты могут существовать в цис- или трансформе на уровне заместителей в положениях 3 и 4 пиперидина. Производные транс-конфигурации могут быть получены из производных цис-конфигурации согласно или по аналогии со способом, описанным в международной заявкеWO 99/37635. Производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I) могут быть очищены, в случае необходимости, физическими методами,такими как кристаллизация или хроматография. Кроме того, понятно что, когда R'1 означает атом водорода и R1 означает гидроксил или атом галогена, существуют диастереоизомерные формы и диастереоизомерные формы и их смеси также входят в рамки настоящего изобретения. Эти последние, в частности, могут быть разделены путем хроматографии на диоксиде кремния или путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I) могут быть известными способами превращены в аддитивные соли с кислотами. Понятно, что эти соли также входят в рамки настоящего изобретения. В качестве примеров аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами могут быть названы соли, образованные с неорганическими кислотами (гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты,цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты,фенилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, изетионаты, нафтилсульфонаты или камфорсульфонаты, или с производными, получаемыми путем замещения этих соединений). Некоторые производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I), содержащие карбоксил, могут быть превращены само по себе известными способами в соли металлов или в аддитивные соли с азотсодержащими основаниями. Эти соли также входят в рамки настоящего изобретения. Соли могут быть получены путем воздействия основания металла (например, щелочного или щелочноземельного металла), аммиака или амина на продукт согласно изобретению в соответствующем растворителе,таком, как спирт, простой эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного концентрирования раствора, ее отделяют путем отфильтровывания,декантации или лиофилизации. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей 10 можно назвать соли со щелочными металлами(натрий, калий, литий) или со щелочно-земельными металлами (магний, кальций), аммониевую соль, соли азотсодержащих оснований (этаноламин, диэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, N,N-диметилэтаноламин, бензиламин, дициклогексиламин,N-бензилфенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дифенилендиамин, бензгидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, лейцин, дибензиламин). Производные хинолилпропилпиперидина согласно изобретению являются особенно представляющими интерес антибактериальными средствами.In vitro, в случае грамположительных штаммов, производные хинолилпропилпиперидина согласно изобретению оказались активными в концентрациях 0,015-4 мкг/мл по отношению к резистентному к метициллину Staphylococcus aureus AS5155, а также в большинстве своем в концентрациях 0,06-8 мкг/мл по отношению к Streptococcus pneumoniae IP53146 и в концентрациях 0,12-64 мкг/мл по отношению кEnterococcus faecium АТСС 19434 или Н 983401,и, в случае грамотрицательных штаммов, они оказались активными в концентрациях 0,12-32 мкг/мл в отношении Moraxella catharrhalisIPA152; in vivo, они оказались активными в отношении экспериментальных инфекций мышей,инфицированных Staphylococcus aureus IP8203 в дозах 10-150 мг/кг при введении подкожно(DC50) и в случае некоторых из них в дозах 20150 мг/кг при введении перорально. Наконец, продукты согласно изобретению особенно представляют интерес вследствие их слабой токсичности. Ни один из продуктов не проявил токсичности в дозе 100 мг/кг при введении подкожно мыши (2 введения). Из продуктов согласно изобретению в особенности представляют интерес производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I),в которыхR1 означает атом водорода или галогена или гидроксил;R1 и R вместе образуют связь иR2 означает карбоксил или карбоксиметил; иR3 означает алкил (с 1-6 атомами углерода), замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из атома галогена, оксогруппы, алкилоксигруппы, алкилтиогруппы, или из фенила или фенилтио-радикала, которые сами могут содержать 1-4 атома галогена, или из циклоалкила или циклоалкилтио-радикала,циклическая часть которых является 3-7-членной, или из ароматического 5-6-членного гетероциклила или гетероциклилтио-радикала, включающего 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, 11 кислорода или серы, и которые сами могут быть замещены атомом галогена; или R3 означает пропаргил, замещенный фенилом, который сам может нести 1-3 атома галогена в качестве заместителей, или пропаргил, замещенный ароматическим 5-6-членным гетероциклильным радикалом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы; илиR2 означает гидроксиметил, алкилоксикарбонил или алкилоксикарбонилметил (алкильные части которых содержат 1-6 атомов углерода); иR3 означает алкил (с 1-6 атомами углерода), замещенный ароматическим 5-6-членным гетероциклилтио-радикалом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы; или R3 означает пропаргил,замешенный ароматическим 5-6-членным гетероциклилом, включающим 1-4 гетероатома, выбираемых из атомов азота, кислорода или серы; иR4 означает алкил (содержащий 1-6 атомов углерода); причем алкильные радикалы и алкильные части являются таковыми с линейной или разветвленной цепью, а также диастереоизомерные формы или их смеси, также как их соли; и из этих продуктов преимущественно предпочтительны следующие продукты:(3R,4R)-4-[3-гидрокси-3-(6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5-трифторфенил) проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота. Указанные в примерах продукты являются особенно предпочтительными; нижеуказанные производные хинолилпропилпиперидина также являются представляющими интерес продуктами:

МПК / Метки

МПК: C07D 401/06, A61P 31/04, A61K 31/47

Метки: хинолилпропилпиперидина, содержащие, производные, получение, композиции

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-5183-proizvodnye-hinolilpropilpiperidina-ih-poluchenie-i-soderzhashhie-ih-kompozicii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные хинолилпропилпиперидина, их получение и содержащие их композиции</a>

Похожие патенты