Агонисты простагландинов и их применение для лечения заболеваний костей

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к агонистам простагландинов, фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и применению таких агонистов для предупреждения костной потери или для восстановления либо увеличения костной массы и для усиления заживления кости, включая лечение состояний,при которых имеет место сниженная костная масса и/или дефекты кости у позвоночных, и особенно у млекопитающих, включая людей. Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и деградацией костной ткани с последующим увеличением хрупкости кости и восприимчивости к переломам. В США этим состоянием страдают более чем 25 миллионов человек, и данное заболевание является причиной более чем 1,3 миллионов переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника,250000 переломов костей тазобедренного сустава и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы костей тазобедренного сустава являются наиболее серьезным следствием остеопороза,причем 5-20% пациентов умирают в течение года и более чем 50% из оставшихся в живых становятся нетрудоспособными. Пожилые люди подвержены максимальному риску остеопороза, и ввиду этого проблема, следовательно, будет значительно возрастать с увеличением возраста населения. Предсказывают троекратное увеличение числа переломов во всем мире за следующие 60 лет, и согласно одному из исследований, в 2050 году в мире будет зафиксировано 4,5 миллиона случаев перелома костей тазобедренного сустава. Женщины подвержены большему риску остеопороза, чем мужчины. Женщины испытывают резкое ускорение костной потери в течение пяти лет, следующих за менопаузой. Другие факторы, увеличивающие риск, включают в себя курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкий уровень потребления кальция. В настоящее время имеются два главных типа фармацевтической терапии для лечения остеопороза. Первый представляет собой применение антирезорбтивных соединений для снижения резорбции костной ткани. Эстроген является примером антирезорбтивного агента. Известно, что применение эстрогена приводит к снижению числа переломов. Кроме того, известно (Black et al., ЕР 0605193 А 1), что эстроген, особенно при пероральном введении, понижает уровни ЛПНП(липопротеины низкой плотности) в плазме и повышает уровни в плазме полезных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Однако в скелете с развившимся остеопорозом эстроген не способен к восстановлению кости обратно до уровней взрослых людей молодого возраста. Кроме того, длительная терапия эстрогеном 2 причастна к ряду заболеваний, включая увеличение риска рака матки, рака эндометрия и возможно рака молочной железы, что заставляет многих женщин избегать такого лечения. Существенные нежелательные эффекты, связанные с терапией эстрогеном, вызывают необходимость разработки альтернативных видов терапии остеопороза, которые обладали бы желательным влиянием на ЛПНП в сыворотке, но не давали бы нежелательных эффектов. Второй тип фармацевтической терапии для лечения остеопороза представляет собой использование анаболических агентов, способствующих остеогенезу и увеличению костной массы. Ожидается, что этот класс агентов способен к восстановлению кости в скелете с развившимся остеопорозом. В патенте США 4,112,236 описаны некоторые интерфениленовые 8-аза-9-диоксотиа 11,12-секопростагландины для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Некоторые агонисты простагландинов описываются в патентах Великобритании 1478281, 1479156 и патентах США 4,175,203, 4,055,596, 4,175,203, 3,987,091 и 3,991,106 как полезные, например, в качестве почечных сосудорасширяющих средств. В патенте США 4,033,996 описаны некоторые 8-аза-9-оксо(и диоксо)-тиа-11,12 секопростагландины, которые являются полезными в качестве почечных сосудорасширяющих средств, для предотвращения тромбообразования, для индукции высвобождения гормона роста и в качестве регуляторов иммунного ответа. Французский патент 897,566 описывает некоторые производные аминокислот для лечения неврологической, психической или сердечно-сосудистой болезни. В (J. Org. Chem. 26; 1961; 1437) описана Nацетил-N-бензил-п-аминофенилмеркаптоуксусная кислота. В патенте США 4,761,430 описаны некоторые арилбензолсульфонамидные соединения как липидопонижающие агенты. В патенте США 4,443,477 описаны некоторые сульфонамидофенилкарбоновые кислоты как липидопонижающие агенты. В патенте США 3,528,961 описаны некоторые -капролактамные производные как красители. В патенте США 3,780,095 описаны некоторые ацилированные анилинокарбоновые кислоты как желчегонные средства. В патенте США 4,243,678 описаны некоторые ацилгидрокарбиламиноалкановые кислоты как находящие применение при лечении язв желудка, как ингибиторы экскреции сальных желез и как средства для борьбы с кожным воспалением. В патенте США 4,386,031 описаны некоторые N-бензоиланилиноалканкарбоновые 3 кислоты как противоаллергические агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противовоспалительные агенты и липидопонижающие агенты. Как сообщается, в одной только Америке в дополнение к остеопорозу приблизительно у 2025 миллионов женщин и у возрастающего количества мужчин обнаруживаются переломы позвонков как следствие пониженной костной массы и в дополнение к этому фиксируются 250000 случаев перелома костей тазобедренного сустава ежегодно. Последний случай характеризуется 12%-ным коэффициентом смертности в продолжение первых двух лет и 30%-ной долей пациентов, которым требуется сестринский уход на дому после перелома. Хотя это существенно само по себе, ожидается, что из-за старения населения в целом экономические и медицинские последствия выздоровления вследствие замедленного или дефектного заживления переломов этих костей будут увеличиваться. Показано (Bolander et al., 38th AnnualMeeting Orthopedic Research Society, 1992), что эстрогены улучшают качество заживления аппендикулярных переломов. Следовательно, заместительная терапия эстрогенами,повидимому, могла бы представлять собой способ лечения или репарации перелома. Однако пациенты относительно неактивно соглашаются на терапию эстрогенами вследствие ее побочных эффектов, включая возобновление менструации,мастодинию, увеличение риска рака матки, увеличение ощутимого риска рака груди и сопутствующее использование прогестинов. Вдобавок,мужчины тоже возражают против применения лечения эстрогенами. Существует потребность в терапии, которая оказывала бы благоприятное действие на пациентов, перенесших изнуряющие переломы кости, и которая увеличила бы согласие пациентов. Несмотря на то, что существуют различные способы терапии остеопороза, имеется постоянная потребность в альтернативных способах терапии остеопороза и поиск в этой области продолжается. Помимо этого имеется потребность в терапиях для заживления переломов кости. Также имеется потребность в терапии,которая может стимулировать возобновление роста кости в скелетных областях, где имеются повреждения, такие как повреждения, вызванные или произведенные, например, опухолями в кости. И наконец, имеется потребность в терапии, которая может стимулировать возобновление роста кости в скелетных областях, где показаны костные трансплантаты. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I 4 их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и пролекарств, где А представляет собой SO2 или СО;(C1-C6)алкилен, Ar-CONH-(C1-C6) алкилен, R1R амино, окси(C1-C6)алкилен, амино, замещенную Аr, или амино, замещенную Ar(C1-C4)алкиленом и R11, причем R11 представляет собой Н или (C1C8)алкил, R1 и R2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (C1C8)алкила, либо R1 и R2 вместе с атомом азота аминогруппы образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, причем указанный азациклоалкил возможно содержит атом кислорода и возможно моно-, ди- или тризамещен независимо оксо, гидрокси, (C1-C4)алкилом, фторо или хлоро в количестве до двух; В представляет собой N или СН;-(C2-C6)алкилен-W-(C1-C3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (C1C4)алкила,-(С 4-С 8)алкилен-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (C1-C4)алкила,-X-(C1-C5)алкилен-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-(С 1-С 5)алкилен-Х-, причем указанный алкилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-(С 1-С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех,независимо выбранными из фторо или (С 1 С 4)алкила,-(С 2-С 4)алкилен-W-Х-(С 0-С 3)алкилен-,причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или(С 1-С 4)алкила,-(С 0-С 4)алкилен-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-,причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или(С 1-С 4)алкила,-(С 2-С 5)алкилен-W-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-, в котором два местонахождения W независимы друг от друга, причем каждый из указанных алкиленов возможно замещен заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 1-С 4)алкилен-,причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен заместите 5 лями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С 1 С 4)алкила,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-(С 0-С 5)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (C1-С 4)алкила,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-W-(С 1-С 3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этенилен возможно замещен каждый заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С 1-С 4)алкила,-(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкилен-,причем каждый из указанных алкиленов и указанный этинилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С 1 С 4)алкила, либо-(С 1-С 4)алкиленэтинилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-, причем каждый из указанных алкиленов и указанный этинилен возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из фторо или (С 1 С 4)алкила;Z представляет собой карбоксил, (С 1-С 6) алкоксикарбонил, тетразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, 5-оксо-1,2,4 тиадиазолил, (C1-C4) алкилсульфонилкарбамоил или фенилсульфонилкарбамоил; К представляет собой связь, (С 1-С 9)алкилен, тио(С 1-С 4)алкилен, (С 1-С 4) алкилентио(С 1 С 4)алкилен, (С 1-С 4)алкиленокси(С 1-С 4)алкилен или окси(С 1-С 4) алкилен, причем указанный (С 1 С 9)алкилен возможно мононенасыщен, и в том случае, когда К не является связью, К возможно моно-, ди- или тризамещен независимо хлоро,фторо, гидрокси или метилом; М представляет собой -Аr3, -Ar4-V1-Ar5,4Ar представляет собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или пол 003396 6 ностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо либо трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере; или Ar представляет собой полностью насыщенное (пяти-семи)членное кольцо, имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; Аr1 и Аr2, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пятивосьми)членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере; указанные группировки Аr, Аr1 и Аr2 возможно замещены по углероду или азоту по одному кольцу, если группировка является моноциклической, по одному или обоим кольцам,если группировка является бициклической, либо по одному, двум или трем кольцам, если группировка является трициклической, заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из R3, R4 и R5, где R3, R4 и R5 независимо представляют собой гидрокси,нитро, галогено, карбокси, (С 1-С 7)алкокси, (С 1 С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил, (С 1-C4) алкоксикарбонил, (С 1-С 7)алкил, (С 2-С 7)алкенил, (С 2-С 7)алкинил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1(С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алканоил,С 4)алкил,формил, (С 1-С 8)алканоил, (С 1-С 6)алканоил(С 1 С 6)алкил, (С 1-С 4)алканоиламино, (С 1-С 4) алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил, аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, ди-N,N'либо три-N,N,N'-(С 1-С 4)алкилзамещенную аминокарбониламино, сульфонамидо, (С 1-С 4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N(C1-С 4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или диN,N-(C1-C4) алкилкарбамоил, циано, тиол, (С 1 С 6)алкилтио, (С 1-С 6)алкилсульфинил, (С 1-С 4) алкилсульфонил либо моно-N- или ди-N,N-(С 1 С 4)алкиламиносульфинил;Ar3, Ar4 и Ar5, каждая независимо, представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное (пяти-восьми)членное кольцо, возможно содержащее от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, или трициклическое кольцо, состоящее из трех конденсированных независимо частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, причем указанное частично или полностью насыщенное кольцо, бициклическое кольцо или трициклическое кольцо возможно имеет одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по углероду, либо одну или две оксогруппы, являющиеся заместителями по сере; указанные группировки Аr3, Аr4 и Аr5 возможно замещены по углероду или азоту по одному кольцу, если группировка является моноциклической, по одному или обоим кольцам,если группировка является бициклической, либо по одному, двум или трем кольцам, если группировка является трициклической, заместителями в количестве до трех на группировку, независимо выбранными из R31, R41 и R51, где R31,R41 и R51 независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, карбокси, (С 1-С 7)алкокси, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4) алкоксикарбонил, (С 1-С 7)алкил, (С 2-С 7)алкенил, (С 2 С 7)алкинил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алканоил, формил, (С 1-С 8)алканоил, (С 1-С 6)алканоил(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 4)алканоиламино, (С 1 С 4)алкоксикарбониламино, гидроксисульфонил,аминокарбониламино или моно-N-, ди-N,N-, диN,N'- либо три-N,N,N'-(С 1-С 4)алкилзамещенную аминокарбониламино, сульфонамидо, (С 1-С 4) алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или диN,N-(С 1-С 4)алкиламино, карбамоил, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4) алкилкарбамоил, циано, тиол, (С 1-С 6)алкилтио, (С 1-С 6)алкилсульфинил,(С 1-С 4)алкилсульфонил либо моно-N- или диN,N-(С 1-С 4)алкиламиносульфинил;W представляет собой окси, тио, сульфино,сульфонил, аминосульфонил-, -моно-N-(С 1-С 4) алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N(С 1-С 4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо,N-(С 1-С 4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(С 1-С 4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил, -моно-N-(С 1-С 4) алкиленкарбамоил,карбамоилокси или -моно-N-(С 1-С 4)алкиленкарбамоилокси, где указанные для W алкильные 8 группы возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех;X представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, возможно имеющее один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы; указанное кольцо возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С 1-С 3)алкилом,трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С 1-С 4)алкокси или карбамоилом; в том случае, когда R1, R2, R3, R4, R5, R11,31R , R41 и R51 содержат алкильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группировку, они возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогено или гидрокси; иV и V1 каждый независимо представляет собой связь, тио(С 1-С 4)алкилен, (С 1-С 4)алкилентио, (С 1-С 4)алкиленокси, окси(С 1-С 4)алкилен или (С 1-С 3)алкилен, возможно моно- или дизамещенный независимо гидрокси или фторо; при условии, что а) в том случае, когда К представляет собой (С 2-С 4)алкилен, и М является Аr3, а Аr3 представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс 1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1-ил, тогда указанные (С 5-С 8)циклоалкильные заместители не замещены гидрокси по одному положению; и б) в том случае, когда К представляет собой связь; G является фенилом, фенилметилом,замещенным фенилом или замещенным фенилметилом; Q представляет собой (С 3-С 8)алкилен; и М является Аr3 или Аr4-Аr5, тогда А представляет собой сульфонил. Предпочтительная группа соединений,обозначенная как группа А, содержит соединения, имеющие формулу I, показанную выше, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств,где В представляет собой N; Z является карбоксилом, (С 1-С 6) алкоксикарбонилом или тетразолилом; Аr представляет собой фенил, фурил,тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил,пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 2 Н-пирролил, 3 Н-пирролил, пирролил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3 диоксоланил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил,имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 2 Н-пиранил, 4 Нпиранил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил,морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил,пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил,азепинил, оксепинил, тиепинил, циклопентенил,циклогексенил, бензо(b)тиенил, бензоксазолил,бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1 9 бензопиранил и 1,4-бензодиоксан; Аr1, Аr2, Аr3,Аr4 и Аr5 каждая независимо представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 2 Н-пирролил, 3 Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил,пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2 пиразолинил, пиразолидинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4 дитианил, тиоморфолинилпиперазинил, 1,3,5 триазинил, 1,2,4-триазинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, 1,2,4-диазепинил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклооктадиенил, индолизинил, индолил,изоиндолил, 3 Н-индолил, 1 Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b) пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил,бензтиазолил,пуринил,4 Нхинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил,изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил,2 Н-1-бензопиранил, 1,4-бензодиоксан, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил,пиридо(4,3-b)пиридинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил,2 Н-1,4-бензоксазинил,1 Н-2,3-бензоксазинил,4 Н-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4-бензоксазинил; и X представляет собой тетрагидрофуранил, фенил, тиазолил, тиенил,пиридил, пирразолил, фуранил или пиримидил,причем X возможно моно-, ди- или тризамещен независимо хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и при этом каждая из указанных групп Аr, Аr1 и Аr2 возможно замещена по углероду или азоту заместителями в количестве до трех,независимо выбранными из R3, R4 и R5; каждая из указанных групп Аr, Аr1 и Аr2 возможно независимо замещена по углероду или сере одной или двумя оксогруппами; каждая из указанных групп Аr3, Аr4 и Аr5 возможно замещена по углероду или азоту независимо группами R31, R41 и R51 в количестве до трех, и каждая из указанных групп Аr3, Аr4 и Аr5 возможно независимо замещена по углероду или сере одной или двумя оксогруппами. Группа соединений в пределах группы А,обозначенная как группа В, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО;-(С 4-(С 4-С 8)алкилен-,С 8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(C1 -С 3)алкилен-Х-(С 1 -С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-О-Х-(С 0-С 3)алкилен- или-(С 0-С 4)алкилен-Х-О-(С 1-С 3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом. Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа С, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; G представляет собой Ar; Q представляет собой-(С 2-С 6)алкилен-O-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 4-С 8)алкилен-, указанный -(С 4-С 8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(C1-С 3)алкилен-Х-(C1 -С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-O-Х-(С 0-С 3)алкилен- или-(С 0-С 4)алкилен-Х-O-(С 1-С 3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом. Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа D, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; G представляет собой R1R2-амино или амино, замещенную Аr, или амино, замещенную Аr(С 1-С 4) алкиленом и R11, причем R11 представляет собой Н; Q представляет собой-(С 2-С 6)алкилен-О-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 4-С 8)алкилен-, указанный -(С 4-С 8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(C1 -С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-O-Х-(С 0-С 3)алкилен- или 11 где R1 и R2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (С 1-С 8) алкила, либо R1 и R2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода. Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы G, обозначенная как группа Е, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой SO2; G представляет собой R1R2-амино или амино, замещенную Аr и R11; Q представляет собой-(С 2-С 6)алкилен-O-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 4-С 8)алкилен-, указанный -(С 4-С 8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(С 1-С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-O-Х-(С 0-С 3)алкилен- или-(С 0-С 4)алкилен-Х-О-(С 1-С 3)алкилен-; и X представляет собой фенил, тиенил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; и где R1 и R2 могут быть взяты по отдельности и независимо выбираются из Н и (С 1-С 8) алкила, либо R1 и R2 вместе образуют пяти- или шестичленный азациклоалкил, который возможно содержит атом кислорода. Другая группа соединений, которая предпочтительна в пределах группы А, обозначенная как группа F, включает в себя соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой SО 2; G представляет собой Аr, Аr(С 1-С 2)алкилен или-(С 2-С 6)алкилен-O-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 4-С 8)алкилен-, указанный -(С 4-С 8)алкилен-, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из фторо или (C1 -С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-,-(C1 -С 5)алкилен-Х-,-(С 1-С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-О-Х-(С 0-С 3)алкилен- или-(С 0-С 4)алкилен-Х-О-(С 1-С 3)алкилен-; и X представляет собой фенил, пиримидил, пиридил, тиенил, тетрагидрофуранил, фуранил или тиазолил, причем X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом. Особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы F, обозначенная как группа FA, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, 003396 12 где G представляет собой Аr или Аr(С 1-С 2)алкилен; Аr представляет собой фенил, фурил,тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изотиазолил,1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил или 1,3,4 тиадиазолил, причем каждая из указанных групп Ar возможно замещена по углероду или азоту R1, R2 или R3; Аr4 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4 триазинил, 1,2,3-триазинил, азепинил, оксепинил или тиепинил, при этом каждая из указанных групп Аr4 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту R31, R41 или R51; Аr5 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, фурил,тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил,пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4 триазолил, пиранил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4 триазинил, 1,2,3-триазинил, азепинил, оксепинил или тиепинил, при этом каждая из указанных групп Аr5 возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту R31, R41 или R51;Q представляет собой -(С 5-С 7)алкилен-, -(С 1-С 2)алкилен-Х-(С 1-С 2) алкилен-, -(С 1-С 2)-Х-О-(С 1 С 2)алкилен-, -(С 2-С 4)-алкилентиенил, -(С 2-С 4)алкиленфуранил- или -(C2-С 4)-алкилентиазолил-; X представляет собой фенил, пиридил,пиримидил или тиенил; и указанные группы X возможно моно-, ди- или тризамещены хлоро,фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом; указанные (С 2-С 4)-алкиленфуранил- и -(С 2-С 4)-алкилентиенил- имеют модель 2,5-замещения, например Предпочтительная группа соединений в пределах группы FA, обозначенная как группаFB, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой метилен, М представляет собой Аr4-Аr5, Аr4-О-Аr5 или Ar4-S-Аr5, и Аr представляет собой фенил, пиридил, пиразолил,имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил,причем Аr возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду или азоту R3, R4 или R5. Предпочтительная группа соединений в пределах группы FB, обозначенная как группаFC, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где М представляет собой Аr4-А 5; Аr представляет со 13 бой фенил, пиридил или имидазолил, Аr4 представляет собой фенил, фуранил или пиридил; и Аr5 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, пиридил, имидазолил,пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил,пиразолил или тиазолил, причем Аr, Аr4 и Аr5 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду или азоту независимо хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметилом или трифторметокси. Особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы FC, обозначенная как группа FD, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств,где Q представляет собой -(С 5-С 7)алкилен-. Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы FC, обозначенная как группа FE, содержит соединения,их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой СН 2-ХСН 2-, и X представляет собой метафенилен,возможно моно- или дизамещенный хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси,трифторметилом или метилом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы FE представляет собой соединения, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, выбранные из (3-пиридин-3 сульфонил)-(4-пиримидин-5-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-5-фенилфуран-2-илметил)(пиридин-3-сульфонил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-пиридин 3-сульфонил)-(4-пиримидин-2-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты; (3-пиридин 3-сульфонил)-(4-тиазол-2-ил-бензил)амино) метил)фенил)уксусной кислоты и (3-4-пиразин 2-ил-бензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусной кислоты. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы FE является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой Аr4 Аr5, где Аr4 является фуранильным кольцом, и Аr5 является фенилом, причем указанная фенильная группировка является заместителем по 5-ому положению указанного фуранильного кольца; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-,где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы FE является соединение, в котором Ar представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой Аr4-Аr5, где Аr4 является фенилом, Аr5 является пиримид-2-илом, а указанная пиримид 2-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы FE является 14 соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой Аr4-Аr5, где Аr4 является фенилом, Аr5 является тиазол-2-илом, а указанная тиазол-2 ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы FE является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой Аr4-Аr5, где Аr4 является фенилом, Аr5 является пиримид-5-илом, а указанная пиримид 5-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы FE является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой Аr4-Аr5, где Аr4 является фенилом, Аr5 является пиразин-2-илом, а указанная пиразин 2-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы FC, обозначенная как группаG, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 2-С 4)-алкилентиенил-,-(С 2-С 4)-алкиленфуранил- или -(С 2-С 4)-алкилентиазолил-. Особенно предпочтительное соединение в пределах группы G представляет собой 5-(3 пиридин-3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил) амино)пропил)тиофен-2-карбоновую кислоту. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы G является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой н-пропиленил;X представляет собой тиенил; Z является карбокси; Аr представляет собой 3-пиридил; Аr4 является фенилом; и Аr5 представляет собой 2 тиазолил; при этом указанный 2-тиазолил является заместителем по 4-ому положению указанного фенила. Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы FC, обозначенная как группа Н, содержит соединения,их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -СН 2-ХO-СН 2-; Аr4 является фенилом или пиридилом; указанные фенил и пиридил возможно замещены хлоро, фторо, метокси, дифторметокси,трифторметокси, трифторметилом или метилом; и X представляет собой метафенилен. 15 Предпочтительную группу соединений в пределах группы Н составляют (3-4-циклогексилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-пиридин-3 сульфонил)-(4-пиридин-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-пиридин-3 сульфонил)-(4-пиридин-3-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; (3-пиридин-3 сульфонил)-(4-пиридин-4-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота; и (3-пиридин 3-сульфонил)-(4-тиазол-2-илбензил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; Аr4 представляет собой фенил; и Аr5 является циклогексилом; и указанная циклогексильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; Аr4 представляет собой фенил; и Аr5 является тиазол-2-илом; и упомянутая тиазол-2-ильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; Аr4 представляет собой фенил; и Аr5 является 2-пиридилом; и указанная 2-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; Аr4 представляет собой фенил; и Аr5 является 3-пиридилом; и указанная 3-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы Н является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; Аr4 представляет собой фенил; и Аr5 является 4-пиридилом; и указанная 4-пиридильная группировка является заместителем по 4-ому положению указанного фенильного кольца. Предпочтительная группа соединений в пределах группы FA, обозначенная как группа I,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой метилен, G представляет собой Аr; Аr представляет собой фенил, пиридазинил,пиразолил, пиразинил, пиридил, имидазолил, 003396 16 пиримидил, тиенил или тиазолил, Аr возможно моно-, ди- или тризамещена R3, R4 и R5, а М представляет собой Аr3, где указанная Аr3 представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, тиенил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофурил, бензо(b)тиенил,бензоксазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтил, тетрапинил, 2 Н-1-бензопиранил или 1,4-бензодиоксан и является возможно моно-, ди- или тризамещенной R31, хлоро,фторо, метилом, метокси, дифторметокси,трифторметилом или трифторметокси. Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы I составляют (32,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота; и (3-бензофуран-2-илметил(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил) уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы I является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединения и пролекарств, где Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой 6-(1,4-бензодиоксан); и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-,где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы I является соединение, в котором Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой 2-бензофурил; и Q представляет собой-СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы I, обозначенная как группа J, включает в себя соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аr представляет собой фенил, пиридил или имидазолил, причем указанные фенил, пиридил и имидазолил возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом,метокси, дифторметокси, трифторметилом или трифторметокси; Аr3 представляет собой фенил,замещенный R31, причем R31 представляет собой(С 1-С 7)алкил или (C1-C5)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фторо; и, кроме того, Аr3 возможно моноили дизамещена хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы J, обозначенная как группа К,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 5-С 7)алкилен-. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы J, обозначенная как группа L, включает в себя соединения, их про 17 лекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-,и X представляет собой фенил, возможно моно-,ди- или тризамещенный хлоро, фторо, метокси,дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом. Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы L составляют (34-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота; (3-бензолсульфонил-(4-бутилбензил)амино)метил)фенил)уксусная кислота; (3-4-бутилбензил)-(1 метил-1 Н-имидазол-4-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота; и (3-4-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил) фенил)уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы L является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению нбутилом; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-,где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы L является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аr представляет собой фенил; Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению н-бутилом; и Q представляет собой СН 2-Х-СН 2,где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы L является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Ar представляет собой 4-(1-метилимидазолил); Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4 ому положению н-бутилом; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы L является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению диметиламино; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы J содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет -(С 2-С 4) алкилентиенил, -(С 2-С 4)алкиленфуранил или 18 Предпочтительная группа соединений в пределах группы J, обозначенная как группа М,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которыхQ представляет собой -(С 1-С 2)-Х-O-(С 1-С 2)алкилен- и X является метафениленом, причем указанный X возможно моно-, ди- или тризамещен хлоро, фторо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилом или метилом. Особенно предпочтительную группу соединений в пределах группы М составляют (34-диметиламинобензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота и(3-4-трет-бутилбензил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы М является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Аr представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению диметиламино; и Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-,где X является метафениленом. Еще одним особенно предпочтительным соединением в пределах группы М является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Ar представляет собой пирид-3-ил; Z является карбокси; М представляет собой фенил, замещенный по 4-ому положению трет-бутилом; и Q представляет собой -СН 2-Х-О-СН 2-, где X является метафениленом. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы FA, обозначенная как группа N, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых G представляет собой Аr; К являетсяR5; и М представляет собой Аr3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси и трифторметилом. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы N является транс-(3-3-(3,5 дихлорфенил)аллил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенил)уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы N является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых К представляет собой трансн-пропенилен, при этом указанная группа М присоединена по 1-ому положению н-пропенилена, и указанный атом N присоединен по 3 19 ему положению н-пропенилена; Ar представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил,3,5-дизамещенный хлоро; Z является карбокси; и Q представляет собой СН 2-Х-СН 2-, где X является метафениленом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы N, обозначенная как группа О,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которыхAr3 представляет собой фенил, возможно замещенный хлоро, фторо, метилом, метокси, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа Р,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которыхQ представляет собой -(С 5-С 7)алкилен-. Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа Q, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, и X является метафениленом. Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа R, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-Х-, и X является фуранилом, тиенилом или тиазолилом. Еще одна группа соединений в пределах группы О, обозначенная как группа S, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Q представляет собой -(С 1-С 2)-Х-O-(С 1-С 2)алкилен-, и X является метафениленом. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы FA, обозначенная как группа Т, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где G представляет собой Аr; К является тиоэтиленом или оксиэтиленом; Аr представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причем Аr возможно замещена R3, R4 илиR5 в количестве до трех; и М представляет собой Аr3, возможно моно-, ди- или тризамещенную хлоро, фторо, метилом, дифторметокси,трифторметокси и трифторметилом. Предпочтительная группа соединений в пределах группы Т, обозначенная как группа U,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Аr3 представляет собой фенил. 20 Предпочтительная группа соединений в пределах группы U, обозначенная как группа V,содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 5-С 7)алкилен-. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы U, обозначенная как группа W, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств,где Q представляет собой -СН 2-Х-СН 2-, и X является метафениленом. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы U, обозначенная как группа X, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-Х-, и X является фуранилом, тиенилом или тиазолилом. Еще одна предпочтительная группа соединений в пределах группы U, обозначенная как группа Y, содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где Q представляет собой -(С 1-С 2)-Х-О-(С 1-С 2)алкилен- и X является метафениленом. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Y является (3-2-(3,5-дихлорфенокси)этил)-(пиридин-3-сульфонил)амино)метил)фенокси)уксусная кислота. Особенно предпочтительным соединением в пределах группы Y является соединение, его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где К представляет собой этиленилокси; при этом указанная группа М присоединена к атому килорода этиленилоксигруппы, и указанный атом N присоединен по 2-ому положению этиленилоксигруппы; Аr представляет собой пирид-3-ил; М представляет собой фенил, 3,5 дизамещенный хлоро; Z является карбокси, и Q представляет собой -СН 2-Х-O-СН 2-, где X представляет собой второе фенильное кольцо, и указанные заместители СН 2 и О-СН 2 располагаются на упомянутом втором фенильном кольце в модели мета-замещения. Еще одна предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Z, содержит соединения формулы I, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где В представляет собой СН. Предпочтительная группа соединений в пределах группы Z содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой СО; G представляет собой Ar; К является метиленилом, пропиленилом, пропениленилом или оксиэтиленилом; М представляет собой Аr3 или Аr4 Аr5; Аr3 представляет собой фенил или пиридил; 21 Аr4 представляет собой фенил, тиенил, пиридил или фуранил; Аr5 представляет собой (С 5-С 7) циклоалкил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил,имидазолил, пиразолил или тиазолил; Ar представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил,пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил,тиенил или тиазолил, причем Ar, Ar3, Ar4 и Ar5 возможно замещены независимо хлоро, фторо,метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом в количестве до трех. Еще одна особенно предпочтительная группа соединений в пределах группы Z содержит соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой СО; G представляет собой Ar; К является метиленилом, пропиленилом, пропениленилом или оксиэтиленилом; М представляет собой Ar3 или Ar4-Ar5; Ar3 представляет собой фенил или пиридил; Ar4 представляет собой фенил, тиенил, пиридил или фуранил; Ar5 представляет собой (С 5-С 7)циклоалкил, фенил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пиразолил или тиазолил; Ar представляет собой фенил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, имидазолил, пиримидил, тиенил или тиазолил, причемAr, Ar3, Ar4 и Ar5 возможно замещены независимо хлоро, фторо, метилом, дифторметокси,трифторметокси или трифторметилом в количестве до трех. Данное изобретение также относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающего, с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, с состоянием, представленным сниженной костной массой, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Предпочтительно лечению подвергаются женщины постменопаузального возраста и мужчины в возрасте старше 60 лет. Кроме того, независимо от возраста охватываются индивидуумы со значительным уменьшением костной массы, то есть имеющие отклонения ниже нормальных уровней для молодого возраста на величину более чем или равную 1,5 стандартным отклонениям. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения остеопороза, переломов кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или воздействия на протезное врастание у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от остеопороза, перелома кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или протезного врастания, вво 003396 22 дят лечащее остеопороз, перелом кости, последствия остеотомии, костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, или воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от остеопороза, вводят лечащее остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения последствий остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят способствующее восстановлению кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, при этом способствующее восстановлению кости количество представляет собой количество указанного соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, достаточное для восстановления кости в областях, содержащих дефекты кости вследствие указанной остеотомии. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль применяются локально в области остеотомии. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения потери альвеолярной или нижнечелюстной кости у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от потери альвеолярной или нижнечелюстной кости, вводят лечащее потерю альвеолярной или нижнечелюстной кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения костной потери,ассоциированной с периодонтитом, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от костной потери, ассоциированной с периодонтитом, вводят лечащее костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. 23 Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения подростковой идиопатической костной потери у ребенка, при которых ребенку, страдающему от подростковой идиопатической костной потери, вводят лечащее подростковую идиопатическую костную потерю количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения вторичного остеопороза, который включает в себя глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз или индуцированный иммуносупрессором остеопороз, у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от вторичного остеопороза, вводят лечащее вторичный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от глюкокортикоидиндуцированного остеопороза, вводят лечащее глюкокортикоидиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения гипертиреозиндуцированного остеопороза у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от гипертиреозиндуцированного остеопороза, вводят лечащее гипертиреозиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения индуцированного иммобилизацией остеопороза у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от индуцированного иммобилизацией остеопороза, вводят лечащее индуцированный иммобилизацией остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. 24 Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения гепарининдуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от гепарининдуцированного остеопороза, вводят лечащее гепарининдуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения индуцированного иммуносупрессором остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному,например млекопитающему, страдающему от индуцированного иммуносупрессором остеопороза, вводят лечащее индуцированный иммуносупрессором остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения перелома кости у позвоночного,например млекопитающего(включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему,страдающему от перелома кости, вводят лечащее перелом кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов данного изобретения для лечения перелома кости соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте перелома кости. В другом аспекте данного изобретения соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства вводят системно. Еще один аспект данного изобретения относится к способам усиления заживления кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому лицевой реконструкции,верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции, вводят увеличивающее кость количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте костной реконструкции. 25 Еще один аспект данного изобретения относится к способам воздействия на протезное врастание у позвоночного, например ускорение врастания кости в костный протез у, например,млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от протезного врастания, вводят воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам воздействия на позвоночный синостоз у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, переносящему оперативное вмешательство по поводу позвоночного синостоза,вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам усиления вытяжения длинной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, страдающему от недостаточности размера длинной кости, вводят увеличивающее длинную кость количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам укрепления костного трансплантата у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при которых указанному позвоночному, например млекопитающему, получившему костный трансплантат,вводят укрепляющее костный трансплантат количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Вдобавок, соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения либо указанного пролекарства могут быть использованы в качестве альтернативы к костно-пластической операции. В одном из аспектов этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют локально в месте костного трансплантата. В другом аспекте этого способа соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства применяют непосредственно на кости путем инъекции или прямого наложения на поверхность кости. Предпочтительная дозировка соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтиче 003396 26 ски приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг/день. Особенно предпочтительная дозировка соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг/день. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для увеличения костной массы, которые содержат увеличивающее костную массу количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения состояния, при котором имеет место сниженная костная масса, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее состояние низкой костной массы количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для локального или системного лечения остеопороза, переломов кости, последствий остеотомии, костной потери, ассоциированной с периодонтитом, или воздействия на протезное врастание у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения вторичного остеопороза, который включает в себя глюкокортикоидиндуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз,индуцированный иммобилизацией остеопороз,гепарининдуцированный остеопороз или индуцированный иммуносупрессором остеопороз, у позвоночного,например млекопитающего(включая человека), которые содержат лечащее вторичный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соедине 27 ния либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления заживления перелома кости у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),которые содержат лечащее перелом кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения последствий остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека),при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят способствующее восстановлению кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, причем способствующее восстановлению кости количество представляет собой количество указанного соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства, достаточное для восстановления кости в областях, содержащих дефекты кости вследствие упомянутой остеотомии. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль применяют локально в области остеотомии. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для облегчения заживления кости после остеотомии у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), при котором указанному позвоночному, например млекопитающему, подвергнутому остеотомии, вводят заживляющее кость количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. В одном из аспектов соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль применяют в области остеотомии. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения потери альвеолярной или нижнечелюстной кости у позвоночного, например млекопитающего 28 потерю альвеолярной или нижнечелюстной кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения подростковой идиопатической потери кости у ребенка, которые содержат лечащее подростковую идиопатическую потерю кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления заживления кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),которые содержат заживляющее кости количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения костной потери, ассоциированной с периодонтитом, у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее костную потерю, ассоциированную с периодонтитом, количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для воздействия на протезное врастание у позвоночного,например млекопитающего (включая человека),которые содержат воздействующее на протезное врастание количество соединения формулы I,его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для воздействия на позвоночный синостоз или спондилосиндес у позвоночного, например млекопитающего(включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для усиления костного сращения при процедуре вытяжения 29 длинной кости у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат способствующее увеличению костной массы количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения глюкокортикоидиндуцированного остеопороза у позвоночного,например млекопитающего(включая человека), которые содержат лечащее глюкокортикоидиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гипертиреозиндуцированного остеопороза у позвоночного,например млекопитающего(включая человека), которые содержат лечащее гипертиреозиндуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения индуцированного иммобилизацией остеопороза у позвоночного, например млекопитающего(включая человека), которые содержат лечащее индуцированный иммобилизацией остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гепарининдуцированного остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее гепарининдуцированный остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения индуцированного иммуносупрессором остеопороза у позвоночного, например млекопитающего (включая человека), которые содержат лечащее индуцированный иммуносупрессором остеопороз количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного 30 пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Еще один аспект данного изобретения относится к комбинациям соединений формулы I,их пролекарств или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений либо указанных пролекарств и других соединений, как описано ниже. Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства и антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, и к применению таких композиций для лечения или предотвращения состояний, представленных низкой костной массой, включая остеопороз, у позвоночных, например млекопитающих (например людей, в особенности, женщин),или к применению таких композиций для других случаев использования с целью увеличения костной массы. Комбинации по данному изобретению содержат терапевтически эффективное количество первого соединения, представляющее собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и терапевтически эффективное количество второго соединения, представляющего собой антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, такой как агонист/антагонист эстрогена или бисфосфонат. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающих со сниженной костной массой, при которых указанному позвоночному,например млекопитающему с состоянием, представленным сниженной костной массой, вводят а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой антирезорбтивный агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, такой как агонист/антагонист эстрогена или бисфосфонат. Кроме того, такие композиции и способы могут применяться для других случаев использования с целью увеличения костной массы. Предпочтительным является аспект этого способа, где состояние, при котором имеет место сниженная костная масса, представляет собой остеопороз. Еще одним предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое 31 соединение и второе соединение вводят, по существу, одновременно. Еще одим предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое соединение вводят на протяжении периода от приблизительно одной недели до приблизительно пяти лет. Особенно предпочтительным является аспект этого способа, при котором первое соединение вводят на протяжении периода от приблизительно одной недели до приблизительно трех лет. Возможно, что за введением первого соединения следует введение второго соединения,причем второе соединение представляет собой агонист/антагонист эстрогена, на протяжении периода от приблизительно трех месяцев до приблизительно трех лет без введения первого соединения в продолжение второго периода от приблизительно трех месяцев до приблизительно трех лет. С другой стороны, за введением первого соединения следует введение второго соединения, причем второе соединение представляет собой агонист/антагонист эстрогена, на протяжении периода, большего приблизительно трех лет, без введения первого соединения в продолжение периода, большего приблизительно трех лет. Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий а) некоторое количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме; б) некоторое количество антирезорбтивного агента, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного агента либо указанного пролекарства, такого как агонист/ антагонист эстрогена или бисфосфонат, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнерные средства для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства и другой костный анаболический агент(хотя другой костный анаболический может быть другим соединением формулы I), его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, и к применению таких композиций для лечения состояний, при которых имеет место сниженная костная масса, включая остеопороз,у позвоночных, например млекопитающих (на 003396 32 пример у людей, в особенности женщин), или к применению таких композиций для других случаев использования с целью увеличения костной массы. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и терапевтически эффективное количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства. Еще один аспект данного изобретения относится к способам лечения позвоночных, например млекопитающих, со сниженной костной массой, при которых указанному позвоночному,например млекопитающему, с состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса,вводят а) некоторое количество первого соединения, представляющего собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения либо указанного пролекарства; и б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства. Кроме того, такие композиции и способы могут применяться для других случаев использования с целью увеличения костной массы. Предпочтительным является аспект этого способа, где состоянием, при котором имеет место сниженная костная масса, является остеопороз. Еще одним предпочтительным аспектом этого способа является тот, при котором первое соединение и второе соединение вводят, по существу, одновременно. Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий: а) некоторое количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме; б) некоторое количество второго соединения, представляющего собой другой костный анаболический агент, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного агента либо указанного пролекарства, во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнерные средства для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. При использовании в любом из вышеуказанных способов, наборов и композиций, определенные костные анаболические агенты, аго 33 нисты/антагонисты эстрогена и бисфосфонаты являются предпочтительными или особенно предпочтительными. Предпочтительные костные анаболические агенты включают в себя IGF-1, простагландины,агонисты/антагонисты простагландинов, фторид натрия, паратиреоидный гормон (РТН), активные фрагменты паратиреоидного гормона, родственные паратиреоидному гормону пептиды и активные фрагменты и аналоги родственных паратиреоидному гормону пептидов, гормоны роста или средства, усиливающие секрецию гормона роста, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен; 4-гидрокситамоксифен; торемифен, центхроман; левормелоксифен; идоксифен; 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил)нафталин-2-ол; (4-(2-(2 аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиофен 3-ил)метанон; 3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловую кислоту; 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенокси]бензо[b]тиофен-6-ол; цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол;(-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1 илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол; цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1 илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол; цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя дролоксифен; 3-(4-(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловую кислоту; 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенокси]бензо[b]тиофен-6-ол; цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол; 34 цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; 1 -(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные бисфосфонаты включают в себя тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золедроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли. Ясно, что пролекарства и фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы из соединений, используемых в качестве вторых соединений в комбинациях по данному изобретению. Все такие пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, образованные таким образом, лежат в пределах объема данного изобретения. Особенно предпочтительные формы солей включают в себя дролоксифена цитрат, ралоксифена гидрохлорид, тамоксифена цитрат и торемифена цитрат. Фраза состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса относится к такому состоянию, при котором показатель костной массы ниже соответствующего возрасту нормативного показателя, который определен в стандартах Всемирной организации здравоохранения Оценка риска перелома и ее приложение к скринингу постменопаузального остеопороза (1994). Доклад исследовательской группы Всемирной организации здравоохранения. Техническая серия 843 Всемирной организации здравоохранения ("Assessment of Fracture RiskOrganization Study Group. World Health Organization Technical Series 843"). В состояние(я),представленное сниженной костной массой включены первичный и вторичный остеопороз. Вторичный остеопороз включает в себя глюкокортикоидиндуцированный остеопороз, гипертиреозиндуцированный остеопороз, индуцированный иммобилизацией остеопороз, гепарининдуцированный остеопороз и индуцированный иммуносупрессором остеопороз. Также включены периодонтальное заболевание, потеря альвеолярной кости, последствия остеотомии и подростковая идиопатическая потеря кости. Кроме того, фраза состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса включает в себя отдаленые осложнения остеопороза,такие как искривление позвоночника, потеря роста и протезная хирургия. 35 Фраза состояние(я), при котором имеет место сниженная костная масса также относится к позвоночному, например млекопитающему,про которого известно, что у него значительно выше среднего возможность развития таких болезней, как описанные выше, включая остеопороз (например у женщин постменопаузального возраста, мужчин в возрасте старше 60). Другие случаи применений для наращения или увеличения костной массы включают в себя восстановление кости, увеличение скорости заживления перелома кости, полное хирургическое замещение костным трансплантатом, увеличение доли успешных костных трансплантатов, заживление кости после лицевой реконструкции или верхнечелюстной реконструкции,или нижнечелюстной реконструкции, протезное врастание, позвоночный синостоз или вытяжение длинной кости. Соединения и композиции по данному изобретению также могут быть использованы вместе с ортопедическими устройствами, такими как корсеты для сращения позвоночника,металлические пластинки для сращения позвоночника, устройства для внутренней и внешней фиксации кости, винты и штыри. Специалистам понятно, что термин костная масса в действительности относится к костной массе на единицу площади, который иногда(хотя это не совсем корректно) относят к плотности минерализации кости. Термин лечащий, лечить или лечение, который используется здесь, включает в себя превентивное (например профилактическое), паллиативное и куративное лечение. Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и быть безвредными для их реципиента. Выражение "пролекарство" относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают данное лекарство in vivo посредством некоторого химического или физиологического процесса (например после перенесения в среду с физиологическим значением рН или благодаря действию фермента пролекарство преобразуется к желаемую лекарственную форму). Например,в результате расщепления пролекарства высвобождают соответствующую свободную кислоту,и такие способные к гидролизу эфиробразующие остатки соединений формулы I включают в себя заместители, где группировка Z независимо представляет собой карбоксил, а свободный водород замещается (С 1-С 4)алкилом, (С 2-С 7) алканоилоксиметилом, 1-(алканоилокси)этилом,имеющим от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)-этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом,имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 4(таким как b-диметиламиноэтил), карбамоил(С 1 С 2)алкилом, N,N-ди(С 1-С 2)алкилкарбамоил(С 1 С 2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 2-С 3)алкилом, но не ограничиваются ими. Примерами (пяти-шести)членных ароматических колец, возможно имеющих один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы (то есть Х-колец), являются фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил,тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил,изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примерами частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных (пяти-восьми)членных колец, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота (то есть Ar, Ar1 и Ar2), являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Кроме того, примерами пятичленных колец являются фурил, тиенил, 2 Н-пирролил,3 Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2 имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2 пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3 Н-1,2 оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3 Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил,1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5 оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Далее примерами шестичленных колец являются 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4 диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4 триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил,4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,3 оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2 Н 1,2-оксазинил, 4 Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,6 оксатиазинил и 1,4,2-оксадиазинил. Далее примерами семичленных колец являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4 диазепинил. Далее примерами восьмичленных колец являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. 37 Примерами бициклических колец, состоящих из двух конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из азота, серы и кислорода, являются индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, 1 Н-изоиндолил, индолинил,циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил,хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил,нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1-бензопиранил, 1,4-бензодиоксан, пиридо(3,4-b)-пиридинил, пиридо(3,2-b)-пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил,2 Н-1,3-бензоксазинил,2 Н-1,4 бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4 Н-3,1 бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4 бензоксазинил. Примерами трициклических колец, состоящих из трех конденсированных независимо частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов,независимо выбранных из азота, серы и кислорода, являются индаценил, бифениленил, аценафтиленил, флуоренил, феналенил, фенантренил, антраценил, нафтотиенил, тиантренил,ксантенил, феноксатиинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил. Ясно, что полностью насыщенные и все частично ненасыщенные формы этих колец находятся в пределах объема данного изобретения. Кроме того, ясно, что азот может быть замещен как гетероатом по любому положению, включая положение голова мостика, в гетероциклических кольцах. Кроме того,ясно еще, что сера и кислород могут быть замещены как гетероатом по любому "не голова мостика" положению в пределах гетероциклических колец. Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и гептилен. Под алкениленом подразумевается углеводород с мононенасыщенностью в виде одной двойной связи, причем упомянутый углеводород представляет собой прямую или разветвленную цепь, и в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. При 003396 38 мерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются этенилен (или винилен), пропенилен,бутенилен, пентенилен, гексенилен и гептенилен. Под алкиниленом подразумевается углеводород с диненасыщенностью в виде одной тройной связи, причем упомянутый углеводород представляет собой прямую или разветвленную цепь, и в котором от каждого из концевых углеродов удален водородный атом. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен,гексинилен и гептинилен. Под галогено подразумеваются хлоро,бромо, иодо или фторо. Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втop-бутил, третичный бутил, пентил,изопентил, неопентил, третичный пентил, 1 метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или разветвленный насыщенный алкил, соединенный через оксигруппу. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси,пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси,третичная бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичная пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. Использованный здесь термин моно-Nили ди-N,N-(С 1-Сх)алкил относится к (С 1-Сх) алкильной группировке, взятой независимо,когда она представляет собой ди-N,N-(С 1-Сх) алкил (х обозначает целые числа и выбирается независимо, когда присутствуют две (С 1-Сх) алкильные группы, например метилэтиламино находится в пределах объема ди-N,N-(С 1-Сх) алкила). Если не указано особо, определенные выше группировки М возможно замещены (например, простое перечисление заместителя, такого как R1, в подвиде или зависимом пункте не подразумевает, что М всегда замещается группировкой R1, до тех пор, пока не установлено,что группировка М замещена R1). Однако в соединениях формулы I, когда К представляет собой связь, и М является фенилом, упомянутая фенильная группа замещена заместителями в количестве от одного до трех. Вдобавок, в соединениях формулы I в том случае, когда Ar илиAr1 представляет собой полностью насыщенное 39 Должно быть ясно, что, если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или прикреплена иным образом к обозначенному субстрату через различные кольцевые атомы без указания определенной точки присоединения, то подразумеваются все возможные точки присоединения как через атом углерода так, например, и через трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил и так далее. Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим такие анионы, как (но не ограниченные ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат,метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Выражение также относится к нетоксичным катионным солям, содержащим такие катионы, как (но не ограниченные ими) натрий, калий, кальций,магний, аммоний или протонированный бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, мегламин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетиламин), пиперазин или трометамин (2 амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол). Используемые здесь выражения реакционноинертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю, который не взаимодействует с исходными материалами,реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким способом, который неблагоприятно воздействует на выход желаемого продукта. Химик обычной квалификации понимает,что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или большее количество атомов, которые, в частности, могут иметь стереохимическую или геометрическую конфигурацию, давая такие стереоизомеры, как энантиомеры и диастереомеры; и конфигурационные изомеры, такие как цис- и транс-олефины и цис- и транс-замещенные образцы на насыщенных алициклических кольцах. Все такие изомеры и их смеси включены в данное изобретение. Также включены гидраты и сольваты соединений по данному изобретению. ДТТ означает дитиотреитол. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЭДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту. Способы и соединения по данному изобретению приводят к остеогенезу, приводящему к уменьшению степеней перелома. Данное изобретение вносит существенный вклад в данную область посредством предложения соединений и способов, которые увеличивают остеогенез,приводящий к предотвращению, замедлению и/или регрессии остеопороза и связанных с ним поражений кости. 40 Другие преимущества будут очевидны из описания и формулы, которые описывают изобретение. Данное изобретение также относится к способам лечения глаукомы у млекопитающего,страдающего глаукомой, при которых указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Данное изобретение также относится к способам лечения глазной артериальной гипертензии у млекопитающего, страдающего глазной артериальной гипертензией, при которых указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения либо указанного пролекарства. Подробное описание изобретения В общем случае соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью способов, включающих в себя способы, известные специалистам в области химии, особенно в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы производства соединений по данному изобретению предусматриваются в качестве дополнительных признаков изобретения и иллюстрируются следующими далее реакционными схемами. Другие способы производства описаны в экспериментальном разделе. Некоторые заместители (например, карбоксил) лучше всего могут быть получены путем превращения другой функциональной группы (например, карбоксильные заместители могут быть получены путем превращения, например гидроксила или карбоксальдегида) на более поздних этапах синтеза. Соединения формулы I, где В представляет собой азот, могут быть получены с использованием способов, приведенных на схемах 1 -5. Эти способы включают в себя (а) последовательное алкилирование сульфонамида или амида с помощью двух подходящих алкилирующих агентов, обычно алкилгалогенидов или алкилсульфонатов; (б) алкилирование сульфонамида или амида с помощью алкилгалогенида или алкилсульфоната; или (в) восстановительное аминирование альдегида с последующим взаимодействием с ацилирующим агентом, таким как ацилхлорид, хлорформиат, изоцианат или хлоркарбониламид; или сульфонилирующим агентом, таким как сульфонилхлорид. При проведении последовательного алкилирования один из алкилирующих агентов будет содержать Q-Zчасть, в которой Z-часть соответствующим образом защищена, в случае необходимости, а другой алкилирующий агент будет содержать КМ-часть, в которой любые функциональные группы, требующие защиты, соответствующим образом защищены. Порядок алкилирования, то 41 есть, добавляется ли алкилирующий агент, содержащий Q-Z-часть, первым или вторым, будет зависеть от реакционной способности электрофильной боковой цепи. При проведении восстановительного аминирования Q-Z-часть может бьпъ присоединена или к аминному реагенту,или к альдегидному реагенту в зависимости от простоты получения реагента и реакционной способности реагентов в реакции восстановительного аминирования. За восстановительным аминированием следует ацилирование или сулфонилирование соответствующим ацилирующим агентом или сульфонилхлоридом и, при желании, продукт гидролизуют. Исходные материалы, включая амины, альдегиды и алкилирующие агены, получают, используя хорошо известные специалистам способы. В описании приведены некоторые предпочтительные способы их получения. Например, соединения формулы I, в которых В представляет собой N, получают с помощью способов, приведенных на схемах 1 и 2,ниже. В общем случае последовательности включают в себя последовательное алкилирование соответствующего сульфонамида формулы 1 или амида формулы 1 двумя подходящими алкилгалогенидами или арилсульфонатами. Схемы 1 и 2 отличаются только порядком добавления этих двух алкилирующих агентов. Порядок алкилирования обычно выбирают в зависимости от реакционной способности электрофильных боковых цепей. Обычно предпочтительным является первоначальное взаимодействие менее реакционноспособной электрофильной боковой цепи. Это количественно уменьшает диалкилирование, которое имеет место на этой первой стадии алкилирования, и тем самым приводит к большему выходу моноалкилированного материала, алкилирование которого необходимо продолжить на следующей стадии. На схемах 1 и 2 один из алкилирующих агентов содержит карбоновую кислоту или изостер карбоновой кислоты, в случае необходимости защищенные нужным образом соответствующей защитной группой. Далее на схемах 1 и 2 предшественник карбоновой кислоты формулы 3 представляет собой эфир карбоновой кислоты, в котором R является подходящей защитной группой карбоновой кислоты. Обычно защитная группа представляет собой либо низший алкил с прямой цепью, предпочтительно метил или этил, либо трет-бутильную или фенильную группу. Другие кислотные изостеры могут быть использованы в результате подходящих модификаций схем 1 и 2 хорошо известными специалистам способами (например, смотри схему 6,на которой изображено получение тетразола). Типичными алкилирующими агентами являются первичные, вторичные, бензильные или аллильные галогениды и сульфонаты и предпочтительно - алкилбромиды или алкилиодиды. 42 Сульфонамид или амид формулы 1 превращают в его анион с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития,бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия и т.д., в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран илиN,N-диметилформамид/бензол, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С. Полученный анион алкилируют подходящим алкилгалогенидом формулы 2 или 3 либо подходящим алкилсульфонатом формулы 2 или 3, где X' является галогенидной или сульфонатной частью алкилирующего агента, при температуре приблизительно от 0 С до приблизительно 100 С с получением соответствующего моноалкилированного соединения формулы 4 или 5. В некоторых случаях получаются различные количества побочного продукта диалкилирования амида или сульфомата, который может быть удален с использованием хроматографических способов,предпочтительно флэшхроматографии (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J.Org. Chem. 43, 2923, 1978). По завершении первого алкилирования соединение формулы 4 или 5 превращают в анион, используя подходящее основание, такое как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития,бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид,тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид/бензол или ацетон, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С. Алкилирование аниона подходящим вторым алкилгалогенидом формулы 3 или 2 либо алкилсульфонатом формулы 3 или 2 дает соответствующее диалкилированное соединение формулы 6. В тех случаях, когда R является метилом или этилом, сложный эфир формулы 6 гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты формулы I с помощью разбавленного водного раствора основания. Предпочтительно такой гидролиз проводят, используя гидроксид натрия или калия в водном метаноле или этаноле, гидроксид лития в водном спиртовом растворителе или водном тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С. С другой стороны, гидролиз может быть проведен с использованием известных специалистам способов, например способов, описанных в "Protecting Groups in Organic Synthesis",Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,John Wileyand Sons, Inc., 1991. Соединения формулы I, в которых В представляет собой N, также получают из аминов,как изложено на схемах 3-4. Обычно соответствующие амины формул 9 и 10, используемые в качестве исходных материалов, имеются в продаже или могут быть получены с использованием хорошо известных специалистам способовPatai, J. Wiley, New York, 1982). Например, исходные материалы в виде амина получают из соответствующих нитрилов формул 7 или 8. Указанные нитрилы доступны из коммерческих источников или могут быть получены с использованием хорошо известных специалистам способов (смотри Rappaport, "The Chemistry of theGroups", pt. 2, Wiley, New York, 1983). Нитрил формулы 7 или 8 восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как борантетрагидрофурановый комплекс, боранметилсульфидный комплекс или алюмогидрид лития, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 60 С. С другой стороны, нитрил гидрируют в атмосфере водорода обычно под давлением от 0 до 50 ф/кв дюйм (0-344,75 кПа) в присутствии никеля Ренея, или платины или палладия в качестве катализатора в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С. Для завершения восстановления бывает желательным добавление эквивалента кислоты, такой как соляная. Полученный таким образом амин формулы 9 или 10 превращают в сульфонамид формулы 11 или 12 посредством сульфонилирования сульфонилхлоридом, либо упомянутый амин превращают в амид формулы 11 или 12 путем ацилирования подходящим ацилхлоридом. И реакции сульфонилирования, и реакции ацилирования обычно проводят в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин,пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном 44 растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 50 С. С другой стороны, для получения соединений формул 11 или 12 сочетание аминов формул 9 или 10 с карбоновыми кислотами удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, используя сочетающий реагент, такой как гидрохлорид 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида(DCC), в присутствии 1-гидроксибензотриазолгидрата (НОВТ). В тех случаях, когда амин представлен в виде гидрохлорида или другой соли, предпочтительным является добавление к реакционной смеси одного эквивалента подходящего основания, такого как триэтиламин. С другой стороны, сочетание может быть произведено с помощью такого сочетающего реагента, как гексафторфосфат бензотриазол-1 илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР), в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции сочетания обычно проводят при температурах от приблизительно -30 С до приблизительно 80 С, предпочтительно от 0 С до приблизительно 25 С. Обсуждение других условий, используемых для сочетания пептидов,можно найти в Houben-Weyl, Vol. XV, part II, Е.Wunsch, Ed. George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Алкилирование и, при желании, снятие защиты с соединения формулы 11 или 12, как показано на схемах 1 и 2, позволяет получить соответствующую кислоту формулы 13 и 14. Соединения формул 11 и 12 алкилируют аналогично алкилированию соединений формул 1, 4 и 5 из схем 1 и 2, выше. При необходимости с алкилированных продуктов снимают защиту,что позволяет получить соединения формул 13 и 14. Амины формул 9 и 10 также получают через восстановление соответствующего амида формул 15 и 16. Это восстановление осуществляют, используя такие реагенты, как борантетрагидрофурановый комплекс, боранметилсульфидный комплекс или гидрид диизобутилалюминия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 60 С . Амины формул 9 и 10 также получают из соответствующих нитро-предшественников путем восстановления нитрогруппы, используя восстанавливающие реагенты, такие как цинк/ НСl, гидрирование в присутствии никеля Ренея,палладия или платины в качестве катализаторов и другие реагенты, как описано P.N Rylander в 46 амин формул 42 и 42 А преобразуют в желаемый амид или сульфонамид путем сочетания с кислым хлоридом, сульфонилхлоридом или карбоновой кислотой, как представлено на схемах 3 и 4. При желании промежуточный амин формул 42 или 42 А может быть превращен в уретан путем обработки хлорформиатом или в тетразамещенную мочевину путем обработки хлоркарбониламидом. Эти реакции проводят в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 50 С. Превращение амина формул 42 или 42 А в трехзамещенную мочевину достигается путем обработки изоцианатом в апротонном растворителе,таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир,при температурах, лежащих в интервале от-20 до 50 С (например, смотри схему 5 А). В тех случаях, когда амин представлен в виде соли гидрохлорид, предпочтительным является добавление к реакционной смеси эквивалента подходящего основания, такого как триэтиламин. При желании гидролиз полученного сульфонамида или амида позволяет получить соответствующую кислоту. Схема 5 Амины и алкилирующие агенты, полезные для вышеупомянутых синтезов, описаны и получены, как изложено в разделе, озаглавленном Подготовительные примеры ниже. С другой стороны, соединения формулы I,в которых В представляет собой N, получают восстановительным аминированием альдегида,содержащего подходящую, соответствующим образом защищенную кислотную функциональность, с помощью амина. Такая последовательность представлена на cхеме 5. С другой стороны, амин может содержать подходящую, соответствующим образом защищенную кислотную функциональность. Восстановительное аминирование обычно проводят при значениях рН, лежащих между 6 и 8, используя восстанавливающий агент, такой как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Взаимодействие обычно проводят в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температурах от приблизительно -78 С до приблизительно 40 С (например, смотри A. Abdel-Magid, С. Maryanoff, К.Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598,1990.) Реакция восстановительного аминирования может также быть проведена с использованием изопропоксида титана и цианборгидрида натрия (R.J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55,2552-4) или путем предварительного образования имина в дегидратирующих условиях с последующим восстановлением. Полученный Альдегиды, полезные для вышеупомянутой схемы 5, описаны и получены, как изложено в разделе, озаглавленном Подготовительные примеры ниже. Соединения формулы I, в которых В представляет собой N, a Z представляет собой тетразолил, получены, как представлено на схеме 6. Для получения нитрила формулы 59 сульфонамид или амид формулы 4 алкилируют подходящим алкилгалогенидом или сульфонатом (где X' является галогенидом или сульфонатом), предпочтительно первичным, вторичным, бензильным или аллильным алкилбромидом, иодидом или сульфонатом, который содержит нитрил. Это алкилирование осуществляется путем обработки сульфонамида или амида формулы 59 основанием, таким как гидрид натрия, бис (триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил) амид калия, тет-бутоксид калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид,диметилформамид/бензол или ацетон, с последующим взаимодействием полученного аниона с подходящим алкилирующим агентом. Алкилирование проводят при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С. Предпочтительным способом преобразования полученного нитрила формулы 59 в тетразол формулы 60 является обработка алкилированного нитрила оксидом дибутилолова и триметилсилилазидом в кипящем в колбе с обратным холодильником толуоле (S.J.Wittenberger and B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). Обзор альтернативных способов получения теразолов приведен в 48 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 7. Так,эфиры формулы 46 получают, используя способы, приведенные выше на схемах 1 и 2. Последующее связывание по Хеку (Heck) этого промежуточного соединения с арилгалогенидом(предпочтительно арилбромидом или арилиодидом), арилтрифлатом или кольцевой системой,содержащей винилбромид, иодид или трифлат,выполняют в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин. В некоторых случаях в реакционную смесь дополнительно может быть добавлен триарилфосфин или триарилмышьяк. Взаимодействие обычно проводят в апротонном растворителе,таком как диметилформамид или ацетонитрил,при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 150 С (смотри R.F. Heck в Соmр.Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). При желании соединение формулы 47 может быть гидролизовано до соответствующей кислоты. С другой стороны, соединение формулы 47 может быть подвергнуто гидрированию и, при желании, далее гидролизовано до соответствующей кислоты формулы 49. Гидрирование предпочтительно осуществляют в атмосфере водорода,обычно при давлении от 0 до 50 ф/кв дюйм (0344,75 кПа), в присутствии палладиевого или платинового катализатора в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С. В тех случаях, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование приводит к полностью насыщенной кольцевой системе. Схема 7 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 8. Соединения формулы 51 получают, как представлено на схемах 1 и 2, в результате алкилирования соединений формулы 5 электрофилом формулы 2, который содержит соответствующую функциональность в кольце М. По меньшей мере,один из заместителей в кольце М должен подходить для последующего превращения в альде 49 гид. Например, для получения соединений формулы 51 электрофилы формулы 2, содержащие защищенный спирт в кольце М, могут быть алкилированы с последующим снятием защиты и окислением до альдегида с использованием известных специалистам реагентов. Альтернативный способ заключается в алкилировании электрофила формулы 2, в котором М содержит винильную группу. По окончании алкилирования окислительное расщепление двойной связи обеспечивает получение желаемого альдегида формулы 51. Окислительное расщепление выполняют путем преобразования двойной связи в 1,2-диол, катализируемого тетроксидом осмия иN-метилморфолином, с последующим окислительным расщеплением до альдегида с использованием периодата натрия. С другой стороны,желаемый альдегид формулы 51 получают путем окислительного расщепления через озонолиз с последующим восстановлением с использованием таких реагентов, как метилсульфид,трифенилфосфин, цинк/уксусная кислота или тиомочевина. Добавление LMetal, где LMetal представляет собой любой органометаллический реагент, такой как органолитий или реактив Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран,при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 80 С, с последующим гидролизом эфира, как описано выше, обеспечивает получение желаемого соединения формулы 50. Схема 8 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 9. Соответствующий сульфонамид или амид формулы 5 алкилируют в условиях, представленных на схемах 1 и 2. Алкилирующий агент представляет собой электрофил, который содержит ароматический бромид или иодид либо кольцевую систему, содержащую винилбромид или иодид(Ar1), что обеспечивает получение соединения формулы 53. Сочетание по Сузуки (Suzuki) полученного таким образом соединения формулы 53 с арилбороновой кислотой (Ar2) обеспечивает получение соединений формулы 53 а. Описание реакции Сузуки (Suzuki) можно найти вA.R. Martin and Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. Реакцию сочетания осуществляют, используя приблизительно два эквивалента основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид таллия или фосфат калия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия, хлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) 50 или [1,4-бис(дифенилфосфин)бутан]палладий(0). Взаимодействие может быть проведено в водном спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол; или в других водных растворителях,таких как водный тетрагидрофуран, водный ацетон, водный гликольдиметиловый эфир или водный бензол, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 120 С. В тех случаях, когда Ar1 представляет собой частично насыщенное кольцо, восстановление кольца с целью получения насыщенной кольцевой системы при желании может быть осуществлено в этот момент. Это превращение достигается путем гидрирования частично насыщенного кольца в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в спиртовом растворителе(этаноле или метаноле) и/или этилацетате. При желании гидролиз эфирной связи в соединениях формул 53 или 53 а обеспечивает получение соответствующей кислоты. Полученные кислоты могут содержать функциональные группы в любой из кольцевых систем (Ar1 или Ar2), которые могут быть модифицированы с использованием известных специалистам способов. Примеры таких модификаций показаны на схеме 10. Схема 9 Соединения формулы 54, которые содержат альдегидную функциональную группу, получают, используя способы, приведенные на схемах 8 и 9. В соответствии со схемой 10, обработка соединения формулы 54 подходящим органометаллическим реагентом (LMetal), таким как органолитий или реактив Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 80 С с последующим гидролизом эфира обеспечивает получение соединений формулы 56. С другой стороны, восстановление альдегида с последующим гидролизом дает соединения формулы 55. Схема 10 51 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 11. Исходные спирты формулы 58 получают известными специалистам способами, например используя способы, приведенные на схемах 1 и 2. Специалистам будет понятно, что для синтеза некоторых из этих спиртов может потребоваться применение защитных групп. Промежуточное соединение 58 сочетают с рядом арилспиртов (М определена выше) с использованием сочетающих условий по Мицунобу (Mitsonobu)(смотри О. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Обычно сочетание достигается путем добавления сочетающего агента, такого как трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С. При желании в результате последующего гидролиза получают соответствующую кислоту. Схема 11 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 12. Соединение формулы 102 добавляют к соединению формулы 105 (где X такой, как определено выше для соединения формулы I) в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана,или минеральной кислоты, такой как соляная кислота. При желании эфир формулы 106 может быть превращен в соответствующую кислоту в результате гидролиза или снятия защиты. Схема 12 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 13. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают соответствующей замещенной ароматической кольцевой системой М, такой как 4 этоксибензол или тиофен, в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или минеральной кислоты, такой как соляная кислота, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С с получением соединений формулы 107, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующих карбоновых кислоты. С другой стороны, хлорметильные соединения формулы 104 могут быть обработаны кислотой Льюиса,такой как тетрахлорид титана, и подходящим 52 образом замещенным винилсиланом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид,при температуре от приблизительно -50 С до приблизительно 50 С с получением соединений формулы 108. При желании соединения формулы 108 могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующей кислоты. При желании восстановление двойной связи может быть выполнено с использованием условий, приведенных на схеме 7. Схема 13 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 14. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещенным аллилсиланом в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С с получением соединений формулы 109, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующих карбоновых кислот. Схема 14 С другой стороны, некоторые соединения формулы I, в которых В представляет собой N,получают, как представлено на схеме 15. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают сульфиновой кислотой формулы 111 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно-30 С до приблизительно 50 С с получением соединений формулы 112, которые могут впоследствии быть подвергнуты гидролизу или снятию защиты, как описано выше, с получением соответствующей кислоты. Схема 15 53 Соединения формулы I, в которых В представляет собой С(Н), a Q, G, М и К такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 16. Бета-кетоэфиры формулы 113 последовательно алкилируют соединениями формулы 114, получая соединения формулы 115, с последующим алкилированием соединениями формулы 116 с получением соединений формулы 117 (J. Med. Chem. 26, 1993,р. 335-41). Реакции алкилирования могут быть проведены в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, эфир или бензол, с использованием соответствующего основания, такого как гидрид натрия, LDA или карбонат калия, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 80 С. Полученные двузамещенные кетоэфиры формулы 117 гидролизуют и декарбоксилируют, получая соответствующее соединение формулы 118 в результате использования водного основания, такого как гидроксид натрия, для гидролиза эфира, с последующим гашением кислотой, такой как водная соляная кислота, для достижения декарбоксилирования. Схема 16 С другой стороны, соединения формулы I,в которых В представляет собой С(Н), a Q, G, М и К такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, могут быть получены в соответствии со схемой 17. Последовательное алкилирование малонатного производного формулы 119 обеспечивает получение диалкилированного соединения формулы 121. Снятие защиты с эфирной группы путем обработки сильной кислотой, такой как ТФУ или НСl, в этаноле при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 50 С приводит к получению декарбоксилированного продукта формулы 122. Превращение кислоты в кислый хлорид с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 50 С, либо в амид Вайнреба (Weinreb) с использованием метоксиметиламина в присутствии подходящего сочетающего агента,такого как DCC или DEC, в апротонном раство 003396 54 рителе при температуре от приблизительно-30 С до приблизительно 50 С обеспечивает получение соединений формулы 123. Соединения формулы 123 являются подходящими субстратами для добавления различных органометаллических разновидностей, например реактивов Гриньяра и органокадмиевых реагентов,которые после гидролиза конечного эфира дают кето-кислотные соединения формулы 118. С другой стороны, соединения формулы 118 могут быть получены с использованием способов, описанных ранее на cхемах 7-11, где одна или обе боковых цепи дополнительно функционализированы после присоединения к алканоильному фрагменту. Схема 17 Подготовительные примеры Амины, амиды и сульфонамиды Некоторые амиды или сульфонамиды,описанные формулами 21, 22 и 23, где W и Z такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, а X и М представляют собой ароматические или насыщенные кольцевые системы, получают так, как представлено на схеме 18. Алкиниламиды или сульфонамиды формул 25, 26 и 27 получают путем сочетания алкинилсульфонамида или алкиниламида формулы 24 с ароматическим или винильным галогенидом, предпочтительно ароматическим или винильным бромидом либо иодидом, в которых W и Z такие, как определены выше, а X и М представляют собой ароматическое кольцо или частично насыщенную кольцевую систему. Сочетание обычно выполняют в присутствии иодида меди, палладиевого катализатора, такого как хлорид палладия, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис 55 ацетонитрил, при температуре приблизительно от 0 С до приблизительно 100 С. Алкины формул 25, 26 и 27 превращают в соответствующие алканы формул 21, 22 или 23 посредством гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализатора в растворителе, таком как метанол, этанол и/или этилацетат, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С. В случае, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование превращает М в полностью насыщенную кольцевую систему. С другой стороны, алкины превращают в цис-алкены, используя катализатор Линдлара (Lindlar) (PdCaCO3-PbO) или другой подходящий катализатор. Алкилирование и снятие защит, как представлено на схемах 1 и 2, позволяет получить соответствующие соединения формулы I. Схема 18 Соединения формулы 33 получают из подходящего амина формулы 32 (например метоксиарилалкиламина). Амины формулы 32 имеются в продаже или их можно получить с помощью хорошо известных специалистам способов(например, смотри схему 4). Амины формулы 32 превращают в сульфонамиды или амиды формулы 31, используя способы, например,представленные на схемах 3 и 4. С полученного ароматического метилового эфира формулы 31 снимают защиту с помощью таких реагентов,как трибромид бора, гидрохлорид пиридиния,бромистый водород/уксусная кислота или других реагентов, как описано в Protecting Groups in 56 ванием основания средней силы, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе,таком как диметилформамид или ацетон, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С приводит к образованию амида или сульфонамида формулы 33. Схема 20 Алкилирующие агенты Существуют многочисленные способы синтеза желаемых алкилирующих агентов, используемых в вышеупомянутых процедурах и известных специалистам (смотри "The ChemistryRappaport, J. Wiley, New York, 1983). Некоторые примеры приведены на схемах 20-24. Как показано на схеме 20, толильные или аллильные субстраты могут быть превращены посредством галогенирования в бензильные или аллильные бромиды, в которых М, X, W и Z такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения. Эту реакцию обычно проводят с помощью N-бромсукцинимида(NBS) в присутствии инициатора радикалов,такого как 2,2'-азобисизобутиромитрил (AIBN) или пероксид, предпочтительно пероксид бензоила. С другой стороны, реакция может быть инициирована светом. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре от приблизительно 50 С до приблизительно 100 С. Схема 21 Далее на схеме 21 показан синтез алкилирующих агентов, полезных для получения соединений формулы I, в которых М представляет собой биарильную или арильную циклическую группу. Сочетание по Сузуки (Suzuki) арилиодида или бромида либо кольцевой системы, содержащей винилбромид или иодид (Аr2), с метиларилбороновой кислотой (Аr1) с использованием условий, приведенных на схеме 9, обеспечивает получение соединений формулы 34. В тех случаях, когда используют винилбромид или иодид, соединения формулы 34 могут быть восстановлены с образованием полностью на 57 сыщенного кольца. Восстановление выполняют гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях, таких как метанол или этанол; либо в тетрагидрофуране или этилацетате. Галогенирование метильной группы с использованием реагентов и условий, приведенных на схеме 20, обеспечивает получение алкилирующих агентов формулы 35. Схема 22R = Н, алкил. Еще один общий способ подхода к алкилгалогенидам представляет собой галогенирование спирта или производного спирта. Спирты получают из коммерческих источников или используя хорошо известные специалистам способы. Например на схеме 22 представлено восстановление карбоновой кислоты или эфира до соответствующего спирта с использованием таких реагентов, как боргидрид натрия, алюмогидрид лития, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид и т.д., но не ограничиваясь ими. Соответствующие алкилхлориды обычно получают из спиртов с помощью таких реагентов, как хлористый водород, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или трифенилфосфин/ четыреххлористый углерод. Для получения алкилбромидов спирт обычно обрабатывают такими реагентами, как бромистый водород, трибромид фосфора, трифенилфосфин/бром или карбонилдиимидазол/аллилбромид (Kamijo, Т., Harada,H., lizuka, К. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Для получения алкилиодидов соответствующий спирт обычно приводят во взаимодействие с такими реагентами, как трифенилфосфин/иод/ имидазол или йодистый водород. С другой стороны, алкилхлориды могут быть превращены в более реакционноспособные алкилбромиды или алкилиодиды в результате взаимодействия с неорганической солью, такой как бромид натрия, бромид лития, иодид натрия или иодид калия, в таких растворителях, как ацетон или метилэтилкетон. Алкилсульфонаты также могут быть использованы в качестве электрофилов либо могут быть превращены в алкилгалогениды. Алкилсульфонаты получают из соответствующего спирта, используя средней силы основание, такое как триэтиламин или пиридин, и сульфонилхлорид в инертном растворителе,таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир. При желании превращение в галогенид выполняют, обрабатывая алкилсульфонат неорганическим галогенидом (иодидом натрия, бромидом натрия, иодидом калия, бромидом калия, хлоридом лития, бромидом лития и т.д.) или галогенидом тетрабутиламмония. Коричные кислоты или эфиры обычно имеются в продаже и могут быть превращены в алкилирующие агенты формул 37 или 38 следующим образом (смотри схему 23). Коричную кислоту или эфирные производные восстанавливают гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях (например метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Восстановление и превращение в алкилгалогенид или сульфонат, как представлено на схеме 22, обеспечивают получение соединений формулы 38. В подходящих случаях коричные кислоты или эфиры превращают непосредственно в спирты формулы 39 путем их обработки такими реагентами, как алюмогидрид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. С другой стороны,коричная кислота или эфир могут быть восстановлены до аллилового спирта формулы 40 с использованием таких реагентов, как алюмогидрид лития/хлорид алюминия, гидрид диизобутилалюминия или боргидрид лития. Превращение в аллилгалогенид или сульфонат, как представлено на схеме 22, обеспечивает получение соединений формулы 37. Схема 24 Получение алкилирующих агентов формулы 41, где W и М такие, как описаны выше в разделе Краткое изложение сущности изобретения, представлено на схеме 24. Соединения формулы 42 могут быть алкилированы рядом оснований. Выбор основания зависит от природы W и М. Некоторые предпочтительные основания включают в себя гидроксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. Обработка полученного аниона одним из ряда диалкилгалогенидов приводит к образованию желаемых алкилирующих агентов формулы 41. Для получения соединений, в ко 59 торых W представляет собой кислород, а М является ароматическим кольцом, предпочтительным является образование алкоксиданиона с гидроксидом натрия с последующим добавлением дигалогеноалкана, например дибромалкана. Взаимодействие обычно проводят в воде при температуре от приблизительно 75 С до приблизительно 125 С. Схема 25 Альдегиды, полезные для способа, приведенного на схеме 5, имеются в продаже или могут быть получены из доступных промежуточных соединений с использованием хорошо известных специалистам способов (в качестве общей ссылки смотри "The Chemistry of the Carbonyl Group", Ed. S. Patai, Interscience, New York(1966-70. На схеме 25 в качестве примера продемонстрирован способ, использованный для получения гидроксиальдегидов формулы 43, в которых М для схемы 5 содержит гидроксизамещенную алкильную группу. Обработка диальдегида, в котором один из альдегидов защищен как ацеталь формулы 44, где группы OR являются обычными заместителями, используемыми в ацетальной защитной группе, с органометаллическим реагентом (LMetal), предпочтительно с органолитием или реактивом Гриньяра,в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, обеспечивает получение соединений формулы 45. Последующий гидролиз ацеталя в мягких кислых условиях, например в присутствии разбавленной соляной кислоты, смолы Amberlyst-15, силикагеля или других реагентов, как описано в "ProtectingSons, Inc., 1991, обеспечивает получение желаемых гидроксиальдегидов формулы 43. Альдегиды, полезные для способа, приведенного на схеме 5, могут быть получены с использованием способов, приведенных на схемах 26-28. Например, как показано на схеме 26,арилбороновая кислота, которая содержит альдегид, может быть подвергнута сочетанию с арилбромидом, арилиодидом или кольцевой системой, содержащей винилбромид или иодид,с использованием протокола Сузуки, приведенного на схеме 9, что обеспечивает получение альдегидов формулы 60. 60 На схеме 27 представлено получение альдегидов формулы 62, которые содержат подходящим образом защищенную кислотную группировку и могут использоваться для получения соединений формулы 42 А, приведенных на схеме 5. Селективное восстановление нитрилов(для получения смотри схемы 3-4) формулы 61,обеспечивает получение альдегидов формулы 62. Предпочтительный способ для такого восстановления включает в себя нагревание нитрила со сплавом алюминий-никель (сплавом Ренея) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота. Альдегиды формулы 64, полезные для получения соединений формулы 42 (схема 5), могут быть получены из исходных нитрилов формулы 63 обработкой рядом восстанавливающих агентов, таких как гидрид диизобутилалюминия, олова(II) хлорид/хлористый водород или триэтоксиаланат лития. Способ получения пропиональдегидов формулы 65 представлен на схеме 28 и следует методикам, описанным Кангом (Kang. J. OrgChem. Soc. Chem. Commun. 1984,19, 1287). Арилиодид или бромид сочетают с аллиловым спиртом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, предпочтительно ацетата палладия. Реакцию проводят в подходящем полярном, апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, с добавлением основания, такого как бикарбонат натрия, и соли аммония, такой как хлорид тетрабутиламмония,что обеспечивает получение пропиональдегидов формулы 65. Схема 26 Хлорметильные промежуточные соединения Промежуточные хлорметильные соединения могут быть получены, как представлено наcхемах 29 и 30. В общем случае подходящий сульфонамид или карбоксамид формулы 66 или 68 обрабатывают эквивалентом формальдегида,такого как параформальдегид, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхло