Ингибиторы адгезии клеток

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 3737

Опубликовано: 28.08.2003

Авторы: Кастро Альфредо К., Зиммерман Крейг Н., Адамс Стивен П., Хаммонд Чарльз И., Олмквист Рональд Г., Куэрво Хулио Хернан, Энсингер Кэрол Ли, Лин Ко-Чунг, Ли Вен-Чернг, Картер Мэри Бет

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I)

Z-(Y¹)-(Y²)-(Y³)_n-X (I)

и его фармацевтически приемлемые производные;

отличающееся тем, что

Z выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; аралкилсульфонила; арилсульфонила; циклоалкилсульфонила, необязательно сконденсированного с арилом; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; алкенилсульфонила, необязательно замещенного арилом; алкинилсульфонила, необязательно замещенного арилом; циклоалкенилсульфонила; циклоалкилалкилсульфонила; биарилсульфонила; алкоксисульфонила; аралкоксисульфонила; алкиламиносульфонила; арилоксисульфонила; ариламиносульфонила; алкилсульфонила, замещенного N-арилмочевиной; циклоалкенилзамещенного сульфонила; алкеноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкиноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкенила или алкиниламиносульфонила, необязательно замещенного арилом; ациламинозамещенного алкилсульфонила; карбамоилзамещенного алкилсульфонила; гетероциклиламиносульфонила; карбоксиалкилзамещенного аралкилсульфонила; оксокарбоциклила, сконденсированного с арилсульфонилом; и арилоксизамещенного гетероциклилалкилсульфонила;

Y¹ представляет собой -N(R¹)-C(R²)(A¹)-C(O)-;

Y² представляет собой -N(R¹)-C(R²)(A²)-C(O)-;

каждый Y³ представляется формулой -N(R¹)-C(R²)(A³)-C(O)-;

каждый R¹ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила и тиоалкоксиалкила;

A¹ выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенной ациламино, алкоксикарбониламино, арилом, циклоалкилом, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, гидроксилом, карбоксиалкиламинокарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом;

A² выбирается из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом;

каждый A³ независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенной ациламино, арилом, циклоалкилом, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, гидроксилом, карбоксиалкиламинокарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом;

или же R¹ и любой из A, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл с кольцом, содержащим от 3 до 6 членов;

каждый R² независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и алкила;

n является целым числом от 0 до 8 и

X выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, N-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероциклом; и алкиламина, замещенного моно- или бис-карбоновой кислотой; гетероциклиламино; замещенного гетероциклом алкиламино; и где

алкил представляет собой C_1-10 алкильный радикал;

алкенил представляет собой C_2-10 алкенильный радикал;

алкинил представляет собой C_2-10 алкинильный радикал;

циклоалкил представляет собой C_3-8 циклический алкильный радикал, который может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, цианогруппы, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N-N-(Ar',алкил), N-N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N-Ar' мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых каждый Ar независимо обозначает арил, содержащий вплоть до трех заместителей, которые выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, N-алкил- или N,N-диалкилмочевины;

циклоалкенил представляет собой C_4-8 циклический карбоцикл, содержащий одну или несколько двойных связей, и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N-N-(Ar',алкил)-, N-N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N-Ar'мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar определен, как указано выше;

арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, которая выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолиниыр, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и пиразоло[1,5-c]триазинила; и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N-N-(Ar',алкил)гуанидино, N-N-(Ar',Ar')дигуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N-Ar'мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar определен, как указано выше;

аралкил представляет собой арилзамещенный алкильный радикал, где арил и алкил определены, как указано выше;

алкокси представляет собой радикал простого алкилового эфира, где алкил определен, как указано выше;

алкенокси представляет собой радикал алкенилового простого эфира, где алкенил определен, как указано выше;

алкинилокси представляет собой радикал простого алкинилового эфира, где алкинил определен, как указано выше;

тиоалкилокси представляет собой радикал простого алкилового тиоэфира, где алкил определен, как указано выше;

алкиламино представляет собой моно- или диалкилзамещенный аминорадикал, где алкил определен, как указано выше;

алкениламино представляет собой моно- или диалкенилзамещенный аминорадикал, где алкенил определен, как указано выше;

алкиниламино представляет собой моно- или диалкинилзамещенный аминорадикал, где алкинил определен, как указано выше;

арилокси представляет собой радикал простого арилового эфира, где арил определен, как указано выше;

ариламино представляет собой радикал формулы арил-NH-, где арил определен, как указано выше;

биарил представляет собой радикал формулы арил-арил, где арил определен, как указано выше;

тиоарил представляет собой радикал простого арилового тиоэфира, где арил определен, как указано выше;

арилконденсированный циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, у которого два смежных атома являются общими с арильным радикалом, где циклоалкил и арил определены, как указано выше;

алифатический ацил представляет собой радикалы формулы алкил-CO-, алкенил-CO- или алкинил-CO-, где алкил, алкенил и алкинил определены, как указано выше;

ароматический ацил или ароил представляет собой радикал формулы арил-CO-, где арил определен, как указано выше;

гетероцикл или гетероциклическое кольцо обозначает неароматическое 3-10-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один эндоциклический атом N, O или S; и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, аралкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N-N-(Ar',алкил)гуанидино, N-N-(Ar',Ar')дигуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N-Ar'мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, карбоксиалкила, оксо, арилсульфонила и аралкиламинокарбонила; в которых Ar определен, как указано выше;

гетероциклоил обозначает радикал формулы гетероцикл-CO-, где гетероцикл определен, как указано выше;

морфолинокарбонил обозначает N-карбонилированный морфолиновый радикал;

тиоморфолинокарбонил обозначает N-карбонилированный тиоморфолиновый радикал;

алкилкарбониламино обозначает радикал формулы алкил-CONH, где алкил определен, как указано выше;

алкоксикарбониламино обозначает радикал формулы алкил-OCONH, где алкил определен, как указано выше;

алкилсульфониламино обозначает радикал формулы алкил-SO₂NH, где алкил определен, как указано выше;

арилсульфониламино обозначает радикал формулы арил-SO₂NH, где арил определен, как указано выше;

N-алкилмочевина обозначает радикал формулы алкил-NH-CO-NH-, где алкил определен, как указано выше;

N-арилмочевина обозначает радикал формулы арил-NH-CO-NH-, где арил определен, как указано выше;

галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод и

кислотная функциональная группа представляет собой группу, имеющую кислотный водород.

2. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что

Z выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; арилсульфонила; аралкилсульфонила; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; циклоалкилсульфонила и циклоалкилалкилсульфонила;

каждый R¹ независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; и

X выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонила, N-алкиламинокарбонила, карбокси- или алкоксикарбонила; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикла и алкиламина, замещенного моно- или бис-карбоновой кислотой.

3. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда A¹ и R¹ взяты совместно) и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенным ациламино, арилом, карбокси, циклоалкилом, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом.

4. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.3, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей шч аминокарбонилэтила, бензила, н-бутила, изобутила, карбоксиэтила, циклогексила, 1-гидроксиэтила, гидроксиметила, меркаптометила, 1-метилпропила, метилтиоэтила, н-пропила, изопропила, метоксикарбониламинобутила, 6-аминогексаноиламинобутила и (когда A¹ и R¹ взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина.

5. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.4, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей из бензила, н-бутила, изобутила, метилтиоэтила, циклогексила, 1-метилпропила, н-пропила и изопропила.

6. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.3, отличающееся тем, что A¹ представляет собой (когда A¹ и R¹ взяты совместно) гетероциклическое кольцо необязательно с внутренним мостиком.

7. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.6, отличающееся тем, что гетероциклическое кольцо обозначает азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.

8. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.7, отличающееся тем, что гетероциклическое кольцо обозначает пирролидин.

9. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что A² выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, арилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, карбокси, NH-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, карбокси, NH-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда A² и R¹ взяты совместно).

10. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.9, отличающееся тем, что A² выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила, имидазолилметила, N-Bn-имидазолилметила, фенила, карбометоксиметила, карбобензилоксиметила и (когда A² и R¹ взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина.

11. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.10, отличающееся тем, что A² выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила и имидазолилметила.

12. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что A³ независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного арилом, циклоалкилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, алкокси, аралкилокси, меркапто, N-содержащим гетероциклом, карбоксиалкиламинокарбонилом или аминозамещенным ациламино.

13. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.12, отличающееся тем, что A³ независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклогексила и алкила, необязательно замещенного фенилом, циклогексилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, метокси, бензилокси, меркапто, N-бензилимидазолилом, биотинилом, тетразолилом, валинил-N-карбонилом или 6-аминогексаноиламино.

14. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что каждый Y³ независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.

15. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что n равно 2; Y¹ представляет собой лейцинил; Y² представляет собой аспартил и Y³ представляет собой валинилпролинил.

16. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что X выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, N-алкиламинокарбонилом, карбокси или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; N-содержащего гетероцикла; алкиламина, замещенного бис-карбоновой кислотой и (моно- или бис-карбокси)метиламинокарбонилзамещенного N-содержащего гетероцикла.

17. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.16, отличающееся тем, что X выбирается из группы, состоящей из амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, изоамила, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, н-бутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновой кислоты; N'-(a,a'-бис-карбоксиэтил)-2-пиперидинкарбоксамида, N'-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамида, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1-N'-метиламидо-1-метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-N'-метиламидобутиламино, 1-амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2-метилбутиламино, 1-N'-метиламидо-2-метилбутиламино, 1-карбокси-1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинила, N-фенилпиперазинила, пипеколинила и пиперазинила.

18. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что Z выбирается из группы, состоящей из арилсульфонила, аралкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилоксисульфонила, аралкилоксисульфонила и гетероциклилалкилсульфонила.

19. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.18, отличающееся тем, что Z представляет собой арилсульфонил.

20. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.19, отличающееся тем, что Z представляет собой галогензамещенный арилсульфонил.

21. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.18, отличающееся тем, что Z представляет собой (N-Ar'-мочевино)замещенную аралкилсульфонильную группу.

22. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.21, отличающееся тем, что Z представляет собой (N-Ar'-мочевино)замещенную фенилметилсульфонильную группу.

23. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.22, отличающееся тем, что Z представляет собой (N-Ar'-мочевино)паразамещенную фенилметилсульфонильную группу.

24. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца необязательно с внутренним мостиком (когда A¹ и R¹ взяты совместно) и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенным ациламино, арилом, карбокси, циклоалкилом, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом; A² выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, арилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, карбокси, NH-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, карбокси, NH-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда A² и R¹взяты совместно); A³ независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклогексила и алкила, необязательно замещенного фенилом, циклогексилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, метокси, бензилокси, меркапто, N-бензилимидазолилом, биотинилом, тетразолилом, валинил-N-карбонилом или 6-аминогексаноиламино; X выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, N-алкиламинокарбонилом, карбокси или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; N-содержащего гетероцикла; алкиламина, замещенного бис-карбоновой кислотой и (моно- шыш бис-карбокси)метиламинокарбонилзамещенного N-содержащего гетероцикла; и Z выбирается из группы, состоящей из арилсульфонила, аралкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилоксисульфонила, аралкилоксисульфонила и гетероциклилалкилсульфонила.

25. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.24, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей из аминокарбонилэтила, бензила, н-бутила, изобутила, карбоксиэтила, циклогексила, 1-гидроксиэтила, гидроксиметила, меркаптометила, 1-метилпропила, метилтиоэтила, н-пропила, изопропила, метоксикарбониламинобутила, 6-аминогексаноиламинобутила и (когда A¹ и R¹ взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; A² выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила, имидазолилметила, N-Bn-имидазолилметила, фенила, карбометоксиметила, карбобензилоксиметила и (когда A² и R¹ взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; X выбирается из группы, состоящей из амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, изоамила, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, н-бутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновой кислоты; N'-(a,a'-бис-карбоксиэтил)-2-пиперидинкарбоксамида, N'-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамида, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1-N'-метиламидо-1-метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-N'-метиламидобутиламино, 1-амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2-метилбутиламино, 1-N'-метиламидо-2-метилбутиламино, 1-карбокси-1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинила, N-фенилпиперазинила, пипеколинила и пиперазинила; и Z представляет собой (N-Ar'-мочевино)замещенную аралкилсульфонильную группу.

26. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.25, отличающееся тем, что A¹ выбирается из группы, состоящей из бензила, н-бутила, изобутила, метилтиоэтила, циклогексила, 1-метилпропила, н-пропила, изопропила и (когда A² и R¹ взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; A²выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила и имидазолилметила; и Z представляет собой (N-Ar'-мочевино)замещенную фенилметилсульфонильную группу.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-26 в количестве, эффективном для предотвращения, торможения или подавления адгезии клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно содержащая агент, выбираемый из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, противоастматических средств, противовоспалительных средств, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических средств и противодиабетических средств.

29. Способ предотвращения, торможения или подавления адгезии клеток у млекопитающего, включающий в себя стадию введения указанному млекопитающему фармацевтической композиции по п.27 или 28.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для предотвращения, торможения или подавления воспаления.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное воспаление представляет собой воспаление, связанное с адгезией клеток.

32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для предотвращения, торможения или подавления иммунной или аутоиммунной реакции.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанная иммунная или аутоиммунная реакция представляет собой иммунную или аутоиммунную реакцию, связанную с адгезией клеток.

34. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для лечения или предотвращения заболевания, выбираемого из группы, включающей астму, артрит, псориаз, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, диабет и воспалительное заболевание пищеварительного тракта.

Текст

Смотреть все

1 Техническая область изобретения Настоящее изобретение касается новых соединений, которые пригодны для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Это изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих такие соединения, и способов их применения для торможения и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих заболеваний воспалительного и аутоиммунного характера. Предпосылки создания изобретения Адгезия клеток представляет собой процесс, благодаря которому клетки соединяются друг с другом, мигрируют к специфической мишени или локализуются во внеклеточной матрице. Как таковая, адгезия клеток является составной частью одного из фундаментальных механизмов, лежащего в основе многочисленных биологических явлений. Например, адгезия клеток отвечает за адгезию кроветворных клеток с эндотелиальными клетками и последующую миграцию этих кроветворных клеток наружу из кровеносных сосудов и к месту травмы. Сама по себе адгезия клеток играет роль при таких патологиях, как воспаление и иммунные реакции у млекопитающих. Исследованиями молекулярной основы адгезии клеток показано, что различные макромолекулы поверхности клеток - в совокупности известные как молекулы или рецепторы адгезии клеток - являются посредниками во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрица. Например, белки суперсемейства, называемого "интегрины", являются ключевыми медиаторами в адгезионных взаимодействиях между кроветворными клетками и их микросредой (M.E.Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (1990. Интегрины представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из двух субъединиц, называемыхи . Имеется, по меньшей мере, 12 различных субъединиц(16, -L, -М, -Х, -IIB, -V и -Е) и, по меньшей мере, 9 различных субъединиц(19). На основе типа составляющих ее компонентов, а именно субъединици , каждую молекулу интегрина относят к какому-либо подсемейству. Интегрин 41, известный также как"очень поздний антиген-4" (very late antigene-4,"VLA-4"), или CD49d/CD29, представляет собой рецептор поверхности клетки лейкоцита, который принимает участие в широком спектре адгезионных взаимодействий, как типа клетка 003737 2 клетка, так и типа клетка-матрикс (M.E. Hemler,Ann. Rev. Immunol., 8, р. 365 (1990. Он служит в качестве рецептора для цитокининдуцируемого белка поверхности эндотелиальной клетки,молекулы-1 адгезии васкулярной клетки("VCAM-1"), а также к фибронектину ("FN") белка внеклеточного матрикса (Ruegg et al., J.Biol. Chem., 264, p. 4684 (1989); Gehlsen et al.,Science, 24, p. 1228 (1988. Было показано, что моноклональные антитела ("mAb") к VLA-4(анти-VLА-4) ингибируют зависящие от VLA-4 адгезионные взаимодействия как in vitro, так иvivo предполагают, что это торможение VLA-4 зависимой адгезии клеток может предотвращать или ингибировать некоторые патологии воспалительного и аутоиммунного характера (R.L.(1994. Для того чтобы идентифицировать минимальную активную последовательность аминокислот, необходимую для связывания VLA-4,Комория и сотр. (Komoriya et al., "The MinimalBiol. Chem., 266 (23), pp. 15075-79 (1991 синтезировали ряд перекрывающихся пептидов на основе последовательности аминокислот области CS1 (VLA-4-связывающий домен) отдельных разновидностей фибронектина. Они идентифицировали пептид из 8 аминокислот, Glu-Ile-LeuAsp-Val-Pro-Ser-Thr [SEQ ID NO: 1], а также два меньших перекрывающихся пентапептида GluIle-Leu-Asp-Val [SEQ ID NO: 2] и Leu-Asp-ValPro-Ser [SEQ ID NO: 3], которые обладают активностью в отношении ингибирования FNзависимой адгезии клеток. Эти результаты предполагают, что трипептид Leu-Asp-Val является минимальной последовательностью, необходимой для проявления активности в отношении адгезии клеток. Позже было показано, чтоLeu-Asp-Val связывается только с лимфоцитами, которые экспрессируют активированную форму VLA-4, и тем самым был поставлен вопрос о полезности такого пептида in vivo (E.A.V Region of Fibronectin", J. Cell. Biol., 116 (2),pp. 489-497 (1992. Однако впоследствии было показано, что некоторые более крупные пептиды, содержащие последовательность LDV, являются активными in vivo (T.A. Ferguson et al.,"Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cellMediated Immune Responses In Vivo", Proc. Natl.Adhesion and Recruitment", J. Clin. Invest., 94, pp. 655-62 (1994. Был также описан циклический пентапептид, Arg-Cys-Asp-Tpro-Cys (где Трrо означает 4 тиопролин), который может тормозить адгезию,как VLA-4, так и VLA-5 с FN (D.M. Nowlin etBiol. Chem., 268 (27), pp. 20352-59 (1993; и публикация по договору о патентной кооперации PCT/US 91/04862. Этот пептид основан на трипептидной последовательности Arg-Cly-Asp из FN, о которой стало известно, что она является общим мотивом в сайте узнавания для некоторых белков внеклеточного матрикса. Несмотря на эти успехи, сохраняется потребность в малых по размеру, специфических ингибиторах VLA-4-зависимой адгезии клеток. В идеальном случае, такие ингибиторы должны были бы иметь полупептидную или непептидную природу, так чтобы их можно было вводить перорально. Благодаря таким веществам можно было бы получить средства, пригодные для лечения, предотвращения или подавления различных патологий, опосредованных адгезией клеток и связыванием VLA-4. В одновременно находящейся на рассмотрении заявке 08/376,372 на патент США описываются -аминокислоты,содержащие линейные пептидильные соединения с активностью по ингибированию адгезии клеток. В заявках на международный патентWO 94/15958 и WO 92/00995 описываются циклические пептидные и пептидоподобные соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В заявках на международный патентWO 93/08823 и WO 92/08464 описываются гуанидинил- мочевино- и тиомочевиносодержащие соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В патенте США 5,260,277 описываются гуанидинилсодержащие соединения с модуляцией адгезии клеток. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение решает эту проблему, предлагая новые соединения полупептидной природы, которые тормозят связывание лигандов с VLA-4. Эти соединения пригодны для торможения, предотвращения и подавления опосредованной VLA-4 адгезии клеток и патологий, связанных с такой адгезией, таких как воспаление и иммунные реакции. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами, чтобы затормозить, предотвратить или подавить адгезию клеток. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические составы, содержащие указанные ингибиторы VLA-4-опосредованной адгезии клеток, и способы использования соединений и 4 композиций согласно настоящему изобретению для торможения адгезии клеток. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, эти новые соединения,композиции и способы используются преимущественно для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В настоящем изобретении предлагаются также способы получения соединений согласно настоящему изобретению и интермедиатов, пригодных в этих способах. Подробное описание изобретения В описании используются следующие сокращения: Обозначение Реагент или фрагмент Ас ацетил Вn бензил Воc трет-бутоксикарбонил Вu бутилTHAM трис(гидрокси)метиламинометан Определения. Термин "алкил", как он используется в настоящем описании, сам по себе или в сочетании,относится к алкильному радикалу с неразветвленной (линейной) цепью или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил, децил и тому подобное. Термин "алкенил", сам по себе или в сочетании, относится к алкенильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углеро 5 да. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,этенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Е- и Zбутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- и Z-пентенил,деценил и тому подобное. Термин "алкинил", сам по себе или в сочетании, относится к алкинильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и тому подобное. Термин "циклоалкил", сам по себе или в сочетании, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, и который может быть, необязательно, арилконденсированным. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин "циклоалкенил" сам по себе или в сочетании относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно от 5 до 6, атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное. Термин "арил" относится к карбоциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила; или к гетероциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2 пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила,изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5 тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила,3 Н-индолила,индолинила,бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила,бензтиазолила, пуринила, 4 Н-хинолизинила,хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8 нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, пиразоло[1,5-с]триазинила и тому подобное. Группы "арил", "циклоалкил" и "циклоалкенил", как они определены в настоящей заявке,могут независимо содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из радикалов и групп галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, 003737 6 трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аr'-замещенный алкил, Аr'-замещенный алкенил или алкинил,1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси,алкенокси или алкинокси, Аr'-замещенная алкокси, Аr'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аr'-замещенная алкиламино, Аr'-замещенная алкениламино или алкиниламино, Аr'замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси,алифатический или ароматический ацил, Аr'замещенный ацил, Аr'-замещенная алкилкарбонилокси, Аr'-замещенная карбониламино, Аr'замещенная амино, Аr'-замещенная окси, Аr'замещенный карбонил, алкилкарбониламино,Аr'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аr'-замещенный алкоксикарбонил)амино, Аr'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аr'-сульфонил)амино, (Аr'-замещенный алкил)сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N-(Ar',алкил)гуанидино, N,N(Ar',Ar')гуанидино,N,N-диалкилгуанидино,N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевино,N,N-диалкилмочевино, N-Аr'-мочевино, N,N(Ar',алкил)мочевино, N,N-(Аr')2 мочевино, аралкилоксикарбонилзaмещенный алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и тому подобное; где "Аr"' определяется подобно арилу, но содержит вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из групп галоген, гидроксил, амино, нитро,трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил,алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен,алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино,алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкил-карбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, N-алкил- или,N,N-диалкилмочевино. Термин "аралкил", сам по себе или в сочетании, относится к арилзамещенному алкильному радикалу, где термины "алкил" и "арил" определены как указано выше. Примеры подходящих аралкильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенилметил, фенетил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил,фурилметил, имидазолилметил, индолилметил,тиенилпропил и тому подобное. Термин "алкокси", сам по себе или в сочетании, относится к составляющему алкиловый простой эфир радикалу (т.е. к радикалу формулы алкил-O-), где термин "алкил" определен как указано выше. Примеры подходящих радикалов,составляющих алкиловый простой эфир, включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси,трет-бутокси и тому подобное. 7 Термин "алкенокси", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-O-, где термин "алкенил" определен как указано выше, при условии, что радикал не является енольным эфиром. Примеры подходящих алкеноксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, аллилокси, Е- и Z-3-метил-2-пропенокси и тому подобное. Термин "алкинилокси", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-O-, где термин "алкинил" определен как указано выше, при условии, что радикал не является инольным эфиром. Примеры подходящих алкинилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,пропаргилокси,2-бутинилокси и тому подобное. Термин "тиоалкокси" относится к радикалу тиоэфира формулы алкил-S-, где алкил определен как указано выше. Термин "алкиламино", сам по себе или в сочетании, относится к моно- или дизамещенному аминорадикалу (т.е. радикалу формулы алкил-NH- или (алкил)2-N-), где термин "алкил" определен как указано выше. Примеры подходящих алкиламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, N,N-диэтиламино и тому подобное. Термин "алкениламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-NH- или (алкенил)2N-, где термин "алкенил" определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой енамин. Примером таких алкениламинорадикалов является радикал аллиламино. Термин " алкиниламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-NH- или (алкинил)2N-, где термин "алкинил" определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой инамин. Примером таких алкиниламиновых радикалов является радикал пропаргиламино. Термин "арилокси", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилO-, где арил определен как указано выше. Примеры арилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенокси, нафтокси, пиридилокси и тому подобное. Термин "ариламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилNH-, где арил определен как указано выше. Примеры ариламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фениламино (анилидо), нафтиламино, 2-,3- и 4-пиридиламино и тому подобное. Термин "биарил", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы ариларил-, где термин "арил" определен как указано выше. 8 Термин "тиоарил", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-S-,где термин "арил" определен как указано выше. Примером тиоарильного радикала является радикал тиофенил. Термин "арилконденсированный циклоалкил", сам по себе или в сочетании, относится к циклоалкильному радикалу, который имеет два смежных атома, одновременно принадлежащих арильному радикалу, где термины "циклоалкил" и "арил" определены как указано выше. Примером арилконденсированного циклоалкильного радикала является бензоконденсированный циклобутил-радикал. Термин "алифатический ацил", сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, являющимся производными алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" определены как указано выше. Примеры таких алифатических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь,однако, указанным ниже списком, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилварил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и тому подобное. Термины "ароматический ацил" или "ароил", сами по себе или в сочетании, относятся к радикалу формулы арил-СО-, где термин "арил" определен как указано выше. Примеры подходящих ароматических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком,бензоил,4-галогенбензоил,4 карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и тому подобное. Термин "гетероциклоил", сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы гетероцикл-СО-, где термин "гетероцикл" определен как указано ниже. Примеры подходящих гетероциклоильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, тетрагидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидротиофенкарбонил и тому подобное. Термины "морфолинокарбонил" и "тиоморфолинокарбонил", сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к Nкарбонилированному морфолиновому радикалу и N-карбонилированному тиоморфолиновому радикалу, соответственно. Термин "алкилкарбониламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-CONH-, где термин "алкил" определен как указано выше. Термин "алкоксикарбониламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-OCONH-, где термин "алкил" определен как указано выше. Термин "алкилсульфониламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-SO2NН-, где термин "алкил" определен, как указано выше. 9 Термин "арилсульфониламино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-SO2NН-, где термин "арил" определен, как указано выше. Термин "N-алкилмочевино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-NH-CO-NH-, где термин "алкил" определен, как указано выше. Термин "N-арилмочевино", сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-NH-CO-NH-, где термин "арил" определен,как указано выше. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор,бром и иод. Термины "гетероцикл" и "гетероциклическое кольцо", сами по себе или в сочетании, относятся к неароматическому кольцу, от 3- до 10 членному, содержащему, по меньшей мере,один эндоциклический (т.е. входящий в число атомов, образующих кольцо) атом N, О или S. Гетероцикл может быть, необязательно, арилконденсированным. Гетероцикл может также быть, необязательно, замещенным заместителями в количестве от одного до трех, которые независимо выбираются из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил,трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аr'замещенный алкил, Аr'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аr'замещенная алкокси, Аr'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аr'-замещенная алкиламино, Аr'замещенная алкениламино или алкиниламино,Аr'-замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил,Аr'-замещенный ацил, Аr'-замещенная алкилкарбонилокси, Аr'-замещенная карбониламино,Аr'-замещенная амино, Аr'-замещенная окси,Аr'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аr'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аr'-замещенный алкоксикарбонил)амино,Аr'-оксикарбониламино,алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аr'-сульфонил)амино, (Аr'-замещенный алкил)сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, NAr'-гуанидино, N-N-(Аr',алкил)гуанидино, N,N(Ar',Ar')гуанидино,N,N-диалкилгуанидино,N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевино,N,N-диалкилмочевино, N-Аr'-мочевино, N-N(Аr',алкил)мочевино, N,N-(Аr')2 мочевино, аралкоксикарбонилзамещенный алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил. Термин "уходящая группа" в целом относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как нуклеофил типа амина и спирта или тиола. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты, N-гидрокси 003737(галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты,алкокси, тиоалкокси и тому подобное. Термин "гидрофобная группа" относится к группе, которая устойчива к соединению с водой или к абсорбции воды. Примеры таких гидрофобных групп включают, не ограничиваясь,однако, указанным ниже списком, метил, этил,пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, бензил,нафтил, N-бензилимидазолил, метилтиоэтил и тому подобное. Термин "кислотная функциональная группа" относится к группе, которая имеет в своем составе кислотный водород. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, карбоновую кислоту,тетразол, имидазол, гидроксил, меркапто, гидроксиаминокарбонил, сульфоновую кислоту,сульфиновую кислоту, фосфорную кислоту и фосфоновую кислоту. Термины "активированное производное подходящим образом защищенной аминокислоты" и "активированное производное замещенной фенилуксусной кислоты" относятся к производным карбоновых кислот, в которых группа -ОН замещена превосходящей ее уходящей группой. Примеры активированных производных кислот включают, не ограничиваясь,однако, указанным ниже списком, соответствующие ацилгалогениды (т.е. фторангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты), соответствующие активированные сложные эфиры (например, нитрофениловый эфир, эфир 1-гидрооксибензотриазола)(НОВТ) или эфир гидроксисукцинимида (HOSu) и другие стандартные производные, известные квалифицированным специалистам. Термины "защищенный" или "защитная группа" относятся к подходящей химической группе, которая может быть присоединена к функциональной группе молекулы, а затем удалена на более поздней стадии, открывая незатронутую функциональную группу и молекулу. Примеры подходящих защитных групп для различных функциональных групп описаны в работах T.W. Green and P.G.M. Wuts, ProtectiveWiley and Sons (1995. Соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, и, таким образом,встречаются в виде рацематов и рацемических смесей, отдельно взятых энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений определенно включаются в настоящее изобретение. Каждый порождающий стереоизомерию атом углерода может иметь R- или S 11 конфигурацию. Хотя конкретные соединения,приведенные в качестве примеров в настоящей заявке, могут быть описаны в одной конкретной стереохимической конфигурации, соединения,имеющие противоположную стереохимическую конфигурацию при любом имеющемся хиральном центре, либо смеси этих соединений рассматриваются как часть изобретения. Хотя аминокислоты и боковые цепи аминокислот могут быть описаны в одной конкретной конфигурации, как встречающиеся в природе, так и не встречающиеся в природе формы рассматриваются как часть изобретения. В свете данных выше определений, другие химические термины, используемые в настоящей заявке, могут легко быть поняты квалифицированными специалистами. Термины могут использоваться сами по себе или в любых их сочетаниях. Предпочтительные и более предпочтительные размеры цепей радикалов относятся ко всем таким сочетаниям. В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые способны тормозить опосредованную VLA-4 адгезию клеток путем торможения связывания лигандов с этим рецептором. Эти соединения представлены формулой(I) и их фармацевтически приемлемые производные; где Z выбирается из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группойN-алкил- или N-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил,необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные группой бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсульфонил; аралкилсульфонил; арилсульфонил; циклоалкилсульфонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклилсульфонил; гетероциклилалкилсульфонил; аралкоксикарбонил; арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; гетероциклилоксикарбонил; гетероциклилалкоксикарбонил; моно- или диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный арилом;-N(R )-C(R2)(А 3)-С(О)-; каждый R1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила; А 1 выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил,карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил,аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил,карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл; 13 А 2 выбирается из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила,необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом; каждый А 3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил,диаралкиламинокарбонил,гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл; или же R1 и любой из А, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл с кольцом от 3- до 6-членного; каждый R2 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и алкила;n является целым числом от 0 до 8; и Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Nалкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино;(алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин,замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; (гетероциклилзамещенный алкил)амино, и где соединение формулы (I) определенно не является N'карбоксиметил-N-(фенилацетил-L-лейцил-Lаспартил-L-фенилаланил-L-пролил)пиперазином (т.е. когда Z=фенилацетил, Y1=L, Y2=D,Y3=F/P, n=2 и Х=4-карбоксиметилпиперазинил) и определенно не является (фенилацетил-Lлейцил-L-аспартил-L-фенилаланил-D-пролин) амидом (т.е. когда Z=фенилацетил, Y1=L, Y2=D,Y3=F/P, n=2 и X=NH2)."Фармацевтически приемлемое производное" обозначает любую (любой) фармацевтически приемлемую (приемлемый) соль, сложный эфир, соль такого эфира, амид или соль такого амида соединения согласно настоящему изобретению. Изобретение включает также любое другое соединение, которое, при введении пациенту способно давать, прямо или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению (например, пролекарство). Изобретение включает также метаболиты или остатки соединения согласно настоящему изобретению, характеризуемые способностью тормозить, предотвращать или подавлять адгезию клеток и обусловленные адгезией клеток патологии. 14 В предпочтительном варианте реализации этого изобретения А 1 выбирается из группы,состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда А 1 и R1 взяты совместно); и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино,арил, карбокси, циклоалкил, гидрокси, алкокси,аралкилокси, алкоксикарбонил, аралоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл. Более предпочтительно А 1 выбирается из группы, состоящей из групп аминокарбонилэтил, бензил, н-бутил, изобутил, карбоксиэтил,циклогексил, 1-гидроксиэтил, гидроксиметил,меркаптометил, 1-метилпропил, метилтиоэтил,н-пропил, изопропил, метоксикарбониламинобутил, 6-аминогексаноиламинобутил и (когда А 1 и R1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин. Еще более предпочтительно А 1 выбирается из группы, состоящей из групп бензил, н-бутил,изобутил, метилтиоэтил, циклогексил, 1 метилпропил, н-пропил и изопропил. Альтернативный предпочтительный А 1 представляет собой (когда А 1 и R1 взяты совместно) пирролидин. В альтернативном предпочтительном варианте реализации этого изобретения А 2 выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, арил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гидроксиаминокарбонил, карбокси,NH-содержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, карбокси, NHсодержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А 2 и R1 взяты совместно). Более предпочтительно А 2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил, 2 карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиаминокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил,имидазолилметил, N-Bn-имидазолилметил, фенил, карбометоксиметил, карбобензилоксиметил, и (когда А 2 и R1 взяты совместно) азетидин,азиридин, пирролидин и пиперидин. Еще более предпочтительно А 2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил,2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиламинокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил и имидазолилметил. Согласно другому предпочтительному варианту реализации А 3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами арил, циклоалкил, карбокси, гидроксиламинокарбонил, алкокси, аралкилокси, меркапто, N-содержащий гетероцикл, 15 карбоксиалкиламинокарбонил или аминозамещенная ациламино. Более предпочтительно А 3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклогексила; и алкила, необязательно замещенного группами фенил, циклогексил, карбокси, гидроксиламинокарбонил,метокси, бензилокси, меркапто, N-бензилимидазолил, биотинил, тетразолил, валинил-Nкарбонил или 6-аминогексаноиламино. Согласно другому предпочтительному варианту реализации каждый Y3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных. Согласно другому предпочтительному варианту реализации Y1 представляет собой лейцинил (R1=H, R2=H, А 1=изо-Bu); Y2 представляет собой аспартил(R1=H,R2=H,2 3 А =карбоксиметил); n=2; и Y представляет собой валинилпролинил (R1=H, R2=H, A3=изoPr)/(R2=H, R1 с А 3=пролин). В другом предпочтительном варианте реализации Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, N-алкиламинокарбонил, карбоксиили алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино,необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; N-содержащий гетероцикл; алкиламин, замещенный бискарбоновой кислотой и (моно- или бискарбокси)метиламинокарбонилзамещенный Nсодержащий гетероцикл. Более предпочтительно Х выбирается из группы, состоящей из групп амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, изоамиламино, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино,циклогексилметиламино,метилфениламино,фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, нбутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновая кислота, N-('-бис-карбоксиметил)-2-пиперидинкарбоксамид, N'-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамид, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1-N'-метиламидо-1 метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-N'метиламидобутиламино, 1-амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2-метилбутиламино, 1N'-метиламидо-2-метилбутиламино, 1-карбокси 1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинил,N-фенилпиперазинил, пипеколинил и пиперазинил. Согласно другому предпочтительному варианту реализации Z выбирается из группы,состоящей из следующих радикалов и групп: алифатический ацил, ароил, аралкилкарбонил, 003737(N-Ar'-мочевино)паразамещенную пиридилметилкарбонильную группу. Еще более предпочтительно Z представляет собой (N-(ортозамещенный-Аr)мочевино)паразамещенную фенилметилкарбонильную группу или (N-(метазамещенный Аr')мочевино)паразамещенную фенилметилкарбонильную группу. Наиболее предпочтительными соединениями, составляющими предмет настоящего изобретения, являются те соединения, в которых Z выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; аралкилсульфонила; арилсульфонила; циклоалкилсульфонила, необязательно сконденсированного с арилом; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; алкенилсульфонила,необязательно замещeнного арилом; алкинилсульфонила, необязательно замещeнного арилом; циклоалкенилсульфонила; циклоалкилалкилсульфонила; биарилсульфонила; алкоксисульфонила; аралкоксисульфонила; алкиламиносульфонила; арилоксисульфонила; ариламиносульфонила; алкилсульфонила, замещенного N-арилмочевиной; циклоалкенилзамещенного сульфонила; алкеноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкиноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкенила или алкиниламиносульфонила, необязательно замещенного арилом; ациламинозамещенного алкилсульфонила; карбамоилзамещенного алкилсульфонила; гетероциклиламиносульфонила; карбоксиалкилзамещенного аралкилсульфонила; оксокарбоциклила, сконденсированного с арилсульфонилом; и арилоксизамещенного гетероциклилалкилсульфонила. Примеры некоторых конкретных предпочтительных соединений, описанных выше, представлены в следующей табл. 1. Таблица 1-N(R )-C(R2)(A3)-C(O)-. Для А 1, А 2 и А 3 обозначение одной буквой относится к боковой цепи соответствующей аминокислоты, обозначенной этой буквой. Прописная буква (например, А) обозначает Lаминокислоту, тогда как строчная буква (например, а) обозначает D-аминокислоту. Наличие одновременно как прописной, так и строчной буквы (например, L(1 обозначает смесь. 17 Если специально не указано иначе, соединения в данной таблице имеют R1 и R2, которые представляют собой водород. где обозначения в виде отдельных латинских букв в табл. 1 являются стандартными однобуквенными обозначениями для аминокислот, рекомендованными ИЮПАК, и Более предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 2, 4, 144, 145, 146,147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346,347, 357, 358 и 359, определенных в табл. 1. Еще более предпочтительные соединения формулы(I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 206, 316, 358 и 359, определенных в табл. 1. Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы,состоящей из соединений с номерами 358 и 359,определенных в табл. 1. Другими соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (II)(II) и их фармацевтически приемлемые производные,где К выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, алифатического ацила, ароила,аралкилкарбонила, гетероциклоила, сульфонила, аралкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, алкоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероциклоалкоксикарбонила, алкиламинокарбонила и аралкиламинокарбонила;J выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Nалкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; и алкиламин, замещенный моно- или бис-карбоновой кислотой; и каждый из Y1, Y2, Y3, R1, A1, A2, A3, R2 и n независимо определен, как указано выше для формулы I. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием любой стандартной методики. Предпочтительно эти соединения синтезируют химически из легко доступных исходных веществ, таких как -аминокислоты и их функциональные эквиваленты. Модульный и конвергентный способы синтеза этих соединений также являются 27 предпочтительными. Например, при конвергентном подходе крупные части конечного продукта соединяют вместе на последних стадиях синтеза, а не последовательным добавлением малых составляющих частиц к растущей молекулярной цепи. Согласно одному варианту реализации, соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы следующим образом. Защищенную аминокислоту или ее функциональный эквивалент связывают с составной частью подходящего активированного сложного эфира. Продукт их связывания, если он подходящим образом функционализирован, может быть затем введен во взаимодействие с еще одной составной частью активированного сложного эфира. Затем можно обрабатывать это вещество с получением желаемых соединений согласно настоящему изобретению. На каждой стадии описанной выше последовательности сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с получением другого соединения согласно настоящему изобретению. Эта кислота может быть также превращена в соответствующее производное кислоты при помощи стандартных способов. В альтернативном варианте упомянутые выше составные части активированных сложных эфиров могут сначала соединяться друг с другом, а затем получившееся соединение может присоединяться к дополнительным аминокислотам или к эквивалентам их функциональной группы. В этом случае могут выполняться заключительные операции и/или необходимые стадии снятия защиты. В другом варианте реализации в подходящих условиях желаемые функциональности могут включаться (в защищенном или в незащищенном виде) в одну из составных частей активированных сложных эфиров. Такой эфир затем соединяется с производным аминокислоты или с частью, состоящей из производного аминокислоты, предварительно соединенного с активированным эфиром. Образовавшийся продукт затем может быть, если необходимо, обработан при помощи любых стадий снятия защиты с получением соединений согласно настоящему изобретению. В альтернативном варианте соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик с твердой подложкой. Образующие каркас аминокислоты или являющиеся их функциональными эквивалентами группы собираются с использованием стандартной методологии повторяющегося (реитеративного) связывания на полимерной смоле. Когда желаемый каркас полностью готов, получившийся фрагмент может связываться с составной частью активированного сложного эфира и/или закрепленный конец фрагмента может быть далее видоизменен с получением желаемого продукта. Подходящие 28 способы защиты/снятия защиты могут использоваться в любом месте в последовательности синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также модифицированы путем добавления подходящих функциональностей с целью улучшения выбранных биологических свойств. Такие модификации известны в технологии и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например,кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают усваиваемость при пероральном введении, повышают растворимость, чтобы дать возможность введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выделения. Примеры этих модификаций включают, не ограничиваясь, однако,приведенным ниже списком, этерификацию полиэтиленгликолями, получение производных с пиволатами или заместителями жирнокислотной природы, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение при гетероатоме в ароматических кольцах. Термин "пациент", как он используется в настоящей заявке, относится к млекопитающим,включая людей. А термин "клетка" относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека. После того, как соединения согласно настоящему изобретению синтезированы, их активность и специфичность к VLA-4 могут определяться с использованием испытаний in vitro иin vivo. Например, активность этих соединений по ингибированию адгезии клеток может быть измерена путем определения концентрации ингибитора, требуемой для того, чтобы блокировать связывание клеток, экспрессирующих VLA-4, с планшетами, покрытыми фибронектином илиCS-1. В этом испытании лунки микротитровального планшета покрывают либо фибронектином (содержащим последовательность CS-1),либо CS-1. Если используется CS-1, он должен образовывать конъюгат с белком-носителем,таким как альбумин коровьей сыворотки, для того чтобы связываться с лунками. После покрытия лунок добавляют испытуемые соединения в различных концентрациях совместно с подходящим образом помеченными клетками,экспрессирующими VLA-4. В альтернативном варианте испытуемое соединение может добавляться первым, и ему дают возможность инкубироваться с покрытыми лунками перед добавлением клеток. Клеткам дают возможность инкубироваться в лунках, по меньшей мере, в течение 30 мин. После инкубации лунки опорожняют и промывают. Торможение связывания измеряют при помощи количественного определения флуоресценции или радиоактивности,связанной на планшете, для каждой из различных концентраций испытуемого соединения, а 29 также для контрольных образцов, не содержащих испытуемых соединений. Клетки, экспрессирующие VLA-4, которые могут использоваться в этих испытаниях, включают клетки Рамоса (Ramos cells), клетки Джурката (Jurkat cells), клетки меланомы А 375, а также лимфоциты периферической крови человека (PBL). Клетки, используемые в этом испытании, могут быть помечены флуоресцентной или радиоактивной меткой. Для количественного определения ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению может также использоваться испытание на непосредственное связывание. В этом испытании представляющий собой слияние VCAM-IgG белок, содержащий первые два иммуноглобулиновых домена VCAM(D1D2), присоединенные сверху шарнирной области молекулы IgG1 (VCAM2D-OgG), образует конъюгат с маркерным ферментом, таким как щелочная фосфатаза ("АР"). Синтез этого слияния VCAM-IgG описан в публикации по договору о патентной кооперации (РСТ) WO 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения. Конъюгация этого слияния с маркерным ферментом достигается методами перекрестного сшивания, хорошо известными в технологии. Конъюгат VCAM-IgG и фермента затем помещают в лунки многолуночного фильтрационного планшета, например, такого, который содержится в системе для проведения испытаний Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). Затем в лунки добавляют испытуемое соединение-ингибитор в различных концентрациях, после чего добавляют клетки, экспрессирующие VLA-4. Клетки, соединения и конъюгат VCAM-IgG с ферментом смешивают вместе и дают инкубироваться при комнатной температуре. После инкубирования лунки подвергают вакуумному осушению, оставляя в них клетки и связанную VCAM в любом виде. Количественное определение связанной VCAM проводят путем добавления подходящего колориметрического субстрата для фермента, образующего конъюгат с VCAM-IgG, и определения количества продукта реакции. Пониженное количество продукта реакции указывает на повышенную активность по торможению связывания. Для того чтобы оценить специфичность по отношению к VLA-4 ингибирования соединениями согласно настоящему изобретению, выполняются испытания для других главных групп интегринов, т.е. 2- и 3-, а также других 1 интегринов, таких как VLA5, VLA6 и 47. Эти испытания могут быть подобны испытаниям на торможение адгезии и на непосредственное связывание, описанным выше, с заменой на клетки,экспрессирующие подходящий интегрин, и на соответствующий лиганд. Например, поли 003737 30 морфно-ядерные клетки (PMN) экспрессируют на своей поверхности интегрины 2 и связываются с ICAM. 3-интегрины принимают участие в процессе агрегации тромбоцитов, и торможение может быть измерено в стандартном испытании на агрегацию тромбоцитов. VLA5 специфически связывается с последовательностямиArg-Gly-Asp, тогда как VLA6 связывается с ламинином (laminin). 47 представляет собой недавно открытый гомолог VLA4, который также связывается с фибронектином и VCAM. Специфичность по отношению к 47 определяется в испытании на связывание, в котором используется вышеописанный конъюгатVLA-4, таких как клетки RPMI-8866. После того как VLA-4-специфические ингибиторы идентифицированы, их характеристики могут быть далее получены в испытаниях invivo. В одном из таких испытаний проверяется ингибирование контактной гиперчувствительности у животных, например, как описано в работе Chisholm et al., "Monoclonal Antibodies to(1991), содержание которых упомянуто здесь для сведения. В этом испытании кожу животного сенсибилизируют путем воздействия раздражителя, такого как динитрофторбензол, за которой следует легкое физическое раздражение, как например легкое оцарапывание кожи острой кромкой. После периода восстановления животных повторно сенсибилизируют, следуя той же методике. Через несколько дней после сенсибилизации одно ухо животного подвергают воздействию химического раздражителя, тогда как другое ухо обрабатывают не раздражающим контрольным раствором. Вскоре после обработки ушей животные получают различные дозыVLA- 4-ингибитора путем подкожной инъекции. Торможение in vivo воспаления, связанного с адгезией клеток, определяют путем измерения реакции животного в виде припухлости у обработанного уха по отношению к необработанному уху. Припухлость измеряют с использованием штангенциркуля или другого подходящего для измерения толщины уха инструмента. Таким способом можно идентифицировать те ингибиторы согласно настоящему изобретению,которые лучше всего подходят для торможения воспаления. Другое испытание in vivo, которое может использоваться для тестирования ингибиторов согласно настоящему изобретению, представляет собой испытание на астму овец. Это испытание выполняется, по существу, способом, описанным в работе W.M. Abraham et al., " 31(1994), содержание которой упомянуто здесь для сведения. В этом испытании измеряется вызванная антигеном Ascaris ответная реакция дыхательных путей в поздней фазе и повышенная реактивность дыхательных путей у страдающих астмой овец. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, являющихся производными неорганических или органических кислот и оснований. В число солей кислот включаются, среди прочих, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат,камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид,гидробромид,гидроиодид,2 гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат,оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат,сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония,соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов,такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина,N-метил-D-глюкамина,трис(гидроксиметил)метиламина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, азотсодержащие основные группы могут быть кватернизованы такими агентами, как галогениды низших алкилов, как,например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, как,например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью,как, например, (децил-, лаурил-, миристил- и стеарил)хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды, и другие. Таким образом получают растворимые или диспергируемые в воде или в масле продукты. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, которые могут вводиться перорально, парентерально, при помощи аэрозоля для ингаляции, локально, ректально,назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантируемого резервуара. Термин "парентерально", как он используется в настоящем описании, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, подоболочечной, внутрипеченочной, вводимой внутрь очага поражения и внутричерепной инъекции или инфузии. 32 Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные совместно с любым фармацевтически приемлемым носителем. Термин "носитель", как он используется в настоящем описании, включает приемлемые адъюванты и среды. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению,включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, иониты, окись алюминия,стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки,как, например, альбумин сыворотки человека,буферирующие вещества, как, например, фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу,полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, полиэтиленгликоль и ланолин. Согласно настоящему изобретению, фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного препарата для инъекций,например в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена согласно известным в технологии методикам с использованием подходящих диспергаторов или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут применяться,являются, в числе прочих, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Пригодными для приготовления препаратов для инъекций являются жирные кислоты,такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также фармацевтически приемлемые масла природного происхождения, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в виде их полиоксиэтилированных производных. Эти растворы или суспензии в масле могут также содержать разбавитель или диспергатор в виде спирта с длинной цепью, как 33 например Ph, Helv или другой аналогичный спирт. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь приведенным ниже списком,капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. В том случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими средствами. Если это желательно, могут также добавляться определенные подсластители, вкусовые добавки или красители. В альтернативном варианте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Последние могут быть приготовлены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим эксципиентом,который является твердым веществом при комнатной температуре, но жидкостью при ректальной температуре и, следовательно, может расплавляться в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться локально, в особенности в тех случаях, когда целевой объект лечения включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для любой/любого из этих областей или органов. Местное применение в случае нижнего отдела кишечника может быть произведено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящего состава для клизмы. Могут также использоваться локально-трансдермальные пластыри (повязки). Для целей местного применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, вазелиновое масло,белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид,соединения полипропиленоксида, 003737 34 эмульсифицирующий воск и воду. В альтернативном варианте фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде микронных суспензий в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН, либо содержащих, либо не содержащих консервант,такой как бензилалконийхлорид. В альтернативном варианте, для целей офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться посредством аэрозоля для назального применения или посредством ингаляции с использованием ингалятора-распылителя, ингалятора для сухого порошка или ингалятора с измеряемой дозой. Такие композиции готовят согласно методикам, хорошо известным в технологии приготовления фармацевтических составов, и они могут быть приготовлены в виде растворов в солевом (физиологическом) растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биологической усваиваемости, фторуглеродов и/или других стандартных солюбилизаторов или диспергаторов. Количество активного ингредиента, которое может объединяться с веществаминосителями с получением лекарственной формы в дозировке для одноразового применения, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Однако следует понимать, что конкретные дозировка и схема лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела,общее состояние здоровья, пол, режим питания,время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и оценку лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, требующего лечения. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства,если оно вообще присутствует, совместно с которым вводится ингредиент. 35 Дозировка и объем дозы соединений согласно настоящему изобретению, эффективные для предотвращения, подавления или торможения адгезии клеток, будут зависеть от ряда факторов, таких как природа ингибитора, размеры пациента, цель лечения, природа патологии,которая требует лечения, конкретная используемая фармацевтическая композиция и оценка лечащего врача. Пригодными являются уровни дозировки в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг веса тела в день соединения, являющегося активным ингредиентом. Согласно другому варианту реализации,композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, могут также содержать дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, противоастматических средств (стабилизаторы мастоцитов), противовоспалительных средств, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических средств и противодиабетических средств. Конкретные соединения в рамках каждого из этих классов могут быть выбраны из числа любых соединений, перечисленных под соответствующими групповыми заголовками в изданииPress, Oxford, England, pp. 970-986 (1990), содержание которой упомянуто здесь для сведения. Также включаются в эту группу такие соединения, как теофиллин, сульфасалазин (ulfasalazine) и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, FK-506 и рапамицин (иммунодепрессанты); циклофосфамид и метотрексат (methotrexate) (антиметаболиты); и интерфероны (иммуномодуляторы). Согласно другим вариантам реализации изобретением предусматриваются способы предотвращения, торможения или подавления связанного с адгезией клеток воспаления и связанными с адгезией клеток иммунными или аутоиммунными ответными реакциями. Адгезия клеток, связанная с VLA-4, играет центральную роль в ряде воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболевания для лечения способами согласно настоящему изобретению выбираются из числа астмы, артрита, псориаза, отторжения при трансплантации, множественного склероза, диабета и воспалительного заболевания пищеварительного тракта. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в этих способах в варианте монотерапии или в сочетании с противовоспалительным средством или иммунодепрессантом. Такие комбинированные терапии включают введение средств в виде лекарственной формы для одноразового применения или во многих лекарственных формах, вводимых в од 003737 36 но и то же время или в различные моменты времени. Для того чтобы можно было более полно понять настоящее изобретение, представлены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения. Примеры Общие методики образования амидной связи в растворах Методика А: связавание с EDC/HOBT. Раствор карбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0 С обрабатывали НОВТ (1,8 экв.) иEDC (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0 С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли свободный амин (1,0 экв., нейтрализованный при помощи TEA или DIPEA). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (1X), 5% водным раствором лимонной кислоты (2 Х), насыщенным NаНСО 3 (2 Х) и солевым раствором(1X), сушили (Na2SO4 или MgSO4) и упаривали в вакууме. Методика В: связывание с использованием активированного сложного эфира (N-гидроксисукцинат или хлорид). Раствор свободного амина (1-1,2 экв., нейтрализованный при помощи TEA или DIPEA) в СН 2 Сl2 обрабатывали активированным сложным эфиром или ацилгалогенидом ( галогенангидридом карбоновой кислоты) (1 экв.) при 0 С или при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 1 ч реакционную смесь промывали 5% водным раствором лимонной кислоты(2 Х), насыщенным NаНСО 3 (2 Х) и солевым раствором (1X), сушили (Na2SO4 или MgSO4) и упаривали в вакууме. Общая методика получения мочевины в растворе Методика С: получение мочевины с использованием изоцианата и амина. Раствор амина (1 экв.) и TEA (1 экв.) в СН 2 Сl2 обрабатывали изоцианатом (1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в продолжение более чем 0,5 ч. После упаривания в вакууме продукт либо использовали в том виде, как он есть, либо очищали при помощи хроматографии. Общие методики снятия защиты в растворе Методика D: удаление ВОС с помощьюTFA. Раствор трет-ВuОС(O)NH-R (где R представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в СН 2 Сl2 при 0 С обрабатывали трифторуксусной кислотой. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме образовавшуюся соль амина 37 с TFA сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи TEA или DIPEA. Методика Е: удаление ВОС с помощью НСl. Раствор трет-ВuОС(O)NH-R (где R представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в диоксане при 0 С обрабатывали 4 н. НСl в диоксане. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме получившуюся соль амина с НСl сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи TEA илиDIPEA. Методика F: гидрирование. Смесь исходного вещества и 10% Pd/C в метаноле, воде, этилацетате и/или ДМФА энергично перемешивали в атмосфере водорода (от 276 до 345 кПа) в течение более чем 2 ч при комнатной температуре. Получившуюся смесь фильтровали через пробку из целита (Celite) и фильтрат упаривали в вакууме. Общие методики образования амидной связи на твердофазной подложке Методика G: связывание с DCC/HOBt. Смесь полимерной смолы (см. ниже методику получения смолы МСВ 1),третВuОС(О)NH-AAx-CO2H (где АА представляет собой аминокислоту или ее функциональный эквивалент) или R-CO2H (10 экв.), HOBt (10 экв.), DCC (10 экв.), и N-метилморфолина (3 экв.) в NMP встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали NMP (2X) и CH2Cl2 (3 Х). Методика Н: вытеснение из смолы при помощи амина. Смесь смолы и амина (xs) в ДМФА встряхивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали метанолом (3 Х) и объединенные промывные растворы упаривали в вакууме. Общие методики снятия защиты на твердофазной подложке Методика I: удаление ВОС с помощьюTFA/CH2Cl2. Смесь смолы и 50% TFA/CH2Cl2 встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали CH2Cl2(2X), изопропанолом (1X) и CH2Cl2 (3 Х). Методика J: HF с поглотителями. Защищенный продукт обрабатывали HF при температуре от 10 до 0 С в продолжение более чем 1,5 ч в присутствии анизола или тиоанизола в качестве поглотителя. HF удаляли потоком N2 при 0 С. Пример 1. Синтез общих интермедиатов. Сукцинимидил(3-изохинолинкарбоксилат)(1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0 С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Nгидроксисукцинимид (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО 3 и продукт отфильтровывали. 1(1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0 С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Nгидроксисукцинимид (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО 3 и продукт отфильтровывали. 1(м, 1 Н), 7,68 (м, 1 Н), 2,91 (с, 4 Н). Метил-4-изоцианатофенилацетат (КСl). Хорошо перемешиваемый холодный раствор метил-п-аминофенилацетата (9,8 г, 59,4 ммоль) в СН 2 Сl2 (200 мл) и TEA (25 мл, 18 г,178,2 ммоль) обрабатывали COCl2 (96 мл 1,9 М раствора в толуоле) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0 С дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и добавляли смесь эфира и петролейного эфира 3:1 (125 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением КСl в виде коричневой жидкости. Сырой продукт очищали при помощи перегонки (118-120 С/133 Па) с получением чистого КСl (8,5 г, 75%) в виде бесцветной жидкости. 1N-Сукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидофенилацетат. Получен в три стадии следующим образом. Методика С с 2-амино-3-метилпиридином и КСl с получением метил-4-(2-(3-метилпиридилуреидофенилацетата. Раствор метил-4-(2-(3-метилпиридилуреидофенилацетата (1 экв.) в метаноле обрабатывали 1 н. NaOH (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1 н. НСl до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильтровывали и промывали метанолом, а затем эфиром с получением 4-(2-(3-метилпиридилуреидофенилуксусной кислоты. 1(м, 1H), 3,62 (с, 2 Н), 2,38 (с, 3 Н); m/z 286. Раствор 4-(2-(3-метилпиридилуреидо фенилуксусной кислоты (1 экв.), N-гидроксисукцинимида (1,2 экв.) и EDC (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи TEA. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный растворN-Сукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетат. Получен в три стадии следующим образом. Методика С с 2-аминопиридином и КСl с получением метил-4-(2-пиридилуреидо)фенилацетата. 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц, млн-1) 8,20 (с,2 Н), 7,62-7,51 (м, 3 Н), 7,33 (д, 2 Н), 7,01 (д, 2 Н),6,89-6,85 (м, 1H), 3,70 (с, 3 Н), 3,59 (с, 2 Н). Раствор метил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетата (5,7 г, 20,0 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 1 н. NaOH (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1 н. НСl до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильт 003737(1,2 экв.) и EDC (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи TEA. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО 3 и продукт отфильтровывали. 1 Н ЯМР (СD3SОСD3, 300 МГц, млн-1) 10,08(с, 1 Н), 9,57 (с, 1 Н), 8,39 (м, 1 Н), 7,86 (м, 1 Н),7,62 (м, 3 Н), 7,38 (д, 2 Н), 7,12 (м, 1 Н), 4,15 (с,2 Н), 2,91 (с, 4 Н); m/z 369. 3-Метокси-4-фенилуреидофенилуксусная кислота. Получена в шесть стадий из 3-метокси-4 нитробензойной кислоты следующим образом. Смесь 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (2,01 г, 10,2 ммоль) и тионилхлорида (2,3 мл,31,5 ммоль) перемешивали при 80-90 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток разбавляли эфиром. Органический раствор промывали насыщенным водным NаНСО 3 (2 Х),Н 2 О, затем насыщенным водным NaCl, сушили(МgSO4) и упаривали с получением 3-метокси 4-нитробензоилхлорида (1,92 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. 1(0,52 г, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 24 ч и затем упаривали. Остаток суспендировали при помощи насыщенного водногоNаНСО 3 и смесь экстрагировали эфиром (3 Х). Объединенные эфирные фракции промывали водой, затем насыщенным водным NaCl, сушили (MgSO4) и упаривали с получением -диазо 3-метокси-4-нитроацетофенона (0,53 г, 100%) в виде желтой пены. 1 Н ЯМР (СDСl3, 300 МГц, млн-1) 7,88 (д, 10 Гц, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 7,27 (д, 10 Гц, 1 Н), 5,97 (с,1 Н), 4,02 (с, 3 Н). Кипящий с обратным холодильником раствор(7,95 г, 35,9 ммоль) в трет-ВuОН (100 мл) обрабатывали отфильтрованным раствором бензоата серебра (2,50 г, 10,9 ммоль) в триэтиламине (15 мл), добавляя его по каплям в течение 1 ч. После кипячения с обратным холодильником в течение 45 мин добавляли обесцвечивающий 41 уголь и горячую смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат упаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали 5% водным NaHCO3 (2X), Н 2 О,5% водным раствором лимонной кислоты, Н 2O,затем насыщенным водным NaCl, сушили(с, 3 Н), 3,58 (с, 2 Н), 1,45 (с, 9 Н). Смесь трет-бутил-3-метокси-4-нитрофенилацетата (0,144 г, 0,539 ммоль) и 10% Pd на угле (0,155 г) в этилацетате (8 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере H2 (276-414 кПа) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением трет-бутил-4 амино-3-метоксифенилацетата (0,123 г, 96%) в виде светло-желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, млн-1) 8,00 (д, 11 Гц, 1 Н), 7,65- 6,94 (м, 7 Н), 6,80 (д, 9,0 Гц, 1 Н),6,74 (с, 1 Н), 3,68 (с, 3 Н), 3,45 (с, 2 Н), 1,44 (с,9 Н). Раствор трет-бутил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата (0,108 г, 0,303 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали и остаток испаряли совместно с дихлорметаном (2X), а затем с эфиром с получением 3 метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислотыN-Сукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат. Раствор 3-метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислоты (1 экв.) в ДМФА при 0 С обрабатывали EDC (1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0 С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли N-гидроксисукцинимид (1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО 3 и отфильтровывали N-сукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.N-Сукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат. Получен в шесть стадий из 2,6-дихлор-3 нитропиридина следующим образом. Суспензию 2,6-дихлор-3-нитропиридина 42 течение недели при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 60% насыщенным водным раствором NаНСО 3. Органический раствор промывали 60% насыщенным водным NаНСО 3 (2 Х), Н 2O, затем насыщенным водным NaCl, сушили (MgSO4) и упаривали с получением 2-хлор-6-метокси-5 нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 100%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1(250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток обрабатывали трифторуксусной кислотой (200 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и продукт отделяли при помощи флэш-хроматографии силикагель, гексанэтилацетат (95:5) с получением метил-6-(2 метокси-3-нитро)пиридилацетата (3,3 г, 62%) в виде желтого масла. 1(с, 2 Н), 3,75 (с, 3 Н). Смесь метил-6-(2-метокси-3-нитро)пиридилацетата (0,047 г, 0,21 ммоль) и 10% Pd на угле (0,063 г) в этилацетате (2 мл) и этаноле (1 мл) перемешивали в атмосфере Н 2 (276-345 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением метил-6-(2 метокси-3-амино)пиридилацетата(м, 2 Н), 7,08 (м, 2 Н), 6,77 (д, 7,9 Гц, 1 Н), 3,81 (с,3 Н), 3,71 (с, 3 Н), 3,67 (с, 2 Н), 2,20 (с, 3 Н). Раствор метил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата (0,023 г, 0,070 ммоль) в метаноле (1,0 мл) обрабатывали 2 М LiOH (90 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли Н 2 О (5 мл) и промывали эфиром (2 Х). Затем водный раствор подкисляли 5% лимонной кислотой. Продукт фильтровали и промывали Н 2 О, а затем эфиром с получением 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (0,014 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.(с, 3 Н), 3,69 (с, 2 Н), 2,30 (с, 3 Н); MS, m/z 316. Раствор 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (1,61 г, 5,10 ммоль) в ДМФА при 0 С обрабатывали EDC (1,00 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0 С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли N-гидрокисукцинимид (0,60 г, 5,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО 3 и отфильтровывали N-сукцинимидил-6-(2-метокси 3-о-толилуреидо)пиридилацетат. Н-LD(ОВn)V-NНСН 3.H-LD(OBn)V-NHCH3 получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и метиламина, методики D, методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu и затем методикиH-LD(OBn)V-OCH3 получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Asp(OBn)-OSu и H-ValOMe, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu и затем методики D.H-LD(OBn)V-OBn получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Asp(OBn)-OSu и H-Val-OBn,методики D, методики В с использованиемH-LD(OBn)VP-OBn получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и Н-Рrо-ОВn, методики D, методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu и затем методикиH-LD(OBn)VP-OMe получали путем последовательного применения методики А с использованием BOC-Val-OH и Н-Рrо-ОМе, методики D, методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu и затем методикиH-LDVP-OH получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и Н-Рrо-ОВn, методики D,методики В с использованием BOC-Asp(OBn)OSu, методики D, методики В с использованиемH-MD(OBn)VP-OBn получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и Н-Рrо-ОВn, методики D, методики В с использованием BOC 003737H-LD(OBn)VP-NH2 получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и H-Pro-NH2, методикиD. Полимерная смола (МВС 1). Модифицированную полимерную смолу МВС 1 (0,437 ммоль/г) синтезировали согласно описанной в литературе методике (см. Richter,L.S., et al., Tetrahedron Lett. 35, p. 5547 (1994.MBC1 обрабатывали 50% ТFА/СН 2 Сl2 и триэтилсиланом в течение 2 ч при комнатной температуре, затем перед использованием промывали СН 2 Сl2 (2 Х), изопропанолом (1X) и CH2Cl2(3 Х). МВС 2. МВС 2 получали путем последовательного применения методики G с использованиемBOC-Asp(OBn)-ОН, методики I, методики G с использованием BOC-Leu-OH, методики I и затем методики G с использованием 4 фенилуреидофенилуксусной кислоты. МВС 3. МВС 3 получали путем последовательного применения методики G с использованиемBOC-Val-OH, методики I, методики G с использованием BOC-Asp(OBn)-ОН, методики I, методики G с использованием BOC-Leu-OH, методики I и затем методики G с использованием 4 фенилуреидофенилуксусной кислоты. МВС 4. МВС 4 получали путем последовательного применения методики G с использованием ВОС-Рrо-ОН, методики I, методики G с использованием BOC-Val-OH, методики I, методики G с использованием BOC-Asp(OBn)-ОН, методикиI, методики G с использованием BOC-Leu-OH,методики I и затем методики G с использованием 4-фенилуреидофенилуксусной кислоты. Пример 2. Соединение 77. Соединение 77 получали путем применения методики А с использованием пиколиновой кислоты и H-LD(OBn)V-OBn и затем методикиF. Очистка при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC) давала указанное в заголовке соединение: m/z 451. Пример 3. Соединение 64. Соединение 64 получали путем применения методики А с использованием гидрокоричной кислоты и H-LD(OBn)V-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 478. Пример 4. Соединение 155. Соединение 155 получали путем применения методики В с использованием хлор-4 фенилбутирата и H-LD(OBn)V-OBn и затем ме 45 тодики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 492. Пример 5. Соединение 157. Соединение 157 получали путем применения методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu и изобутиламина, методики D,методики В с использованием BOC-Leu-OSu,методики D, методики В с использованием изоQn-OSu и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 457. Пример 6. Соединение 164. Соединение 164 получали путем применения методики В с использованием Qn-OSu и HLD(OBn)V-NHCH3 и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 514. Пример 7. Соединение 174. Соединение 174 получали путем применения методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu и валинола, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu, методикиD, методики В с использованием Qn-OSu и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 487. Пример 8. Соединение 177. Соединение 177 получали путем применения методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu и H-Thr-ОСН 3, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu, методики D, методики В с использованием 4 метоксибензолсульфонилхлорида и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 532. Пример 9. Соединение 180. Соединение 180 получали путем применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и метиламина, методики D, методики В с использованием BOC-Asp(OBn)-OSu, методики D,методики В с использованием BOC-N-MeLeuOSu, методики D, методики В с использованием фенилацетилхлорида и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 491. Пример 10. Соединение 189. Соединение 189 получали путем применения методики В с использованием BOC-Val-OSu и метиламина, методики D, методики В с использованием BOC-Asp(OBn)-OSu, методики D,методики В с использованием BOC-Leu-OSu,методики D, методики В с использованием фенилсульфонилхлорида и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 499. Пример 11. Соединение 345. Соединение 345 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и HLD(OBn)V-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 606. 46 Пример 12. Соединение 206. Соединение 206 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и HLD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 709. Пример 13. Соединение 144. Соединение 144 получали путем применения методики А с использованием 4-(2 гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и H-LD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 711, 24,6 мин (градиент 8). Пример 14. Соединение 145. Соединение 145 получали путем применения методики А с использованием 4 фенилуреидофенилуксусной кислоты и HLD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 695, 26,8 мин (градиент 8). Пример 15. Соединение 146. Соединение 146 получали путем применения методики А с использованием 4-(2 гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и H-MD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 729, 22,4 мин (градиент 8). Пример 16. Соединение 1. Соединение 1 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4 фенилуреидофенилуксусной кислоты и НLD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 725, 28,5 мин (градиент 8). Пример 17. Соединение 2. Соединение 2 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4 фенилуреидофенилуксусной кислоты и НMD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 743, 27,0 мин (градиент 8). Пример 18. Соединение 315. Соединение 315 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и HMD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 727. Пример 19. Соединение 346. Соединение 346 получали путем применения методики В с использованием Nгидроксисукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидофенилацетата и H-LDVP-OH. Очистка при помощи HPLC давала соединение 346: m/z 710. Пример 20. Соединение 316. Соединение 316 получали путем применения методики В с использованием Nгидроксисукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) 47 фенилацетата и H-LDVP-OH. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 696. Пример 21. Соединение 4. Соединение 4 получали путем применения методики В с использованием N-гидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата и H-LDVP-OH. Очистка при помощиm/z 740, 30,7 мин (градиент 8). Пример 22. Соединение 147. Соединение 147 получали путем применения методики В с использованием Nгидроксисукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата и H-LD (OBn)VP-NH2 и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 724, 26,7 мин (градиент 8). Пример 23. Соединение 148. Соединение 148 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и HLD(OBn)VP-NH2 и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 708, 26,0 мин (градиент 8). Пример 24. Соединение 317. Соединение 317 получали путем применения методики В с использованием Nгидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата и H-LD(OBn)VP-NH2, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение; m/z 739, 28,0 мин (градиент 8). Пример 25. Соединение 336. Соединение 336 получали путем применения методики А с использованием 4-(2 фторфенил)уреидофенилуксусной кислоты и НLD(OBn)VP-OBn и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 713. Пример 26. Соединение 32. Соединение 32 получали путем применения методики В с использованием изо-Qn-OSu иH-LD(OBn)VP-OBn, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 598, 24,7 мин (градиент 8). Пример 27. Соединение 34. Соединение 34 получали путем применения методики В с использованием фенилацетилхлорида и H-LD(OBn)VP-OBn, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 561, 23,7 мин (градиент 8). Пример 28. Соединение 39. Соединение 39 получали путем применения методики А с использованием 3-(4 гидроксифенил)пропионовой кислоты и НLD(OBn)VP-OMe, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение 39: m/z 591, 21,5 мин (градиент 8). 48 Пример 29. Соединение 42. Соединение 42 получали путем последовательного применения методики А с использованием BOC-Val-OH и Н-гомоРrо-ОВn, методикиD, методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu, методики D, методики В с использованием фенилацетилхлорида,и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение; m/z 575, 26,4 мин (градиент 8). Пример 30. Соединение 52. Соединение 52 получали путем последовательного применения методики А с использованием BOC-HopVal-OH и метиламина, методикиD, методики В с использованием BOCAsp(OBn)-OSu, методики D, методики В с использованием BOC-Leu-OSu, методики D, методики В с использованием Qn-OSu, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 518, 30,2 мин (градиент 8). Пример 31. Соединение 46. Соединение 46 получали путем последовательного применения методики А с использованием BOC-Val-OH и метиламина, методики D,методики В с использованием BOC-Asp(OBn)OSu, методики D, методики А с использованиемBOC-N-MeLeu-OH, методики D, методики А с использованием 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 521, 18,7 мин (градиент 8). Пример 32. Соединение 61. Соединение 61 получали путем последовательного применения методики В с использованием BOC-Thr-OSu и морфолина, методики D,методики В с использованием BOC-Asp(OBn)OSu, методики D, методики В с использованиемBOC-Leu-OSu, методики D, методики В с использованием Qn-OSu, и затем методики F. Очистка при помощи HPLC давала указанное в заголовке соединение: m/z 572, 24,0 мин (градиент 8). Пример 33. Соединение 213. Соединение 213 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и бензиламина, и затем методики J: m/z 588. Пример 34. Соединение 214. Соединение 214 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и морфолина, и затем методики J: m/z 568. Пример 35. Соединение 215. Соединение 215 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и изопропиламина, и затем методики J: m/z 540. Пример 36. Соединение 216. Соединение 216 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и циклогексиламина, и затем методики J: m/z 580. Пример 37. Соединение 217. 49 Соединение 217 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и изобутиламина, и затем методики J: m/z 554. Пример 38. Соединение 218. Соединение 218 получали путем применения методики Н с использованием МВС 2 и пиперидина, и затем методики J: m/z 566. Пример 39. Соединение 318. Соединение 318 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и морфолина, и затем методики J: m/z 667. Пример 40. Соединение 319. Соединение 319 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и изопропиламина и затем методики J: m/z 640. Пример 41. Соединение 320. Соединение 320 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и циклогексиламина и затем методики J: m/z 679. Пример 42. Соединение 321. Соединение 321 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и бензиламина и затем методики J: m/z 687. Пример 43. Соединение 322. Соединение 322 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и пиперидина и затем методики J: m/z 665. Пример 44. Соединение 323. Соединение 323 получали путем применения методики Н с использованием МВС 3 и изобутиламина, и затем методики J: m/z 653. Пример 45. Соединение 324. Соединение 324 получали путем применения методики Н с использованием МВС 4 и циклогексиламина и затем методики J: m/z 777. Пример 46. Соединение 325. Соединение 325 получали путем применения методики Н с использованием МВС 4 и пиперидина и затем методики J: m/z 763. Пример 47. Соединение 326. Соединение 326 получали путем применения методики Н с использованием МВС 4 и бензиламина и затем методики J: m/z 785. Пример 48. Соединение 327. Соединение 327 получали путем применения методики Н с использованием МВС 4 и изопропиламина и затем методики J: m/z 736. Пример 49. Соединение 328. Соединение 328 получали путем применения методики Н с использованием МВС 4 и изобутиламина и затем методики J: m/z 750. Пример 50. Соединение 363. А. Смесь о-толилуреидофенилуксусной кислоты (3,53 г, 12,4 ммоль), H-Leu-O-третВuНСl (2,78 г, 12,4 ммоль), TBTU (3,98 г, 12,4 ммоль) и изоPr2NEt (4,32 мл, 24,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждали путем добавления Н 2 О (10 мл). Твердые фазы собирали при помощи фильтрования на средней фритте, промывания смесью ДМФА/Н 2 О 2:1 (25 мл), Н 2 О (25 мл) и Et2 О (225 мл), и сушили на 50 фильтре (4,18 г, 74%). Весь этот продукт суспендировали в CH2Cl2 (16 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали до консистенции сиропа, который выпаривали с CH2Cl2 (220 мл). Остаток растирали с Et2O (100 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые фазы собирали посредством фильтрования на средней фритте, промывания Et2O (50 мл) и сушили на фильтре (3,40 г, 93%): MS (FAB) (данные масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами) 398. В. Смесь DCC (0,206 г, 1,0 моль) и НОВТ(0,135 г, 1,0 ммоль) в EtOAc (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до тех пор, пока она не становилась гомогенной. Добавляли Fmoc-Asp-O-третВu (0,411 г, 1,0 ммоль), пиперониламин (0,12 мл, 1,0 ммоль) иN-метилморфолин (0,22 мл, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить твердые фазы, и осадок промывали свежим EtOAc (10 мл). Фильтрат промывали Н 2 О (2 х), 5% лимонной кислотой (1 х), 5% NаНСО 3 (1 х) и солевым раствором (1 х) и сушили (МgSO4). Колоночная флэш-хроматография на SiO2 с элюированием смесью от 100% СНСl3 до 2% МеОН/СНСl3 давала 0,54 г (100%) чистого продукта в виде твердого вещества: Т.пл.=128-130 С; тонкослойная хроматография (2% МеОН/СНСl3)(дд, 1 Н, J=4,7, 15,6 Гц), 2,72 (дд, 1 Н, J=4,16, 15,6 Гц), 1,45 (с, 9 Н). С. Продукт из примера 50 В (0,25 г, 0,46 ммоль), пиперидин (0,45 мл, 4,6 ммоль) иCH2Cl2 (0,45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь выпаривали до твердого остатка. Колоночная флэш-хроматография на SiO2 с применением градиента MeOH/EtOAc давала продуктD. Продукт из примера 50 С (2,55 г, 7,91 ммоль) и соль Эшенмозера (Eschenmoser's salt)(1,61 г, 8,70 ммоль) кипятили с обратным холодильником в MeCN (80 мл) в инертной атмосфере в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток разбавляли 5% NаНСО 3 и экстрагировали EtOAc (3 х). Объединенный органи 51 ческие экстракты промывали 5% NaHCO3 (1x),H2O (1x) и солевым раствором (1 х) и сушили(MgSO4). Сырой продукт растворяли в Et2O (250 мл) и пропускали через короткую подушку изSiO2, элюируя при помощи Et2O, а затем EtOAc. Полученный таким образом слегка загрязненный продукт далее очищали путем растирания с охлаждаемым льдом Et2O (30 мл) и собирали при помощи фильтрования с получением твердого вещества белого цвета (0,904 г, 34%): Т.пл.=121-123 С; тонкослойная хроматографияC, H, N для C17H22N2O5, теория - С: 61,07,Н: 6,63, N: 8,38, найдено - С: 60,80, Н: 6,59, N: 8,22. Е. Продукт из примера 50D (0,50 г, 1,5 ммоль), продукт из примера 50 А (0,596 г, 1,5 ммоль) и EDC (0,314 г, 1,64 ммоль) перемешивали в NMP (3 мл) при комнатной температуре в продолжение 48 ч. Реакционную смесь выливали в EtOAc (60 мл), промывали H2O (86 мл),солевым раствором (1x) и сушили (MgSO4). Колоночная флэш-хроматография на SiO2 с элюированием от 100% СНСl3 до 30% EtOAc/СНСl3 давала продукт (0,94 г, 88%) в виде бледножелтого масла: MS (FAB) 714; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНСl3) Rf=0,40; 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.F. Продукт из примера 50 Е (0,94 г, 1,32 ммоль) перемешивали в TFA (10 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток выпаривали сCH2Cl2 (310 мл). Сырой продукт растирали сEtO2 при комнатной температуре, собирали при помощи фильтрования и сушили на фильтреHOAc/EtOAc) Rf=0,15; 1H ЯМР (d6-DMSO, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров. Пример 51. Соединение 364. А. Таким же образом, как описано в примере 50 В, проводили реакцию Fmoc-Asp-OтретВu (8,23 г, 20,0 ммоль) с H-Gly-OBnHCl(4,03 г, 20,0 ммоль). Колоночная флэшхроматография на SiO2 с использованием градиента EtOAc/гексан давала продукт (9,8 г, 88%) в виде твердого восковидного вещества: MS(дд, 1 Н, J=4,6, 15,7 Гц), 2,79 (дд, 1 Н, J=4,3, 15,7 Гц), 1,46 (с, 9 Н). В. Снятие защиты с продукта, полученного в примере 51 А (9,8 г, 17,54 ммоль), проводили таким же образом, как описано в примере 50 С. Фильтрация через подушку из SiO2 с применением 100% EtOAc, a затем 5% МеОН/СНСl3 давала продукт (4,24 г, 72%) в виде масла: MSH ЯМР (CDCl3, 300 МГц, млн-1) 8,00 (т,1 Н, J=5, 4 Гц), 7,30-7,21 (м, 5 Н), 5,07 (с, 2 Н),3,98 (АВ из АВХ, 2 Н, J=5,4, 18,1 Гц), 3,60 (дд,1 Н, J=3,4, 9,2 Гц), 2,60 (дд, 1 Н, J=3,4, 5,4 Гц),2,38 (дд, 1 Н, J=9,2, 15,4 Гц), 1,79 (ушир. с, 2 Н),1,36 (с, 9 Н). С. Продукт из примера 51 В (4,24 г, 12,60 ммоль) подвергали циклизации таким же образом, как описано в примере 50D. Колоночная флэш-хроматография с применением градиентаD. Продукт из примера 51 С (1,40 г, 4,02 ммоль) соединяли с продуктом из примера 50 А,применяя методику из примера 50 Е. Колоночная флэш-хроматография с применением градиента CHCl3/EtOAc давала продукт в виде неустойчивой бледно-желтой пены (2,21 г, 76%): MSH ЯМР (CDCl3, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров. Е. С продукта, полученного в примере 51D, снимали защиту и очищали его таким же образом, как описано в примере 50F. Продукт получали в виде почти белого (с легким оттенком) твердого вещества (0,127 г, 90%): MSH ЯМР (d6-DMSO, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров. Пример 52. Соединение 365. А. Продукт из примера 51 Е (0,100 г, 0,15 ммоль), 4-метоксибензиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и TBTU (0,0482 г, 0,15 ммоль) в NMP(0,3 мл) обрабатывали изоPr2NEt (78 мкл, 0,45 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали H2O (52 мл), 5% лимонной кислотой (22 мл), 5%NаНСО 3 (22 мл) и солевым раствором (12 мл) и сушили (MgSO4). Фильтрация через короткую подушку из SiO2 с элюированием смесью 2% МеОН/СНСl3, а затем смесью 4% MeOH/CHCl3 давала продукт в виде пены (0,087 г, 73%); MSH ЯМР (СDСl3, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров. В. Суспензию продукта из примера 52 АE101 NE/W (0,017 г) в МеОН (10 мл) гидрировали под давлением Н 2 в 172 кПа в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит,промывали МЕОН. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растирали с Et2O и получившиеся твердые фазы бежевого цвета собирали посредством фильтрования (36,1 мг, 47%): MS (FAB) 701 (М+Н), 723 (M+Na); 1H ЯМР (d6-DMSO, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров. Пример 53. Торможение VLA-4-зависимой адгезии с BSA-CS1. Это испытание использовали для оценки действенности соединений согласно настоящему изобретению, обладающих ингибирующими свойствами, направленными на VLA-4. 1. Конъюгация CS1 с BSA. Растворяют BSA-SMCC (альбумин бычьей сыворотки - смешанная культура клеток сыворотки) (Pierce Chemical, Rockford, IL; Catalog77115) в Н 2O в концентрации 10 мг/мл. [SEQ IDCys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-ValThr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-GluIle-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr ("пептид Cys-TyrCS1"), который синтезировали при помощи стандартных методов химического синтеза на твердой фазе и очищали при помощи HPLC,растворяли в 10 мМ(этилендиаминтетрауксусная кислота) также в концентрации 10 мг/мл. Затем смешивали 500 мкл BSA-SMCC, 250 мкл пептида Cys-Tyr-CS1 и 75 мкл 1 мМ HEPES с рН 7,5, и давали реакции конъюгации протекать в течение 30 мин. Мы останавливали реакцию путем добавления 1 мкл бетамеркаптоэтанола. Образцы анализировали на перекрестное сшивание при помощи SDSPAGE (электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия). В этой реакции образовывался конъюгат множества молекул пептида Cys-Tyr-CS1 с каждой молекулой BSA. 2. Подготовка планшетов для испытания на адгезию. Покрывали лунки полистиролового 96-луночного плоскодонного планшета LinbroBSA-CS1, разбавленного до концентрации 1 мкл/мг в 0,05 М NаНСО 3 (15 мМ NаНСО 3, 35 54 мМ Na2CO3) с рН 9,2. Некоторые лунки не покрывали CS1, для того чтобы оценить неспецифичное связывание клеток (NSB). Затем планшет инкубировали в продолжение ночи при 4 С. Вслед за этим инкубированием содержимое лунок удаляли путем переворачивания планшета и промокания его промокательной бумагой. Затем все лунки блокировали при помощи 100 мкл 1% BSA в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS), 0,02% NаN3,в течение, как минимум, 1 ч при комнатной температуре. 3. Приготовление клеток Рамоса, меченых флуоресцентной меткой. Клетки Рамоса выращивали, сохраняли и метили в культуральной среде RPMI 1640, содержащей 1% BSA. Непосредственно перед началом проведения испытаний мы добавляли к культуре клеток Рамоса (4106 клеток/мл) ацетоксиметиловый эфир 2',7'-бис-(2-карбоксиэтил)-5 (и -6)-карбоксифлуоресцеина ("BCECFAM"; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon;catalog B-1150) до конечной концентрации в 2 мкМ. Мы инкубировали клетки в течение 20 мин при 37 С. После нанесения метки клетки дважды промывали в испытательном буфере (24 мМTRIS, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, pH 7,4, содержащем 0,1% BSA и 2 мМ глюкозы), чтобы удалить любые катионы, происходящие из культуральной среды. Затем клетки повторно суспендировали в испытательном буфере до концентрации (4106 клеток/мл) и добавляли 2 мМMnCl2, чтобы регулировать VLA-4 на поверхности клеток. 4. Проведение испытания. Непосредственно перед началом испытания удаляли блокирующий раствор BSA из 96 луночных планшетов и промывали лунки 100 мкл испытательного буфера. Затем добавляли к каждой лунке 25 мкл испытуемого соединения,тормозящего адгезию клеток, с 2 х конечной концентрацией и 25 мкл помеченных клеток Рамоса. Конечные концентрации выбирали в диапазоне ожидаемых значений IC50, обычно в интервале 0,01 нМ - 10 мкМ. Соединение в каждой концентрации тестировали в трех повторяющихся опытах. Соединению и клеткам давали возможность инкубироваться в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем выливали содержимое планшета и четырежды промывали лунки испытательным буфером. Используя оптический микроскоп, мы исследовали лунки для неспецифичного связывания клеток. Если в таких лунках имелись связанные клетки в количестве более чем несколько штук, промывали планшет еще раз, чтобы удалить избыток неспецифично связанных клеток. Связывание клеток Рамоса с покрытымиCS1-пептидом лунками измеряли путем добав 55 ления в каждую лунку 100 мкл испытательного буфера и количественного определения флуоресценции в установке для чтения планшетовMillipore Cytofluor 2300 System при возбуждении при 485 нм и испускании при 530 нм. Связывание выражали через IC50 - концентрацию ингибитора, при которой имеет место контрольное связывание на 50%. Процент связывания рассчитывали по формуле: где FTB представляет собой общее количество флуоресценции, связанной с СS1-содержащими лунками без добавления ингибитора;FNS представляет собой количество флуоресценции, связанной в не содержащих CS1 лунках; иFI представляет собой количество флуоресценции, связанной в лунках, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению. Другие соединения согласно настоящему изобретению испытывали аналогичным образом. Диапазон IC50 для каждого из этих соединений указан в таблице ниже.nd - не определялось. Все соединения, результаты испытания которых даны в этой таблице, показали значение IС 50 1 мМ. Пример 54. Прямое связывание клеток, в которых присутствует VLA-4, с VCAM-IgG. Исследуют способность соединений согласно настоящему изобретению тормозить связывание VCAM/VLA-4, используя конъюгатVC-AM-IgG со щелочной фосфатазой. Чтобы провести это испытание, использовали тестовую систему Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp., Bedford, MA) чтобы эффективно промыть клетки. 1.Получение конъюгатов VCAM-IgG-AP. Конструирование векторов экспрессииVCAM 2D-IgG, трансфекция клеток СНО с этими конструкциями и очистка получившегося в результате этого продукта экспрессии описана в публикации по договору о патентной кооперации РСТ WO 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения. 1,2 мл очищенного VCAM 2D-IgG (5 мг/мл в 10 мМ HEPES, рН 7,5) вводили в реакцию с 44 мкл реагента Траута (2-иминотиолан, 20 мг/мл в воде; Pierce Chemical, Rockford, IL.) при комнатной температуре в течение 30 мин. Выполняли обессоливание образца на колонке с 15 мл Сефадекса G-25, уравновешенной раствором 100 мМ NaCl, 10 мМ MES с рН 5,0. Собирали фракции объемом один мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе. 1 мл щелочной фосфатазы из кишечника теленка (19 мг/мл; Pierce Chemical, Rockford,IL.) вводили в реакцию со 100 мкл сульфоSMCC ( 30 мг/мл в воде) и 100 мкл 1 М HEPES,рН 7,5, в течение 35 мин при комнатной температуре. Выполняли обессоливание образца на колонке с 12 мл Сефадекса G-25, уравновешенной раствором 150 мМ NaCl, 10 мМ HEPES, рН 6,0. Собирали фракции объемом 1 мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе и сохраняли на льду.VCAM 2D-IgG-иминотиолан подвергали перекрестному сшиванию при молярном соотношении 2:1 в Tris-HCl, pH 7,5, путем инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Степень перекрестного сшивания определяли при помощи SDS-PAGE. Продукты перекрестного сшивания стабилизировали путем добавления 2 мМ МgСl2 и 0,25 мМ ZnCl2 и сохраняли при 4 С. 2. Испытание на связывание. Вначале блокируют 96-луночный фильтрационный планшет путем добавления в каждую лунку 275 мл физиологического раствора с фосфатным буфером, содержащего 0,1% Твин 20 и 2% BSA ("блокирующий буфер"), и инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем планшет помещали в вакуумную фильтрационную установку и блокирующий раствор сливали через дно фильтрационных лунок в лоток для сбора отходов. Затем трижды промывали лунки 200-250 мклHEPES, pH 7,5 ("испытательный буфер"), чтобы вымыть все остатки блокирующего буфера. Затем осушали планшеты и промокали их на бумажных полотенцах, чтобы удалить буфер на нижней стороне планшета. Затем готовили исходный раствор VCAMIgG-AP (4 мкг/мл в испытательном буфере) и фильтровали его через 0,2 шприцевой фильтр с низким связыванием белка (Gelman Sciences,Ann Arbor, MI 4454). Затем этот раствор разбавляли в соотношении 1:10 испытательным буфером и добавляли по 25 мкл в каждую лунку промытого планшета. Разбавляли ингибитор адгезии клеток, который требовалось протестировать, до двукратной конечной концентрации испытательным буфером и добавляли 25 мкл каждого разбавленного образца в три лунки на планшете. Использовавшиеся конечные концентрации изменялись в диапазоне от 0,01 нМ до 10 нМ. В контрольные лунки для определения общего (полного) связывания и неспецифического связывания вместо ингибитора добавляли 25 мкл испытательного буфера. Лунки для определения общего связывания содержали клетки и VCAMIgG-AP в испытательном буфере. Лунки для определения неспецифического связывания содержали только и VCAM-IgG-AP в испытательном буфере. Клетки Джурката промывали один раз испытательным буфером, чтобы удалить культуральную среду, и повторно суспендировали в количестве 8106/мл в испытательном буфере,содержащем 2 мМ MnCl2. Добавляли 50 мкл суспендированных клеток Джурката к каждой лунке, за исключением лунок для определения неспецифического связывания, которые уже 59 были добавлены по 50 мкл испытательного буфера, чтобы конечный объем для проведения испытания везде составлял 100 мкл на лунку. Осторожно перемешивали содержимое лунок путем легкого постукивания по сторонам планшета. Затем планшету давали инкубироваться в спокойном состоянии в течение 60 мин при комнатной температуре. По окончании 60-минутной инкубации помещали планшет на вакуумную фильтрационную установку, чтобы осушить лунки. Осторожно добавляли 100 мкл испытательного буфера, содержащего 1 мМ MnCl2 (промывочный буфер), к каждой лунке, таким образом, чтобы не взмутить клетки на дне. Промывочный буфер удаляли при помощи вакуума и планшет снова промывали 150 мкл промывочного буфера. После повторного слива промывочного буфера нижнюю сторону планшета промокали их на бумажных полотенцах. Затем готовили раствор с концентрацией 10 мг/мл 4-нитрофенилфосфата в 0,1 М глицине,1 мМ ZnCl2, pH 10,5 (субстратный буфер) и немедленно добавляли к каждой лунке дополнительные 100 мкл. Планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы дать возможность пройти колориметрической реакции. Останавливали реакцию путем добавления 100 мкл 3 н. NaOH в каждую лунку. Содержимое 96-луночного фильтрационного планшета затем переносили непосредственно в 96-луночный плоскодонный планшет,используя вакуумную фильтрационную установку. Планшет считывали при длине волны 405 нм, чтобы определить количесство конъюгата VCAM, связанного с клетками. Процент связывания рассчитывали по формуле: где АТВ представляет собой поглощение при 405 нм CS1-содержащих лунок без добавления ингибитора; АNS представляет собой поглощение при 405 нм не содержащих CS1 лунок; иAI представляет собой поглощение при 405 нм лунок, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению. Испытывали другие соединения согласно настоящему изобретению в таком же испытании. Значения IC50 являются сопоставимыми со значениями, полученными из испытания на связывание с CS1, описанного в предыдущем примере, хотя для некоторых соединений в настоящем испытании наблюдалось большее, вплоть до 10-кратного, связывание по сравнению с предыдущим испытанием. Пример 55. Ингибирование контактной гиперчувствительности у мышей. Анестезировали самок мышей линииBalb/c (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) массой 20 г натрийпентобарбиталом (90 мг/кг,внутрибрюшинно). Лоскут абдоминальной кожи площадью 3 см 2 подвергали воздействию корот 003737 60 кого сбривания шерсти. Затем кожу обрабатывали 70% этанолом, после чего наносили 25 мкл 0,5% DNFB (динитрофторбензола) в смеси 4:1(по объему) ацетон:оливковое масло на обнаженную абдоминальную кожу. Затем слегка оцарапывали кожу кончиком применявшейся для нанесения пипетки, чтобы спровоцировать легкое воспаление. Через 24 ч после первоначальной сенсибилизации снова сенсибилизировали мышь при помощи 25 мкл 0,5% DNFB на том же участке абдоминальной кожи, после чего снова производили легкое оцарапывание кончиком пипетки. Вторую сенсибилизацию выполняли, удерживая неанастезированную мышь. В день 5 (через 120 ч после первоначальной сенсибилизации) анастезировали мышей смесью кетамин:ксилазин 90:10 мг/кг внутрибрюшинно и наносили дозу ниже раздражающей, составляющую 10 мкл 0,2% DNFB, на заднюю поверхность левого уха. На правое ухо аналогичным образом наносили среду, представляющую смесь 4:1 (по объему) ацетон:оливковое масло. Через 4 ч после провоцирования иммунного отклика вводили мышам ингибиторы согласно настоящему изобретению в различных концентрациях в 100 мкл буфера с 0,5% фосфатом натрия, рН 8,8, и 3% (по объему) ДМСО путем подкожной инъекции. Менее растворимые ингибиторы иногда требовали добавления вплоть до 30% ДМСО для наиболее высоких испытывавшихся концентраций. Для каждого испытывавшегося варианта обработки использовали группы из 8 мышей. Группы положительного(физиологический раствор с фосфатным буфером, PBS, 100 мкл, внутривенно; ДМСО в PBS,100 мкл, подкожно) контроля тестирования для сравнения стандартным образом в рамках испытания тестируемых соединений. Через 24 ч после провоцирования отклика мышей снова анестезировали смесью кетамин:ксилазин и толщину уха измеряли для обоих ушей с помощью технического микрометра с точностью 10-4 дюйма (2,5 мкм). Реакция в виде припухлости уха для каждой мыши составляла разницу между толщиной ее контрольного уха и уха, подвергнутого провокационной пробе с DNFB. Обычно для неингибированных экземпляров величина реакции в виде припухлости уха составляла 65-7510-4 дюйма (165-191 мкм). Ингибирование реакции в виде припухлости уха оценивали путем сравнения обработанных групп с их группой отрицательного контроля. Процент торможения рассчитывали следующим образом:

МПК / Метки

МПК: A61P 37/00, C07K 14/78, A61K 38/04

Метки: адгезии, клеток, ингибиторы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-3737-ingibitory-adgezii-kletok.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы адгезии клеток</a>