Агонисты в2-адренергического рецептора

1 Предпосылки создания изобретения Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым полисвязывающим (способным к образованию множественных связей) соединениям (веществам), которые являются агонистами р 2 адренергического рецептора, и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соответственно, полисвязывающие соединения и фармацевтические композиции данного изобретения полезны для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит. Они также полезны при лечении поражений нервной системы и при преждевременных родах. Литература Публикации цитируются в данной заявке под следующими надстрочными номерами: 1JP-10152460 (Publication date June 9, 1998). Все вышеуказанные публикации включены сюда в качестве ссылок во всей полноте в такой же степени, как если бы было конкретно и отдельно указано, что каждая отдельная публикация включена в виде ссылки во всей полноте. Исходный уровень техники Рецептор представляет собой биологическую структуру с одним или более связывающих доменов, которые обратимо образуют комплексы с одним или более лигандов и, когда указанное комплексообразование имеет биологические последствия. Рецепторы могут находиться только снаружи клетки (внеклеточные рецепторы), в клеточной мембране (но причем части рецептора экспонированы в внеклеточную среду и цитозоль), или полностью внутри клетки (внутриклеточные рецепторы). Они могут также функционировать независимо от клетки 2 внутри клеточной мембраны позволяют клетке поддерживать связь с окружающим пространством кнаружи от ее границ (т.е. сигналами), а также функционировать в отношении транспорта молекул и ионов в клетку и из клетки. Лиганд является связывающим партнером для конкретного рецептора или разновидности рецепторов. Лиганд может представлять собой эндогенный лиганд для рецептора, или же иначе может представлять синтетический лиганд для рецептора, такой как лекарство, потенциальное лекарство (кандидат) или фармакологическое средство. Большое семейство из семи трансмембранных белков (7-ТМ), также называемое рецепторами, связывающими протеин G (РСПG),представляет один из наиболее значительных классов рецепторов на границе мембраны, которые передают изменения, которые происходят кнаружи от границ клетки в ее внутреннее пространство, инициируя реакцию клетки, когда это уместно. Протеины G, когда они активированы, влияют на широкий крут подчиненных эффекторных систем как позитивно, так и негативно (например, ионные каналы, каскады протеинкиназ, транскрипция, трансмиграция белков адгезии и тому подобное). Адренергические рецепторы (АР) относятся к группе связывающих G-протеин рецепторов, которые состоят из семейства из трех подтипов рецепторов: 1 (A,B,D), 2(А,B,C) и (1,2,3)1-5. Эти рецепторы экспрессируются в тканях различных систем и органов млекопитающих, и количественное соотношение рецепторовизависит от ткани. Например, ткани бронхиальных гладких мышц экспрессируют большей частью 2-АР, тогда как ткани кровеносных сосудов кожи содержат исключительно подтипы АР. Установлено, что подтип 2-АР участвует в патогенезе заболеваний дыхательных путей,таких как астма 6, хронический бронхит, поражение центральной нервной системы и преждевременные роды 8. В настоящее время для лечения астмы используется ряд лекарств, например,альбутерол, формотерол, изопротенолол или сальметерол, обладающие действием агонистов 2-АР. Однако указанные лекарственные средства имеют ограниченное применение, так как они или являются неселективными, вызывая тем самым неблагоприятные побочные эффекты,такие как тремор мышц, тахикардия, сильное сердцебиение и беспокойство 6, или имеют короткую продолжительность действия и/или длительный срок начала действия 7. Соответственно,существует потребность в 2-селективных агонистах АР, которые являются быстродействующими и обладают повышенной активностью и/или большей продолжительностью действия. Полисвязывающие соединения данного изобретения удовлетворяют эту потребность. 3 Краткое изложение изобретения Данное изобретение направлено на новые полисвязывающие соединения (вещества), которые являются агонистами или частичными агонистами 2-адренергического рецептора и поэтому полезны при лечении и профилактике заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит. Они также полезны при лечении поражения нервной системы и при преждевременных родах. Соответственно один из аспектов данного изобретения представляет полисвязывающее соединение формулы (I)(L)p(X)q,(I) где p равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х является линкером иL является лигандом, причем один из лигандов L выбран из соединений формулы (а) где Аr1 и Аr2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетероциклила,причем каждый из указанных заместителей Аr1 и Аr2 необязательно связывает лиганд с линкером;W является ковалентной связью, соединяющей -NR2-гpyппy с Аr2, алкиленом или замещенным алкиленом, где один или более атомов углерода в указанной алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) заместителем, выбранным из -NRa(где Ra является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb является алкилом), -Р(O)2- и -O-Р(O)O- и, кроме того, указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа необязательно связывает лиганд с линкером, при условии, что, по меньшей мере, один из Аr1, Аr2, R1, R2 или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды независимо выбраны из соединений формулы (b):Q, который связывает другой лиганд с линкером, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкиленовой или замещенной алкиленовой группы, причем один или более атомов углерода в указанной алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен заместителем, выбранным из -NRa- (гдеRa является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО, -PRb- (где Rb является алкилом), -Р(O)2- и -O-Р(O)O- и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что(i) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Ar1 и Ar3 представляют собой арил, то W иX, оба не являются алкиленом или алкилен-O-;(ii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулыAr1 является 4-гидрокси-2-метилфенилом,Ar является арилом, Ar3 представляет собой арил или гетероциклил, W является этиленом, Q является ковалентной связью, R1 является алкилом, то линкер X не связан с Аr3 группой через атом кислорода; и(iii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы 2 где Аr1 и Аr3 являются арилом, W является алкиленом, Аr2 представляет собой арил или циклоалкил, Q является ковалентной связью, то Х не является -алкилен-O-. Более предпочтительно, каждый линкер,X, в полисвязывающем соединении формулы (I) независимо имеет формулу-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaгде m равно целому числу от 0 до 20; Хa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-,-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- или ковалентной связи, где R определен ниже;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-, 5R, R' и R" в каждом отдельном случае выбираются из группы, состоящей из водорода,алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила,арила, гетероарила и гетероциклила, и Xa определен выше. Предпочтительно q меньше р в полисвязывающих веществах этого изобретения. Еще один из аспектов данного изобретения представляет фармацевтическую композицию,содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество полисвязывающего соединения формулы (I)(L)p(X)q,(I) где р равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х является линкером иL является лигандом, причем один из лигандов L выбран из соединения формулы (а) где Аr1 и Аr2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетероциклила, где каждый из указанных заместителей Аr1 и Аr2 необязательно связывает лиганд с линкером;W является ковалентной связью, соединяющей -NR2-гpyппy с Аr2, алкиленом или замещенным алкиленом, причем один или более атомов углерода в указанных алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) заместителем, выбранным из -NRa(где Ra является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb является алкилом), -Р(O)2- и -O-Р(O)O- и, кроме того, указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа связывает лиганд с линкером, при усло 003453 6 вии, что, по меньшей мере, один из Ar1, Ar2, R1,R2 или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды независимо выбраны из соединения формулы (b)Q, который связывает лиганд с линкером,выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкиленовой или замещенной алкиленовой группы, причем один или более атомов углерода в указанной алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) заместителем, выбранным из -NRa- (где Ra является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью,соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (гдеn равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (гдеRb является алкилом), -Р(O)2-и -O-Р(O)O-; и его фармацевтически приемлемой соли,при условии, что(i) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Ar1 и Ar3 являются арилом, то W и X, оба не являются алкиленом или алкилен-O-;(ii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Ar1 является 4-гидрокси-2-метилфенилом,Ar2 является арилом, Ar3 представляет собой арил или гетероциклил, W является этиленом, Q является ковалентной связью, R1 является алкилом, то линкер X не связан с группой Аr3 через атом кислорода; и(iii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2 определены выше, W является алкиленом и Q является ковалентной связью, то Х не является -алкилен-O-. Более предпочтительно, каждый линкер Х в полисвязывающем соединении формулы I,независимо, имеет формулу-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaгде m равно целому числу от 0 до 20; Хa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S),-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- или ковалентной связи, где R определен выше;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена, 7 алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-,-ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-,-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2;R, R' и R" в каждом отдельном случае выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила,гетероарила и гетероциклила, и Xa имеет указанные выше значения. Еще один из аспектов данного изобретения представляет способ лечения заболеваний, опосредуемых 2-адренергическими рецепторами,у млекопитающих, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя и полисвязывающего соединения формулы (I)(L)p(X)q где р равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х является линкером иL является лигандом, причем один из лигандов L выбран из соединений формулы (а)(где Ra является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb является алкилом), -Р(O)2- и -O-Р(O)O- и, кроме того, указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа связывает лиганд с линкером, при условии, что, по меньшей мере, один из Ar1, Ar2, R1,R2 или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды независимо выбраны из соединения формулы (b)Q, который соединяет лиганд с линкером,выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкиленовой или замещенной алкиленовой группы, причем один или более атомов углерода в указанной алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) заместителем, выбранным из -NRa- (гдеRa является водородом, алкилом, ацилом или ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb является алкилом), -Р(O)2-и -O-Р(O)O-; и его фармацевтически приемлемой соли,при условии, что(i) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Аr1 и Аr2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетероциклила, где каждый из указанных заместителей Аr1 и Аr2 необязательно соединяет лиганд с линкером;R2 выбран из группы, состоящей из водорода алкила, аралкила, ацила, замещенного алкила, циклоалкила и замещенного циклоалкила,или R2 является ковалентной связью, соединяющей лиганд с линкером;W является ковалентной связью, соединяющей -NR2-гpyппy с Аr2, алкиленом или замещенным алкиленом, причем один или более атомов углерода в указанных алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) заместителем, выбранным из -NRa где Аr1 является 4-гидрокси-2-метилфенилом,Аr2 является арилом, Аr3 представляет собой арил или гетероциклил, W является этиленом, Q является ковалентной связью, R1 является алкилом, то линкер Х не связан с группой Аr3 через атом кислорода; и(iii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Ar1 и Ar3 являются арилом, то W и X,оба не являются алкиленом или алкилен-O-;(ii) когда полисвязывающее соединение формулы (I) является соединением формулы где Аr1, Аr2, Аr3, R1, R2 определены выше, W является алкиленом и Q является ковалентной связью, то Х не является -алкилен-O-. Более предпочтительно, когда каждый линкер, X, в полисвязывающем соединении формулы (I) независимо имеет формулу-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaгде m равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-,-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- или ковалентной связи, где R определен ниже;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-,-ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-,-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2;R, R' и R" в каждом отдельном случае выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила,гетероарила и гетероциклила, и Xa указано выше. Ещe один из аспектов данного изобретения относится к общим способам синтеза для получения больших библиотек (наборов) различных многомерных соединений, которые являются кандидатами на наличие свойств связывания с 2-адренергическим рецептором. Библиотеки различных многомерных соединений, получаемые по данному изобретению, синтезируются путем соединения линкера или линкеров с лигандом или лигандами для получения библиотеки многомерных соединений, причем линкер и лиганд, каждый, имеют комплементарные функциональные группы, дающие возможность образования ковалентной связи. Библиотека линкеров, предпочтительно, подбирается таким образом, чтобы они обладали различными свойствами, таким как валентность, длина линкера,геометрия линкера и жесткость, гидрофильность или гидрофобность, амфифильность, кислотные или основные свойства и поляризация. Библиотека лигандов, предпочтительно, подбирается таким образом, чтобы они имели различные точки связывания на одном и том же лиганде,различные функциональные группы на одном и том же сайте или одном и том же лиганде и тому подобное. Данное изобретение также относится к библиотекам различных многомерных соединений, которые являются кандидатами на обладание свойствами полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора. Указанные 10 библиотеки получают способами, описанными выше, и они дают возможность быстрой и эффективной оценки того, какие молекулярные связи придают свойства полисвязывания лиганду или классу лигандов, нацеленных на рецептор. Соответственно однин из аспектов данного изобретения относится к способу идентификации многомерных лигандных соединений, обладающих свойствами полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора, который включает(a) идентификацию лиганда или смеси лигандов, где каждый лиганд содержит, по меньшей мере, одну реакционноспособную функциональность;(b) идентификацию библиотеки (набора) линкеров, где каждый линкер в указанной библиотеке содержит, по меньшей мере, две функциональные группы, обладающие комплементарной реакционной способностью, по меньшей мере, к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда;(c) получение библиотеки многомерных лигандных соединений путем объединения, по меньшей мере, двух стехиометрических эквивалентов лиганда или смеси лигандов, идентифицированных в (а), с библиотекой линкеров,идентифицированных в (b), в условиях, при которых комплементарные функциональные группы реагируют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и, по меньшей мере, двумя указанными лигандами; и(d) тестирование (проверка) многомерных лигандных соединений, полученных выше в (с),для идентификации многомерных лигандных соединений, обладающих свойствами полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора. Другой аспект данного изобретения относится к способу идентификации многомерных лигандных соединений, обладающих свойствами полисвязывания в отношении 2 адренергического рецептора, который включает(a) определение библиотеки (набора) лигандов, где каждый лиганд содержит, по меньшей мере, одну реакционноспособную функциональность;(b) определение линкера или смеси линкеров, где каждый линкер включает, по меньшей мере, две функциональные группы, обладающие комплементарной реакционной способностью,по меньшей мере, к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда;(c) получение библиотеки многомерных лигандных соединений путем объединения, по меньшей мере, двух стехиометрических эквивалентов библиотеки лигандов, идентифицированной в (а), с линкером или смесью линкеров,идентифицированных в (b), в условиях, при которых комплементарные функциональные 11 группы реагируют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и, по меньшей мере, двумя указанными лигандами; и(d) тестирование многомерных лигандных соединений, полученных выше в (с), для идентификации многомерных лигандных соединений, обладающих свойствами полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора. Получение библиотеки многомерных лигандных соединений достигается путем или последовательного или одновременного (параллельного) объединения двух или более стехиометрических эквивалентов лигандов, идентифицированных в (а), с линкерами, идентифицированными в (b). Предпочтительно последовательное присоединение, когда используется смесь различных лигандов для того, чтобы обеспечить получение гетеродимерных или многомерных соединений. Одновременное присоединение лигандов происходит, когда, по меньшей мере, часть полученных многомерных соединений представляет собой гомомногомерные соединения. Методики тестирования, изложенные в (d),могут быть осуществлены на библиотеке многомерных лигандных соединений, полученной выше в (с), или предпочтительно каждый представитель библиотеки выделяется препаративной жидкостной хроматографией - массспектрометрией (ЖХМС). Однин из аспектов данного изобретения относится к библиотеке многомерных лигандных соединений, которые могут обладать свойствами поливалентности в отношении 2 адренергического рецептора, получаемой способом, включающим:(a) идентификацию лиганда или смеси лигандов, где каждый лиганд содержит, по меньшей мере, одну реакционноспособную функциональность;(b) идентификацию библиотеки линкеров,где каждый линкер в указанной библиотеке содержит, по меньшей мере, две функциональные группы, обладающие комплементарной реакционной способностью к, по меньшей мере, одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда; и(c) получение библиотеки многомерных лигандных соединений объединением, по меньшей мере, двух стехиометрических эквивалентов лигандов или смеси лигандов, идентифицированных в (а), с библиотекой линкеров,идентифицированной в (b), в условиях, при которых комплементарные функциональные группы реагируют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и, по меньшей мере, двумя указанными лигандами. Другой аспект данного изобретения относится к библиотеке многомерных лигандных соединений, которые могут обладать свойствами поливалентности в отношении 2 003453(b) идентификацию линкера или смеси линкеров, где каждый линкер содержит, по меньшей мере, две функциональные группы,обладающие комплементарной реакционной способностью к, по меньшей мере, одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда; и(c) получение библиотеки многомерных лигандных соединений объединением, по меньшей мере, двух стехиометрических эквивалентов библиотеки лигандов, идентифицированных в (а), с линкером или смесью линкеров,идентифицированными в (b), в условиях, при которых комплементарные функциональные группы реагируют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и, по меньшей мере, двумя из указанными лигандами. В предпочтительном осуществлении библиотека линкеров, используемых или в способах, или в библиотеках данного изобретения,выбрана из группы, включающей гибкие линкеры, жесткие линкеры, гидрофобные линкеры,гидрофильные линкеры, линкеры различной геометрии, кислотные линкеры, основные линкеры, линкеры различной поляризации и амфифильные линкеры. Например, в одном из осуществлении каждый из линкеров в библиотеке линкеров может включать линкеры с различной длиной цепи и/или имеющие различные комплементарные реакционноспособные группы. Длина таких линкеров может, предпочтительно,находиться в интервале от примерно 2 до 100 . В еще одном предпочтительном осуществлении лиганд или смесь лигандов выбирается так, чтобы у них имелись реакционноспособные функциональности в различных сайтах на указанных лигандах для того, чтобы получить ряд ориентации указанного лиганда на указанных многомерных лигандных соединениях. Такая реакционноспособная функциональность включает, например, карбоновые кислоты, галогенангидриды карбоновых кислот, эфиры карбоновых кислот, амины, галогениды, изоцианаты,винильную ненасыщенность, кетоны, альдегиды, тиолы, спирты, ангидриды и их предшественники. Разумеется, понятно, что реакционноспособную функциональность у лиганда выбирают так, чтобы она была комплементарной, по меньшей мере, одной из реакционноспособных групп на линкере, так чтобы между линкером и лигандом могла образовываться ковалентная связь. В других осуществлениях многомерное лигандное соединение является гомомерным(состоящим из субъединиц одного типа) (т.е. каждый из лигандов является одним и тем же,хотя они могут быть присоединены в разных 13 точках) или гетеродимерным (т.е., по меньшей мере, один из лигандов является иным, чем другие лиганды). В дополнение к комбинаторным способам,описанным здесь, данное изобретение представляет интеративный процесс для рациональной оценки того, какие молекулярные конструкции придают свойства полисвязывания классу многомерных соединений или лигандов, нацеленных на рецептор. Конкретно, данный аспект относится к способу идентификации многомерных лигандных соединений, обладающих свойствами полисвязывания в отношении 2 адрегергического рецептора, который включает(a) получение первого набора или итерации многомерных соединений, которые получают путем контактирования, по меньшей мере,двух стехиометрических эквивалентов лиганда или смеси лигандов, нацеленных на рецептор, с линкером или смесью линкеров, причем указанный лиганд или смесь лигандов включает, по меньшей мере, одну реакционноспособную функциональность, и указанный линкер или смесь линкеров содержит, по меньшей мере, две функциональные группы, обладающие комплементарной реакционноспособностью к, по меньшей мере, одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда, причем указанное контактирование проводится в условиях,в которых комплементарные функциональные группы реагируют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и, по меньшей мере, двумя указанными лигандами;(b) тестирование указанного первого набора или итерации многомерных соединений для оценки того, обладает ли какое-либо из указанных многомерных соединений свойствами полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора;(а) и (b) до тех пор, пока не будет обнаружено что, по меньшей мере, одно соединение обладает свойствами полисвязывания в отношении 2 адренергического рецептора;(d) оценку того, какие молекулярные конструкции придают свойства полисвязывания в отношении 2-адренергического рецептора многомерному соединению или соединениям,обнаруженным в первой итерации, представленной выше в (а)-(с);(e) создание второго набора или итерации многомерных соединений, который разрабатывается на основе конкретных молекулярных конструкций, придающих свойства полисвязывания многомерному(ым) соединению или соединениям, обнаруженным в указанной первой итерации;(f) оценку того, какие молекулярные конструкции придали усиленные свойства полисвязывания многомерному(ым) соединению или 14 соединениям, обнаруженным во втором наборе или итерации, представленной выше в (е);(f) для дополнительной разработки на основе указанных молекулярных конструкций . Предпочтительно, стадии (е) и (f) повторяют, по меньшей мере, два раза, более предпочтительно от 2 до 50 раз, ещ более предпочтительно, от 3 до 50 раз, и ещ более предпочтительно, по меньшей мере, 5-50 раз. Краткое описание рисунков Фиг. 1 иллюстрирует примеры полисвязывающих соединений, содержащих 2 лиганда,связанных в разной форме с линкером. Фиг. 2 иллюстрирует примеры полисвязывающих соединений, содержащих 3 лиганда,связанных в разной форме с линкером. Фиг. 3 иллюстрирует примеры полисвязывающих соединений, содержащих 4 лиганда,связанных в разной форме с линкером. Фиг. 4 иллюстрирует примеры полисвязывающих соединений, содержащих 4 лигандов,связанных в разной форме с линкером. Фиг. 5-13 иллюстрируют синтез соединений формулы (I). Детальное описание изобретения Определения Данное изобретение относится к полисвязывающим соединениям, которые представляют собой агонисты 2-адренергического рецептора,фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и способам лечения заболеваний, опосредуемых 2-адренергическим рецептором, у млекопитающих. При обсуждении таких соединений, композиций или способов следующие термины имеют нижеследующие значения, если не указано иначе. Любые термины,не получившие определения, имеют их общепринятые в данной области знаний значения. Термин алкил относится к разветвленной или прямой углеводородной цепи с одной свободной связью, предпочтительно имеющей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, и даже более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Примерами для указанного термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил, н-децил,тетрадецил и тому подобное. Термин замещенный алкил относится к алкильной группе, как указано выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила,ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето,тиокето, карбоксила, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, 15 тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси,арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси,гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SOзамещенного алкила,-SO-арила,-SOгетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SO2-гетероарила. Примерами для указанного термина являются такие группы, как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2 метиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 2 сульфонамидоэтил, 2-карбоксиэтил и тому подобное. Термин алкилен относится к радикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью с двумя свободными связями,предпочтительно имеющей от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, и даже более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Примерами для указанного термина являются такие группы, как метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2-СН 2-), изомеры пропилена-СН(СН 3)СН 2-) и тому подобное. Термин замещенный алкилен относится к алкиленовой группе, которой дано определение выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино,замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена,гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила,гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила,-SO2-алкила,-SO2 замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2 гетероарила. Дополнительно такие замещенные алкиленовые группы включают те, у которых 2 заместителя на алкиленовой группе сконденсированы с образованием одной или более циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, циклоалкенильной, замещенной циклоалкенильной,арильной, гетероциклической или гетероарильной групп, конденсированных с алкиленовой группой. Предпочтительно, такие сконденсированные группы содержат от 1 до 3 конденсированных кольцевых структур. Термин алкарил или аралкил относится к группам -алкилен-арил- и -замещенный алкилен-арил, где алкилен, замещенный алкилен и арил определены здесь выше. Примерами таких алкарильных групп являются бензил, фенетил и тому подобное. Термин гетероаралкил относится к группам -алкилен-гетероарил и -замещенный 16 алкилен-гетероарил, где алкилен, замещенный алкилен и гетероарил определены здесь выше. Примерами таких гетероаралкильных групп являются пиридин-3-илметил,пиридин-3 илметилокси и тому подобное. Термин алкокси относится к группам алкил-O-, алкенил-O-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O- и алкинил-O-, где алкил, алкенил,циклоалкил, циклоалкенил и алкинил определены выше. Предпочтительными алкокси группами являются алкил-O- и включают, например,метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, трет-бутокси, вторичный бутокси, нпентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное. Термин замещенный алкокси относится к группам замещенный алкил-O-, замещенный алкенил-O-, замещенный циклоалкил-O-, замещенный циклоалкенил-O- и замещенный алкинил-O-, где замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил и замещенный алкинил определены выше. Термин алкенил относится к радикалу из разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группы с одной свободной связью,предпочтительно имеющей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, и ещe более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющей, по меньшей мере, 1, а предпочтительно от 1 до 6 винильных ненасыщенностей. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил(-СН=СН 2), н-пропенил (-СН 2 СН=СН 2), изопропенил (-С(СН 3)=СН 2) и тому подобное. Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, определенной выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси,гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила,-SО 2-алкила,-SО 2 замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2 гетероарила. Термин алкенилен относится к радикалу с разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группы с двумя свободными связями, предпочтительно имеющей от 2 до 40 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов, и ещ более предпочтительно, от 2 до 6 углеродных атомов, и 17 имеющих, по меньшей мере, 1, а предпочтительнее от 1 до 6 винильных ненасыщенностей. Примерами для этого термина являются такие группы, как этенилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена(например,-СН 2-СН=СН-,-С(СН 3)=СН-) и тому подобное. Термин замещенный алкенилен относится к алкениленовой группе, определенной выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси,гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SO2-арила и -SО 2-гетероарила. Дополнительно такие замещенные алкениловые группы включают те, где 2 заместителя у алкениленовой группы конденсированы с образованием одной или более циклоалкильной, замещенной циклоалкильной, циклоалкенильной,замещенной циклоалкенильной, арильной, гетероциклильной или гетероарильной групп, конденсированных с алкениленовой группой. Термин алкинил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с одной свободной связью, предпочтительно, имеющему от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 20 атомов углерода, и ещ более предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода, и имеющему, по меньшей мере, 1, а предпочтительнее от 1 до 6 ацетиленовых (тройная связь) ненасыщенностей. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-ССН),пропаргил (-СН 2 ССН) и тому подобное. Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, определенной выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительнее, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси,гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, 003453-SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила и -SО 2-гетероарила. Термин алкинилен относится к незамещенному углеводородному радикалу с двумя свободными связями, предпочтительно имеющему от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода, и ещe более предпочтительнее от 2 до 6 атомов углерода, и имеющему, по меньшей мере, 1, а предпочтительнее от 1 до 6 ацетиленовых (тройная связь) ненасыщенностей. Предпочтительные алкиниленовые группы включают этинилен(-СС-), пропаргилен (-CH2CC-) и тому подобное. Термин замещенный алкинилен относится к алкиниленовой группе, определенной выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, а предпочтительнее от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино,замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена,гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси,тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SО 2 замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2 гетероарила. Термин ацил относится к группам НС(O)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-,алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-,циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкилС(О)-, циклоалкенил-С(O), замещенный циклоалкенил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(O)- и гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил,замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил определены выше. Термин ациламино или аминокарбонил относится к группе -C(O)NRR, где каждыйR независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино), где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены выше. Термин сульфониламино относится к группе -NRSO2Ra, где R является водородом,алкилом, замещенным алкилом, аралкилом или гетероаралкилом, a Ra представляет собой алкил, замещенный алкил, амино или замещенную амино, где алкил, замещенный алкил, аралкил,гетероаралкил и замещенная амино определены выше. 19 Термин аминоацил относится к группе-NRC(O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещенный алкил,алкенил, замещенный алкенил, амино, замещенная амино, арил, гетероарил или гетероциклил,где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, гетероарил и гетероциклил определены выше. Термин аминоацилокси или алкоксикарбониламино относится к группе-NRC(O)OR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, замещeнный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещeнный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил определены выше. Термин ацилокси относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О) О-, арил-С(O)O-, гетероарил-С(O)O- или гетероциклил-С(O)O-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,арил, гетероарил и гетероциклил определены выше. Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из от 6 до 20 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или сложные конденсированные (слитные) кольца (например, нафтил или антрил). Арильная группа может быть необязательно конденсирована с гетероциклической или циклоалкильной группой. Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное. Если нет других ограничений для определения арильного заместителя, такие арильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительнее 1-3 заместителями,выбранными из группы, состоящей из ацилокси,гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила,замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила,замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенной амино, аминоацила, ациламино, сульфониламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси,аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси,замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО 2-алкила,-SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила, -SО 2 гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные арильные заместители включают алкил,алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси . Термин арилокси относится к группе арил-O-, где арильная группа определена выше,включая необязательно замещенные арильные группы, определенные выше. 20 Термин арилен относится к радикалу,производному от арила (включая замещенный арил) с двумя свободными связями, определенному выше, и примерами которого являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,2 нафтилен и тому подобное. Термин амино относится к группе -NH2. Термин замещенный амино относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила,арила, гетероарила или гетероциклила, при условии, что оба R не являются водородом. Термин карбоксиалкил или алкоксикарбонил относится к группам -С(О)О-алкил,-С(O)O-замещенный алкил, -С(О)О-циклоалкил,-С(O)O-замещенный циклоалкил,-С(O)Oалкенил, -С(O)O-замещенный алкенил, -С(О)Oалкинил и -С(О)O-замещенный алкинил, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил и замещенный алкинил определены выше. Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, состоящим из 3-20 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или сложные конденсированные кольца,причем указанная циклоалкильная группа необязательно может быть конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Такие циклоалкильные группы включают, например,однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или сложные кольцевые структуры, такие как адамантанил и тому подобное. Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, а предпочтительнее, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила,замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси,гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила, -SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО 2-арила и -SО 2-гетероарила. Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным группам, состоящим из от4 до 20 углеродных атомов, имеющим единственное циклическое кольцо и, по меньшей 21 мере, одну внутреннюю ненасыщенность. Примеры соответствующих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил,циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобное. Термин замещенный циклоалкенил относится к циклоалкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, а предпочтительнее, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила,алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино,замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена,гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила,гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила,-SО 2-алкила,-SО 2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SО 2 гетероарила. Термин гало или галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин гетероарил относится к ароматической группе, состоящей из от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, в, по меньшей мере, одном кольце (если представлено более,чем одно кольцо). Гетероарильное кольцо может быть необязательно конденсировано с циклоалкильным или гетероциклическим кольцом. Если нет других ограничений в определении гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 13 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила,алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила,замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино, аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила,карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино,тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила,-SО 2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2 арила, -SО 2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные гетероарильные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Предпочтительные гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или 22 фурил) или сложные конденсированные кольца(например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил. Термин гетероарилокси относится к группе гетероарил-O-. Термин гетероарилен относится к радикальной группе, производной от гетероарила(включая замещенный гетероарил) с двумя свободными связями, как определено выше, и его примерами являются группы 2,6-пиридинилен,2,4-пиридинилен, 1,2-хинолинилен, 1,8-хинолинилен, 1,4-бензофуранилен, 2,5-пиридинилен,2,5-индоленилен и тому подобное. Термин циклоалкилен относится к радикальной группе, производной от циклоалкила с двумя свободными связями, как определено выше, и его примерами являются группы 1,6 циклогексилен, 1,3-циклопентилен и тому подобное. Термин замещенный циклоалкилен относится к радикальной группе с двумя свободными связями, производной от замещенного циклоалкила, определенного выше. Термин циклоалкенилен относится к радикальной группе с двумя свободными связями,производной от циклоалкила, определенного выше. Термин замещенный циклоалкенилен относится к радикальной группе с двумя свободными связями, производной от замещенного циклоалкенила, определенного выше. Термин гетероцикл или гетероциклил относится к насыщенной или ненасыщенной группе с одной свободной связью, имеющей единственное кольцо или несколько конденсированных колец, состоящей из 1-40 атомов углерода и 1-10 гетероатомов, предпочтительно,1-4 гетероатомов, выбранных из азота, серы,фосфора и/или кислорода, в кольце, и кроме того, где один, два или три из атомов углерода в кольце могут быть необязательно заменены карбонильной группой (т.е. кетогруппой). Если нет других ограничений в определении гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5, а предпочтительнее 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино,ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо,циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2 алкила, -SО 2-замещенного алкила, -SО 2-арила и-SO2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или несколько конденсированных колец. Предпочтительные гетероциклилы включают морфолино, пиперидинил и тому подобное. Примеры гетероарилов и гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиррол,тиофен, фуран, имидазол, пиразол, пиридин,пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин,изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин,изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин,фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол,феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолин, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофен и тому подобное, а также Nалкокси-азотсодержащие гетероциклы. Термин гетероциклоокси относится к группе гетероциклил-O-. Термин тиогетероциклоокси относится к группе гетероциклил-S-. Термин гетероциклен относится к группе с двумя свободными связями, образованной из гетероцикла, определенного выше, и его примерами являются группы 2,6-морфолино,2,5-морфолино и тому подобное. Термин оксиациламино или аминокарбонилокси относится к группе -OC(O)NRR, где каждый R, независимо, представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены выше. Термин спиро-присоединенная циклоалкильная группа относится к циклоалкильной группе, соединенной с другим кольцом через один атом углерода, общий для обоих колец. Термин тиол относится к группе -SH. Термин тиоалкокси или алкилтио относится к группе -S-алкил. Термин замещенный тиоалкокси относится к группе -S-замещенный алкил. Термин тиоарилокси относится к группе арил-S-, где арильная групп определена выше,включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин тиогетероарилокси относится к группе гетероарил-S-, где гетероарильная группа определена выше, включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Что касается вышеуказанных групп, которые содержат один или более заместителей, понятно, что, конечно, такие группы не имеют какого-либо замещения или форму замещения,которые стерически нецелесообразны и/или синтетически недостижимы. Кроме того, соединения данного изобретения включают все стереохимические изомеры, являющихся результатом замещения в указанных соединениях. 24 Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства полисвязывающих соединений данного изобретения,и которые не являются биологически или по другой причине нежелательными. Во многих случаях полисвязывающие соединения данного изобретения способны к образованию солей с кислотой и/или основанием в силу наличия амино и/или карбоксильных групп или сходных групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями. Соли,полученные с неорганическими основаниями,включают, только в качестве примера, соли натрия,калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли,полученные с органическим основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных,вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины,три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины,три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины,замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил) амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины,ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетроциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где, по меньшей мере, два заместителя у амина являются различными, и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила,замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила,гетероциклила и тому подобное. Сюда также включаются амины, у которых два или три заместителя вместе с азотом амина образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры соответствующих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, каффеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин,N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное. Также должно быть понятно, что при осуществлении на практике данного изобретения были бы полезны и другие производные карбоновых кислот, например, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низший алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и т. п. 25 Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены с неорганическими и органическими кислотами. Соли, полученные с неорганическими кислотами, включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Соли, полученные из органических кислот,включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты,метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и т.п. Термин фармацевтически приемлемый катион относится к катиону фармацевтически приемлемой соли. Термин библиотека относится к, по меньшей мере, 3, предпочтительно от 102 до 109 и более предпочтительно, от 102 до 104 многомерных соединений. Предпочтительно эти соединения получают в виде множества соединений в одном растворе или реакционной смеси,что дает возможность их более лгкого синтеза. В одном из осуществлений библиотека многомерных соединений может быть непосредственно испытана на свойства полисвязывания. В другом осуществлении каждый член библиотеки многомерных соединений сначала выделяют и, необязательно, определяют его характеристики. Этот представитель затем испытывают на свойства полисвязывания. Термин набор относится к совокупности многомерных соединений, которые получают или последовательно или одновременно (например, комбинаторно). Набор состоит из, по меньшей мере, 2 членов; предпочтительнее, из от 2 до 109 членов, и ещe более предпочтительнее из от 10 до 104 членов. Термин многомерное соединение относится к соединениям, содержащим от 2 до 10 лигандов, ковалентно связанных через, по меньшей мере, один линкер, причем эти соединения могут обладать или не обладать свойствами полисвязывания (как здесь указано). Термин псевдогалогенид относится к функциональным группам, которые реагируют в реакциях замещения подобно галогену. Такие функциональные группы включают, например,мезильную, тозильную, азидо- и цианогруппы. Термин защитная группа или блокирующая группа относится к любой группе, которая, когда она связана с одной или более гидроксильной, тиольной, амино или карбоксильной группой соединений (включая промежуточные соединения) и предотвращает реакции,происходящие с данными группами, причем указанные защитные группы могут быть удале 003453 26 ны обычными химическими или ферментативными воздействиями для восстановления гидроксильной, тиольной, амино или карбоксильной группы (см. Т.W. Green and P.G.H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed.). Конкретная используемая удаляемая блокирующая группа не имеет принципиального значения, и предпочтительные удаляемые блокирующие гидроксил группы включают общепринятые заместители, такие как аллил, бензил,ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилидин,фенацил, т-бутилдифенилсилил и другие группы, которые могут быть химически введены на гидроксильную функциональную группу и позднее селективно удалены или химическими или ферментативными методами в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные удаляемые блокирующие тиол группы включают дисульфидные группы,ацильные группы, бензильные группы и тому подобное. Предпочтительные удаляемые блокирующие амино группы включают общепринятые заместители, такие как т-бутилоксикарбонил (тВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), флуоренилметоксикарбонил (FMOC), аллилоксикарбонил(ALOC) и т.п., которые могут быть удалены в обычных условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные карбоксилзащитные группы включают группы сложных эфиров, таких как метиловый, этиловый, пропиловый, тбутиловый и т.д., которые могут быть удалены в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Термин необязательный или необязательно означает, что описанное затем явление,условия или заместитель может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает примеры, когда указанное явление или условие существует, и примеры, когда его нет. Термин лиганд или лиганды, как он использован здесь, обозначает соединение, которое является связывающим партнером для 2 адренергического рецептора и связывается с ними по комплементарности. Предпочтительными лигандами являются те, которые являются или агонистами, или антагонистами 2 адренергического рецептора. Специфическая область или области лиганда, которая(ые) распознаeтся(ются) рецепторами, называется доменом лиганда. Лиганд может быть способен связываться с рецептором или сам по себе, или для связывания может быть необходимо наличие одного или более нелигандных компонентов(например, Са+2, Мg+2 или молекула воды необходимы для связывания лиганда с различными сайтами связывания лиганда). Примеры лигандов, применимых в данном изобретении, описываются здесь. Опытные специалисты поймут значение того, что части структуры лиганда, 27 которые не существенны для специфического распознавания молекул и связывающего действия, могут существенно изменяться, могут быть заменены или замещены неродственными структурами (например, вспомогательными группами, которым дано определение ниже) и, в некоторых случаях, полностью исключены, что не влияет на связывающее взаимодействие. Первое требование для лиганда состоит в том,чтобы у него имелся лигандный домен, которому дано определение выше. Понятно, что не предполагается, что термин лиганд ограничивается известными соединениями, которые применимы для связывания с 2-адренергическим рецептором (например, известные лекарственные средства). Специалисту в данной области понятно, что термин лиганд может одинаково применяться к молекуле, которая обычно не ассоциируется со свойствами связывания с 2 адренергическим рецептором. Кроме того, необходимо отметить, что лиганды, которые проявляют минимальную активность или отсутствие полезной активности в виде мономеров,могут быть высокоактивны в виде поливалентных соединений благодаря преимуществам,придаваемым поливалентностью. Термин лиганд или лиганды, как он использован здесь, включает рацемические формы лигандов, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, и их нерацемические смеси. Термин полисвязывающее соединение или вещество относится к соединению, которое способно к поливалентности, как указано ниже, и которое имеет 2-10 лигандов, ковалентно связанных с одним линкером или более. Во всех случаях каждый лиганд и линкер в полисвязывающем соединении независимо выбирается так, что полисвязывающее соединение включает как симметричные соединения (т.е. когда каждый лиганд, а также каждый линкер являются идентичными), так и асимметричные соединения (т.е. когда, по меньшей мере, один из лигандов отличается от других(ого) лигандов(а) и/или, по меньшей мере, один линкер отличается от другого(их) линкера(ов. Полисвязывающие соединения дают больший биологический и/или терапевтический эффект, чем эквивалентные им, агрегаты из несвязанных лигандов, эквивалентные им, которые сделаны способными к связыванию. То есть биологический и/или терапевтический эффект лигандов,соединенных с полисвязывающим соединением больше, чем достигаемый с помощью того же самого количества несвязанных лигандов, которым доступно связывание с свитами связывания лигандов (рецепторами). Выражение повышенный биологический или терапевтический эффект включает, например, повышенное сродство, повышенную селективность в отношении мишени, повышенную специфичность 28 для мишени, повышенную активность, повышенную эффективность, сниженную токсичность, увеличенную продолжительность активности или действия, повышенную способность убивать клетки, такие как клетки грибковых возбудителей, раковые клетки и т.д., сниженное побочное действие, повышенный терапевтический индекс, повышенную биодоступность,улучшенную фармакокинетику, улучшенный спектр активности и т.п. Полисвязывающие соединения данного изобретения будут проявлять,по меньшей мере, один, а предпочтительно более чем один, из вышеназванных эффектов. Термин одновалентность, как он использован здесь, относится к единственному связывающему взаимодействию между лигандом,которому дано определение здесь, с одним сайтом связывания лиганда, которому дано определение здесь. Нужно отметить, что соединение,имеющее многочисленные копии лиганда (или лигандов), проявляют одновалентность, когда только один лиганд является взаимодействующим с сайтом связывания лиганда. Примеры одновалентных взаимодействий изображены ниже. Термин поливалентность, как он использован здесь, относится к одновременному связыванию от 2 до 10 связанных лигандов (которые могут быть одинаковыми или разными) и двух или более соответствующих рецепторов(сайтов связывания лигандов), которые могут быть одинаковыми или разными. Например, два лиганда, соединенные через линкер, которые связываются одновременно с двумя сайгами связывания, должны рассматриваться как двухвалентость; три лиганда, соединенные таким образом, должны быть примером трехвалентности. Пример трехвалентного связывания, иллюстрирующий полисвязывающее соединение, несущее три лиганда по сравнению с одновалентным связывающим взаимодействием, показан ниже Должно быть понятно, что не все соединения, которые содержат множественные копии лигандов, связанных с линкером или с линкерами, обязательно проявляют феномен поливалентности, т.е. что биологический и/или терапевтический эффект полисвязывающего вещества больше эффекта суммы агрегата несвязанных лигандов, изготовленного так, что он способен связываться с сайтом связывания лиганда(рецептором). Чтобы поливалентность осуществилась, лиганды, которые соединены линкером или линкерами, должны быть направлены к их сайтам связывания лиганда с помощью линкера(ов) специфическим образом так, чтобы получить желаемый результат ориентации лигандов и получить таким образом фактическое полисвязывания. Кроме того, полисвязывающее соединение данного изобретения может быть составлено из лигандов, которые все являются агонистами 2 адренергического рецептора, или оно может быть составлено из лигандов, которые выбраны из агонистов и антагонистов 2-адренергического рецептора при условии, что полисвязывание дает общую агонистическую активность в отношении 2-адренергического рецептора. Термин активность относится к минимальной концентрации, при которой лиганд способен обеспечить желаемый биологический или терапевтический эффект. Активность лиганда обычно пропорциональна его сродству к сайту связывания лиганда. В некоторых случаях активность может иметь нелинейную корреляцию с его сродством. При сравнении активности двух лекарств, например, полисвязывающего вещества и агрегата из его несвязанного лиганда, кривая зависимости реакции от дозы каждого строится в идентичных условиях испытания(например, при исследовании in vitro или in vivo на соответствующей модели на животных, например, пациенте). Обнаружение того, что полисвязывающее вещество дает эквивалентный биологический или терапевтический эффект при более низкой концентрации, чем агрегат несвязанного лиганда является показателем повышенной активности. Термин селективность или специфичность является мерой предпочтительности лиганда в отношении различных сайтов связывания лигандов (рецепторов). Селективность лиганда в отношении его целевого сайта связывания лиганда по отношению к другому сайту связывания лиганда показывает отношение соответствующих значений Кd (т.е. констант диссоциации для каждого комплекса лигандрецептор) или в случаях, когда биологический эффект наблюдается ниже Кd, отношение соответствующих EC50 (т.е. концентраций, которые вызывают 50% максимальной реакции по взаимодействию лиганда с двумя отдельными сайгами связывания лиганда (рецепторами. Термин сайт связывания лиганда означает сайт (место) на -адренергическом рецепторе, которое распознает лигандный домен и представляет партнера связывания для лиганда. Сайт связывания лиганда может определяться мономерными или многомерными структурами. Это взаимодействие может быть способно вызывать уникальный биологический эффект, на 003453 30 пример, агонизм, антагонизм и модуляторный эффект, или оно может поддерживать продолжение биологического явления и т.п. Следует признать, что сайты связывания лиганда рецептора, которые принимают участие во взаимодействиях биологического поливалентного связывания, построены в различной степени с помощью их внутримолекулярных и межмолекулярных ассоциаций. Например, сайты связывания лигандов могут быть ковалентно соединены в единую структуру, нековалентно связаны в многомерную структуру, размещаться в мембране или полимерной матрице и т.д., и поэтому имеют меньшую свободу перемещения и вращения, чем если бы те же структуры присутствовали бы в виде мономеров в растворе. Термин агонизм и антагонизм хорошо известен специалистам. Термин модуляторный эффект относится к способности лиганда изменять активность агониста или антагониста посредством связывания лиганда с сайтом связывания лиганда. Термин инертный органический растворитель или инертный растворитель означает растворитель, который является инертным в условиях реакции, включая, только в качестве примера, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, хлороформ,дихлорметан, диэтиловый эфир, этилацетат,ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано обратное, растворители, использованные при реакциях, описанных здесь,являются инертными растворителями. Термин лечение относится к любому лечению патологического состояния у млекопитающего, в частности человека, и включает(i) профилактику появления патологического состояния у субъекта, который может быть предрасположен к данному состоянию, но у которого указанноe состояние еще не было диагностировано, и соответственно лечение является профилактическим лечением в отношении болезненного состояния;(iii) облегчение патологического состояния, т.е. активация регрессии патологического состояния или(iv) облегчение состояния, опосредованного патологическим состоянием. Термин патологическое состояние, которое модулируется лечением с помощью лиганда охватывает все болезненные состояния (т.е. патологические состояния), которые в основном, как известно специалистам, практически лечатся с помощью лиганда для 2 адренергического рецептора, и, как было обнаружено, такие же болезненные состояния успешно лечатся специфическим полисвязывающим соединением данного изобретения. Такие 31 болезненные состояния включают только в качестве примера лечение млекопитающего, страдающего астмой, хроническим бронхитом и т.п. Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству полисвязывающего соединения, которое достаточно для осуществления лечения, которое описано выше, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от состояния субъекта и заболевания,которое нужно лечить, веса и возраста субъекта,тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено обычным специалистом. Термин линкер, обозначаемый, где нужно символом 'X', относится к группе, которая ковалентно связана с 2 - 10 лигандами (определенные выше) таким образом, что приводит к соединению, способному к поливалентности. Среди других свойств, линкер является ориентирующей лиганд единицей, которая дает возможность связывания, по меньшей мере, двух копий лиганда (которые могут быть одинаковыми или различными) для этой цели. К тому же, линкер может быть или хиральной, или нехиральной молекулой. В некоторых случаях линкер может быть ковалентной связью, которая соединяет лиганды таким образом, что приводит к соединению, способному к поливалентности. Кроме того, в некоторых случаях линкер может быть сам по себе биологически активным. Термин линкер, однако, не охватывает инертные носители, такие как гранулы, стеклянные частицы, волокна и т.п. Но понятно, что полисвязывающие соединения данного изобретения могут быть связаны с твердым носителем,если желательно. Например, такое связывание с твердыми носителями может быть произведено для использования в процессах разделения и очистки и сходном применении. Степень, до которой реализуется поливалентное связывание, зависит от эффективности,с которой линкер или линкеры, соединяющий(е) лиганды, направляют указанные лиганды к совокупности свободных сайтов связывания лиганда. Помимо придания указанным лигандам поливалентного взаимодействия с сайтами связывания лигандов, линкер или линкеры пространственно заставляют данные взаимодействия произойти в объеме, определяемом линкером или линкерами. Таким образом, структурные характеристики линкера (валентность, геометрия, ориентация, размер, гибкость, химический состав и т.д.) являются характеристиками полисвязывающих веществ, которые играют важную роль в определении их активности. Линкеры, используемые в данном изобретении, выбираются так, чтобы дать возможность поливалентного связывания лигандов с сайтами связывания лигандов 2-адренергического рецептора, располагаются ли такие сайты внутри, 003453 32 и как внутри, так и на периферии рецепторной структуры, или в каком-либо ее промежуточном положении. Типичные представители соединений формулы (I):I. Типичными представителями двухвалентых полисвязывающих соединений формулы (I),где Аr1 представляет собой 4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил, Аr2 представляет собой 1,4-фенилен, R1 и R2 являются водородом, X, W,Q и Аr3, как указано ниже в табл. А, являютсяII. Типичными представителями полисвязывающих соединений формулы (I), где Аr1 представляет собой 4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил, Аr2 представляет собой 1,4-фенилен, R1 и R2 представляют собой водород, X, W,Q и Аr3, как указано в табл. В, ниже, являютсяIII. Типичными представителями двухвалентных полисвязывающих соединений формулы (I), где Аr1 представляет собой 4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил, R1 и R2 являются водоро 33 дом, Аr3 представляет собой (4-гидрокси-3 гидроксиметил)фенил, X, W, Q и Аr2, как указано ниже в табл. С, являютсяIV. Типичными представителями двухвалентых полисвязывающих соединений формулыV. Типичными представителями полисвязывающих соединений формулы (I), где Аr1 представляет собой фенил, R1 и R2 являются водородом, W представляет собой -(СН 2)2-, а Аr2 представляет собой 1,4-фенилен и Q-Ar3 представляет собой [2-гидрокси-2-фенил]этиламино,Х является связью, являются показанные в табл. Е, ниже Предпочтительные воплощения В то время как наиболее широкое определение данного изобретения представлено в Кратком изложении изобретения, некоторые соединения формулы (I) являются предпочтительными.(А) Предпочтительной группой являются двухвалентые полисвязывающие соединения формулы (II)(i) В этой группе (А) более предпочтительной группой соединений является та, в которой Аr1 является арилом, более предпочтительно Аr1 является(а) фенильным кольцом формулы (с)(ii) Другой более предпочтительной группой соединений в группе (А) является та, в которой(iii) Ещe одной более предпочтительной группой соединений в группе (А) является та, в которой Аr1 представляет собой гетероциклил, более предпочтительно, Аr1 является гетероциклилом, конденсированным с арильным кольцом,более предпочтительно, 6-фторхроман-2-илом;W представляет собой связь, соединяющую -NR2- группу с Аr2, алкиленовую или замещенную алкиленовую группу, в которой один или более из атомов углерода в алкиленовой группе необязательно заменен(ы) на -О-, предпочтительно, ковалентную связь, метилен, этилен, пропилен, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-О- илиW и Х присоединены в положениях 1,3 и 1,4 циклогексильного кольца; или пиперазин, причем группы W и Х связаны в положениях 1,4 пиперазинового кольца, предпочтительно, 1,4 фенилен. В вышеуказанных более предпочтительных группах, ещe более предпочтительными группами соединений являются те, в которых:Q является замещенной алкиленовой группой, причем один или более атомов углерода в указанной замещенной алкиленовой группе необязательно заменен(ы) гетероатомом(ами), такими как -NRa-(где Ra представляет собой водород, алкил или ацил) или -О-, предпочтительно,-NH-CH2-CH(ОН)-; -NH-CH2-CH(ОН)-CH2-O-;-NH-CH(CH2OH)-; -(СН 2)3-O-(СН 2)6-NН-СН 2 СН(ОН)-; -NH-CH2-CH(ОН)-CH2-O- (гдепредставляет собой R или S стереохимию); В вышеуказанных предпочтительной, более предпочтительной группе соединений, осо 003453 36 бенно предпочтительной группах соединений являются те, в которых:(i) Ar3 является такой же, как и Аr1, определенной выше в предпочтительных воплощениях (A) (i)-(iii). Другой особенно предпочтительной группой соединений является та, в которой(ii) Ar3 представляет собой фенильное кольцо формулы (d)(iii) Ещe одной особенно предпочтительной группой соединений является та, в которойAr3 представляет собой нафтил, пиридил,бензимидазол-1-ил, индолил, 2-цианоиндилил,карбазолил, 4-метилинданил, 5-(СН 3 СO2 СН 2O-)1,2,3,4-тетрагидронафтил,1H-2-оксоиндол,2,3,4-тригидротианафталин,4-гидрокси-2 бензотиазолинон или 4-оксо-2,3-дигидротианафтален. В вышеуказанных предпочтительной, более предпочтительной и особенно предпочтительной группах ещe более предпочтительной группой является та, в которой предпочтительно фенил или 4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил. Общая схема синтеза Соединения данного изобретения могут быть получены способами, приведенными на схемах реакций, представленных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые при получении указанных соединений,можно приобрести коммерчески у Aldrich(VCH Publishers Inc., 1989). Исходные вещества и промежуточные соединения могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых методик, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с ис 003453 38 пользованием общепринятых средств, включая физические константы и спектральные данные. Кроме того, понятно, что когда даются типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакций, время реакций,молярные отношения реагентов, растворители,давление и т.д.), могут также применяться и другие условия процесса, если не указано иначе. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от использования конкретных реагентов и растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью обычных методов оптимизации. К тому же для специалистов в данной области будет очевидно, что могут быть необходимы общепринятые защитные группы, чтобы предотвратить участие определенных функциональных групп в нежелательных реакциях. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для создания защиты и еe удаления хорошо известны в данной области. Например,многочисленные защитные группы и их введение, и удаление описаны у T.W. Greene and G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition, Wiley, New York, 1991, и в источниках, процитированные здесь. Указанные схемы являются просто иллюстрацией некоторых методов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения данного изобретения, и могут быть сделаны различные модификации указанных схем и предположены специалистом в данной области, обращаясь к данному описанию. Получение полисвязывающего соединения формулы (I) В основном, двухвалентые полисвязывающие соединения формулы (I) могут быть получены, как показано и описано на схемах AD, ниже. Двухвалентое полисвязывающее соединение формулы (I) может быть получено путем ковалентного связывания лигандов L, причем,по меньшей мере, один из лигандов выбирается из соединения формулы (а), как указано в Кратком изложении изобретения, с линкеромX, как показано ниже на схеме А. Схема А Способ (а) Способ (b) В способе (а) двухвалентое полисвязывающее соединение формулы (I) получают в одну стадию путем ковалентного связывания лигандов L, с линкером X, где FG1 и FG2 представляют собой функциональную группу, такую как галоген, амино, гидрокси, тио, альдегид, 39 кетон, карбокси, карбокси производные, такие как галогенангидрид кислоты, сложный эфир,амидо и т.п. Данный способ является предпочтительным для получения соединений формулы(I), где лиганды являются одинаковыми. В способе (b) соединения формулы (I) получают постадийно путем ковалентного связывания одного лиганда L1 с лигандом X, где FG1 и FG2 представляют собой функциональную группу, определенную выше, a FG2PG является защищенной функциональной группой, с получением промежуточного соединения формулы(II). Затем удаление защиты второй функциональной группы на лиганде с последующей реакцией с лигандом L2, который может быть таким же или иным, чем лиганд L1, дает соединение формулы (I). Данный способ подходит для получения соединений формулы (I), когда лиганды неидентичны. Лиганды ковалентно связывают с линкером, с использованием общепринятых химических методик, обеспечивающих ковалентное связывание лиганда с линкером. Химизм реакций, приводящих к получению таких связей,хорошо известен в данной области и включает использование комплементарных функциональных групп на линкере и лиганде, как показано в табл. 1 ниже. Таблица 1 Типичные примеры химизма комплементарного связывания Первая реакционно- Вторая реакционноспособная группа способная группа Карбоксил АминCульфонилгалогенид Амин Гидроксил Алкил/арилгалогенид Гидроксил Изоцианат Амин Эпоксид Амин Алкил/арилгалогенид Амин Изоцианат Гидроксил Карбоксил Амин Альдегид Связь Амид Сульфонамид Простой эфир Уретан-Гидроксиамин Алкиламин Мочевина Сложный эфир Амин Реакция между карбоновой кислотой или линкера, или лиганда и первичным или вторичным амином или лиганда, или линкера в присутствии соответствующих, хорошо известных активирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, приводит в результате к образованию амидной связи, ковалентно соединяющей лиганд с линкером; реакция между аминной группой или линкера, или лиганда и сульфонилгалогенанидом или лиганда, или линкера в присутствии такого основания, как триэтиламин, пиридин и т.п., приводит в результате к образованию сульфонамидной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером; и реакция между спиртовой или фенольной группой или линкера, или лиганда и алкил- или арилгалогенидом или лиганда, или линкера в присутствии такого основания, как триэтиламин, пиридин и т.п., приводит в результате к образованию связи 40 простого эфира, соединяющей лиганд с линкером. Двухвалентое полисвязывающее соединение формулы (I), где второй лиганд Аr3 является таким же, как Ar1, X является связью, a Q представляет собой 2-гидроксиэтиламиногруппу, и лиганды связаны через группу Ar2, может быть получено из ацетофенонового производного формулы 1, как показано ниже на схеме В. Схема В Конденсация ацетофенонового производного формулы 1 с диамином формулы 2 в растворе простого эфира, такого как тетрагидрофуран, дает имин формулы 3. Восстановление имина с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как боран, дает соединение формулы (I). Подходящими растворителями для реакции являются тетрагидрофуран и т.п. Соединение 1, где Аr1 является фенилом,получают путем нагревания ацетофенона в 48% растворе бромистоводородной кислоты в диметилсульфоксиде. Соединения формулы 1 могут быть получены способами, известными в данной области. Например, ,-дигидрокси-4-гидрокси-3-метоксикарбонилацетофенон может быть получен путем нагревания метилового эфира 5 ацетилсалициловой кислоты в 48% бромистоводородной кислоте. Альтернативно двухвалентое полисвязывающее соединение формулы (I), где второй лиганд Аr3 является таким же, как Аr1, Х является связью, a Q представляет собой 2-гидроксиэтил-аминогруппу, и лиганды связаны через группу Аr2, может быть получено из ацетофенонового производного формулы 1, как показано на схеме С ниже. Схема С Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием эпоксида формулы 4 с диамином формулы 2. Эпоксиды 4 или коммерчески доступны, или они могут быть получены способами, описанными в Kierstead R.W. et al. J.al. Tet. Lett. 35, 9345-9348 (1994). По другому способу двухвалентое полисвязывающее соединение формулы (I), где второй лиганд Аr3 является таким же, как Аr1, Х является связью, а Q представляет собой 2 гидроксиэтиламиногруппу, и лиганды связаны 41 через группу Аr2, может быть получено из ацетофенонового производного формулы 1, как показано ниже на схеме D. Схема D Бромирование ацетофенонового производного формулы 5 бромом в галогенированном органическом растворителе, таком как хлороформ, дает -бромацетофеноновое производное формулы 6. Воздействие на соединение 6 азидом натрия с последующим восстановлением полученного азида 7 с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как литийалюмогидрид, дает этаноламинное производное формулы 8. Конденсация 2 эквивалентов соединения 8 с диальдегидным соединением 9 дает имин формулы 10, который превращают в соединение формулы (I), как указано выше на схеме А. Любое соединение, которое является агонистом 2-адренергического рецептора, может быть использовано в качестве лиганда в настоящем изобретении. Обычно соединение, выбранное для использования в качестве лиганда,будет иметь, по меньшей мере, одну функциональную группу, такую как амино, гидроксильная, тиольная или карбоксильная группа и т.п.,которая позволяет данному соединению легко соединяться с линкером. Соединения, имеющие такую функциональную группу или известны в данной области, или их можно получить путем обычной модификации известных соединений,используя общепринятые реагенты и методики. Линкеры могут быть присоединены в различных положениях молекулы лиганда, чтобы получить различные ориентации доменов лигандов и тем самым облегчить достижение поливалентности. Поскольку ряд положений адренергических модулирующих лигандов синтетически осуществимы в отношении связывания, предпочтительно сохранять те структуры лигандов, которые являются наиболее важными для лигандно-рецепторного связывания. В настоящее время предпочтительными точками связывания являются арильная группа и азот боковой цепи. Специалисту в данной области очевидно,что вышеприведенные химические реакции не ограничиваются получением двухвалентых полисвязывающих соединений формулы (I) и могут использоваться для получения трех-, четы 003453 42 рехвалентных и т.д. полисвязывающих соединений формулы (I). Линкер соединяется с лигандом в положении, которое сохраняет взаимодействие домена лиганда - связывающего лиганд сайта, и специфически, что дает возможность домену лиганда ориентироваться так, чтобы связывать лиганд с сайтом связывания лиганда. Такие положения и методики синтеза в отношении связывания хорошо известны в данной области. Термин линкер охватывает все, что не рассматривается как часть лиганда. Относительная ориентация, в которой домены лигандов располагаются, зависит от соединения лигандов с линкером в конкретной точке или точках и от геометрии структуры. Определение того, где на лиганде могут быть сделаны приемлемые замещения, базируется на предшествующем знании зависимости между структурой и активностью (ЗСА) лиганда и/или соединений той же группы и/или информации о строении комплексов лиганд-рецептор (например, рентгенокристаллография, ЯМР и т.п.). Такие положения и методы синтеза для получения ковалентного связывания хорошо известны в данной области. После соединения с выбранным линкером (или соединения со значительной частью линкера, например, 2-10 атомами линкера) одновалентный конъюгат линкер-лиганд может быть испытан на сохранение активности в соответствующем тесте. Линкер, когда он ковалентно связан с многочисленными копиями лигандов, дает биосовместимое, по существу, неиммуногенное полисвязывающее соединение. Биологическая активность полисвязывающего соединения высокочувствительна к валентности, геометрии,композиции, размеру, гибкости или жесткости и т.д. линкера, и в свою очередь, связана с общим строением полисвязывающего соединения, а также с наличием или отсутствием анионного или катионного заряда, относительной гидрофобностью/гидрофильностью и т.п. линкера. Соответственно, линкер, предпочтительно, выбирается так, чтобы получить максимальную биологическую активность полисвязывающего соединения. Линкер может быть выбран из любых органических молекул, строение которых ориентирует два или более лигандов по их сайгам связывания лиганда так, что дает возможность поливалентности. В этом отношении линкер можно рассматривать как каркас, на котором лиганды располагаются в определенном порядке так, чтобы получить результат желаемой ориентации лиганда и, таким образом, создать полисвязывающее соединение. Например, различные ориентации могут быть достигнуты путем включения в структуру групп, содержащих моно- или полициклические группы, включая арильные и/или гетероарильные группы, или структуры, включающие одну или более множественных связей между атома 43 ми углерода (углерод-углерод) (алкенильные,алкениленовые, алкинильные или алкиниленовые группы). Другие группы могут также включать олигомеры и полимеры, которые представляют собой разновидности с прямой и разветвленной целью. При предпочтительном осуществлении жесткость придается наличием циклических групп (например, арильной, гетероарильной, циклоалкильной, гетероциклической и т.д.). При других предпочтительных воплощениях кольцо является шести- или десятичленным. При еще более предпочтительных воплощениях кольцо является ароматическим кольцом, таким как, например, фенил или нафтил. Различные гидрофобные/гидрофильные характеристики линкера, так же как и наличие или отсутствие заряженных заместителей могут быть также легко отрегулированы опытным специалистом. Например, гидрофобная природа линкера, происходящая от гексаметилендиамина (H2N(CH2)6NH2) или от родственных полиаминов, может быть модифицирована так, чтобы стать существенно более гидрофильной, путем замены алкиленовой группы поли(оксиалкилен) группой, которая коммерчески доступна Jeffamines. Для того чтобы обеспечить предпочтительные ориентации лигандов могут быть сконструированы различные структуры. Такие структуры могут быть представлены совокупностью точек (как показано ниже), причем каждая точка потенциально может быть атомом, таким как С, О, N, S, Р, Н, F, Cl, Вr и F, или точка, альтернативно, может показывать отсутствие атома в этом положении. Чтобы облегчить понимание каркасной структуры, каркас показан в виде двухмерной пространственной решетки (матрицы) на следующей диаграмме. Хотя на практике чисто каркасы представляют собой трехмерную пространственную решетку Каждая точка представляет собой или атом, выбранный из углерода, водорода, кислорода, азота, серы, фосфора или галогена, или точка является точкой в пространстве (т.е. отсутствие атома). Как очевидно для опытного специалиста, только некоторые атомы в решетке обладают способностью действовать как точки связывания для лигандов, а именно, С, О, N, S и Р. Что касается условий химических связей,атомы могут быть соединены друг с другом свя 003453 44 зями (одинарными, двойными или тройными связями с приемлемыми резонансными и таутомерными формами). Лиганды могут быть присоединены к каркасу (каркасная структура) одинарными, двойными или тройными связями (с химически приемлемыми таутомерными и резонансными формами). Многочисленные лигандные группы (от 2 до 10) могут быть присоединены к каркасу так, что минимальное расстояние кратчайшего пути между соседними лигандными группами не превышает 100 атомов. Предпочтительно соединения линкера с лигандом выбирают таким образом, чтобы максимальное пространственное расстояние между соседними лигандами равно не более 100. Пример линкера, который представлен решеткой, показан ниже в отношении бифенильной конструкции. Узлы (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2),(7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0), все представляют атомы углерода. Узел (10,0) представляет атом хлора. Все другие узлы (или точки) являются точками в пространстве (т.е. представляют отсутствие атомов). Узлы (1,2) и (9,4) являются точками присоединения. Атомы водорода присоединены в узлах (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) и (7,0). Узлы (5,2) и (6,2) соединены одинарной связью. Присутствующие атомы углерода соединены или одинарной или двойной связями, с учетом принципа резонанса и/или таутомеризма. Точки пересечения каркаса (линкер) и лигандной группы и, конечно, самого каркаса(линкер) могут иметь много различных форм связывания. Примеры приемлемых форм расположения трех соседних атомов показаны на следующей диаграмме: Специалист в данной области должен быть способен определить формы связывания, кото 45 рые должны дать поливалентные соединения. Способы получения таких связывающих сочетаний описаны в March, "Advanced OrganicYork, New York (1992). Данные сочетания изображены на решетке точек на представленной выше схеме. Показаны все возможные сочетания для пяти наиболее предпочтительных атомов. Каждый атом имеет ряд приемлемых состояний окисленности. Подчеркнутые связывающие сочетания менее приемлемы и не являются предпочтительными. Примеры молекулярных структур, в которых вышеуказанные связывающие формы могли бы использоваться в качестве компонентов линкера, показаны ниже. Определение подходящей геометрии и размера каркасной структуры для подачи домена лиганда являются важными стадиями в конструировании полисвязывающего соединения с повышенной активностью. Для помощи в определении предпочтительных каркасных структур может быть использована стратегия систематических пространственных исследований посредством процесса интерации. Фиг. 3 иллюстрирует стратегию, подходящею для определения оптимальной экспонирующей ориентации каркасной структуры в отношении лигандных доменов. Специалисту в конструировании молекул известны и другие некоторые стратегии, и они могут быть использованы для получения соединений данного изобретения. Как показано на фиг. 1, экспонирующие векторы вокруг похожих структур центрального ядра, таких как фенильная структура (панель А) и циклогексановая структура (панель В), могут меняться, так же как может меняться расстояние домена лиганда от структуры центрального ядра(т.е. длина соединяющей части). Необходимо отметить, что при определении оптимальной экспонирующей каркасной ориентации лигандов могут быть использованы другие структуры центрального ядра, а не те, которые показаны здесь. Данный процесс может потребовать использования многочисленных копий одной и 46 той же структуры центрального ядра или комбинаций различных типов экспонирующих ядер. Вышеописанный процесс может быть распространен и на тримеры (фиг. 2), и на соединения более высокой валентности (фиг. 3 и 4). Исследования каждого из отдельных соединений совокупности, полученной, как описано выше, приведет к подмножеству соединений с желаемой повышенной активностью (например, возможностями, селективностью и т.д.). Анализ данного подмножества с использованием такой методики, как совместная молекулярная динамика (Ensemble Molecular Dynamics),даст ориентацию каркаса, которая благоприятна для целевых свойств. Коммерчески доступно широкое разнообразие линкеров (см., например,Available Chemical Directory (ACD. Многие из таких линкеров, подходящих для использования в данном изобретении, попадают в эту категорию. Другие могут быть легко синтезированы способами, хорошо известными в данной области и/или описываемыми ниже. После выбора предпочтительной геометрии каркасной структуры физические свойства линкера могут быть оптимизированы путем изменения его химического состава. Для достижения целевых физических свойств у полисвязывающего соединения химический состав линкера может быть изменен многочисленными путями. Поэтому можно видеть, что существует масса возможностей в отношении состава линкера. Примеры линкеров включают алифатические части, ароматические части, стероидные части, пептиды и т.п. Конкретными примерами являются пептидные или полиамидные, углеводородные, ароматические группы, группы простых эфиров, липидные, катионные или анионные группы, или их комбинация. Ниже представлены примеры, но должно быть понятно, что могут быть произведены различные изменения и эквивалентно заменены без изменения сущности и объема изобретения. Например, свойства линкера могут быть модифицированы путем включения вспомогательных групп в линкер или присоединения к линкеру,например, чтобы изменить растворимость полисвязывающих соединений (в воде, жирах, липидах, биологических жидкостях и т.д.), гидрофобность, гидрофильность, гибкость линкера,антигенность, стабильности и т.п. Например,присоединение или введение одной или более групп полиэтиленгликоля (ПЭГ) к линкеру или в линкер повышает гидрофильность и растворимость в воде полисвязывающего соединения,увеличивает как молекулярный вес, так и размер молекулы, и в зависимости от природы линкера без ПЭГ, может повышать время удерживанияin vivo. Кроме того, ПЭГ может снижать антигенность и потенциально повышает общую устойчивость линкера. 47 Вспомогательные группы, которые повышают растворимость в воде/гидрофильность линкера и, соответственно, получаемые полисвязывающие соединения полезны в практическом осуществлении данного изобретения. Таким образом, в объем данного изобретения входит использование вспомогательных групп таких, как например, небольшие повторяющиеся звенья этиленгликолей, спиртов, полиолов (например, глицерин, глицеролпропоксилат, сахариды, включая моноолигосахариды, и т.д.), карбоксилатов (например, небольшие повторяющиеся звенья глютаминовой кислоты, акриловой кислоты и т.д.), аминов (например, тетраэтиленпентамин) и т.п., для усиления растворимости в воде и/или гидрофильности полисвязывающих соединений данного изобретения. При предпочтительных осуществлениях вспомогательная группа, использованная для улучшения растворимости в воде/гидрофильности, будет полиэфиром. Включение липофильных вспомогательных групп в структуру линкера для увеличения липофильности и/или гидрофобности полисвязывающих соединений, описанных здесь, также входит в объем изобретения. Липофильные группы, используемые с линкерами данного изобретения, включают, только в качестве примера, арильные и гетероарильные группы, которые, как указано выше, могут быть или незамещенными, или замещенными другими группами, но являясь замещенными, по меньшей мере,группой, которая дает возможность их ковалентного связывания с линкером. Другие липофильные группы, используемые с линкерами данного изобретения, включают производные жирных кислот, которые не образуют бислои в водной среде до тех пор, пока не будут достигнуты более высокие концентрации. В объем данного изобретения также входит использование вспомогательных групп,дающих в результате полисвязывающее соединение, которое может включаться или закрепляться на носителе или другой мембранной структуре, такой как липосома или мицелла. Термин липид относится к любому производному жирных кислот, которое способно к образованию бислоя или мицеллы так, что гидрофобная часть липидного вещества ориентируется в направлении бислоя, тогда как гидрофильная часть ориентируется в направлении водной фазы. Гидрофильные свойства являются следствием наличия фосфатных, карбоксильных,сульфатных, амино, сульфгидрильных, нитро и других подобных групп, хорошо известных специалистам. Гидрофобность можно придать путем включения групп, которые включают, но не ограничиваются ими, длинноцепочечные насыщенные и ненасыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие до 20 атомов углерода, и такие группы, которые замещены одной или более арильной, гетероарильной, 003453 48 циклоалкильной и/или гетероциклической группой(ами). Предпочтительными липидами являются фосфоглицериды и сфинголипиды, типичные примеры которых, включающие фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидная кислота,пальмитоилеоилфосфатидилхолин,лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, дипальмитоилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин,дистеароилфосфатидилхолин или дилинолеоилфосфатидилхолин,могут быть использованы. Другие соединения, у которых отсутствует фосфор, такие как семейства сфинголипидов и гликосфинголипидов,также входят в группу, называемую липидами. Кроме того, амфипатические липиды, описанные выше, могут быть смешаны с другими лилидами, включающими триглицериды и стеролы. Гибкость линкера можно регулировать путем включения вспомогательных групп, которые являются объемными и/или жесткими. Наличие объемных или жестких групп может затруднять свободное вращение вокруг связей в линкере или связей между линкером и вспомогательной(ыми) группой(ами), или связей между линкером и функциональными группами. Жесткие группы могут включать, например, те группы, конформационная лабильность которых сдерживается наличием колец и/или множественными связями с группой, например, арильной, гетероарильной, циклоалкильной, циклоалкенильной и гетероциклической группами. Другие группы, которые могут придавать жесткость, включают полипептидные группы, такие как олиго- или полипролиновые цепи. Жесткость можно также придать электростатически. Таким образом, если вспомогательные группы являются или положительно, или отрицательно заряженными, одинаково заряженные вспомогательные группы будут втягивать представляющий линкер в конфигурацию,дающyю максимальное расстояние между каждым из подобных заряде. Энергетические затраты приведения одинаково заряженных групп ближе одну к другой будет служить для удерживания линкера в конфигурации, которая сохраняет разобщение таких одинаково заряженных групп. Кроме того, вспомогательные группы, несущие противоположные заряды, будут иметь стремление притягиваться к их противоположно заряженным аналогам и, потенциально, могут входить как в меж-, так и во внутримолекулярные ионные связи. Этот нековалентный механизм будет служить для удерживания линкера в конформации, которая дает возможность связывания между противоположно заряженными группами. Введение вспомогательных групп, которые заряжены или альтернативно несут латентный заряд при удалении защиты после введения в линкер, включает депротонирование карбоксильной, гидроксильной, тиоль 49 ной или аминогруппы путем изменения рН,окисление, восстановление или другие механизмы, известные в данной области, которые приводят в результате к удалению защитной группы, входит в объем данного изобретения. Жесткость можно также придать внутренней водородной связью или путем гидрофобного сжатия. Объемные группы могут, например, включать большие атомы, ионы (например, иода,серы, ионы металлов и т.д.) или группы, содержащие большие атомы, полициклические группы, включая ароматические группы, неароматические группы и структуры, включающие один или более углерод-углеродных множественных связей (т.е. алкены и алкины). Объемные группы могут также включать олигомеры и полимеры, которые представляют собой виды с разветвленной или прямой цепью. Виды, которые являются разветвленными, как предполагается,дают больший выигрыш в повышении жесткости структуры на единицу молекулярного веса,чем виды с прямой цепью. При предпочтительных осуществлениях жесткость придается наличием циклических групп (например, арильной, гетероарильной,циклоалкильной, гетероциклической и т.д.). При других предпочтительных осушествлениях кольцо является арильной группой, такой как,например, фенильная или нафтильная. Ввиду вышеуказанного очевидно, что соответствующий выбор линкерной группы, обеспечивающей соответствующую ориентацию,ограниченное/неограниченное вращение, желаемую степень гидрофобности/гидрофильности и т.д., хорошо известен в данной области. Устранение или снижение антигенности полисвязывающих соединений, описанных здесь, также входит в объем данного изобретения. В некоторых случаях антигенность полисвязывающего соединения может быть устранена или снижена путем применения таких групп,как, например, полиэтиленгликоль. Как объяснено выше, полисвязывающие соединения, описанные здесь, содержат 2-10 лигандов, присоединенных к линкеру, к которому лиганды присоединяются таким образом,что они экспонируются по отношению к ферменту для осуществления поливалентного взаимодействия с сайтами связывания лигандов на нем/в нем. Линкер пространственно вынуждает указанные взаимодействия происходить в измерениях, определяемых линкером. Этот и другие факторы повышают биологическую активность полисвязывающего соединения по сравнению с таким же числом лигандов, доступных в моносвязывающей форме. Соединения данного изобретения, предпочтительно, представлены формулой (L)p(X)q,где L, X, р и q определены выше. При этом подразумевается, что сюда включено несколько путей, с помощью которых лиганды могут быть 50 связаны друг с другом с целью достижения поливалентности, и более детальное объяснение излагается ниже. Как указано выше, линкер может рассматриваться в качестве каркаса, к которому присоединяются лиганды. Таким образом, должно быть понятно, что лиганды могут присоединяться в любом подходящем положении на данном каркасе, например, на конце линейной цепи или в любом промежуточном положении. Наиболее простое и наиболее предпочтительное полисвязывающее соединение является двухвалентым соединением, которое может быть представлено как L-X-L, где каждый L независимо представляет собой лиганд, который может быть тем же самым или другим, и каждый Х независимо представляет собой линкер. Примеры таких двухвалентых соединений представлены на фиг. 1, где каждый заштрихованный кружок представляет собой лиганд. Трехвалентное соединение могло бы быть представлено в линейном виде, т.е. в виде последовательности повторяющихся звеньев L-X-L-X-L, в которой L представляют собой лиганды и являются одинаковыми или различными в каждом отдельном случае, как может быть и X. Однако тример может быть также и полисвязывающим соединением с радиальным строением, содержащим три лиганда, присоединенных к центральному ядру, и таким образом, может быть представлен в виде (L)3 Х, где линкер Х мог бы включать, например, арильную или циклоалкильную группу. Иллюстрации трехвалентных и четырехвалентных соединений данного изобретения находятся на фиг. 2 и 3, соответственно,где также заштрихованные кружки представляют собой лиганды. Четырехвалентные соединения могут быть представлены в линейном строении, например,L-X-L-X-L-X-L в разветвленном строении, например,(разветвленная конструкция, аналогичная изомерам бутана -н-бутилу, изобутилу, вторичному бутилу и трет-бутилу) или в тетраэдральном строении, например, где Х и L определены выше. Альтернативно, его можно было бы представить в виде алкильного,арильного или циклоалкильного производного,как указано выше, с четырьмя (4) лигандами,присоединенными к ядру линкера. Те же самые обсуждения применимы и к более высоко полисвязывающим веществам данного изобретения, содержащим 5-10 лигандов, как проиллюстрировано на фиг. 4, где заштрихованные кружки также представляют со 51 бой лиганды. Однако в отношении полисвязывающих агентов, присоединенных к центральному линкеру, такому как арил или циклоалкил,существует самоочевидное условие, что должно существовать достаточное количество сайтов связывания на линкере для размещения определенного числа представляемых лигандов; например, на бензольном кольце не могло бы непосредственно разместиться более чем 6 лигандов, тогда как многокольцевой линкер (например, бифенил) мог бы вместить большее число лигандов. Вышеописанные соединения могут быть альтернативно представлены в виде циклических цепей следующей формы: и еe вариантов. Все из вышеприведенных изменений, как подразумевается, входят в объем изобретения,определяемый формулой (L)p(X)q. Учитывая вышеуказанное, предпочтительный линкер может быть представлен следующей формулой-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xaгде m равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR-, -C(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-,-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- или ковалентной связи, где R определено ниже;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(O)-,-ОС(O)-, -С(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-,-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-С(Хa)=N-,-P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2;R, R' и R" в каждом отдельном случае выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила,гетероарила и гетероциклила. Кроме того, линкерная часть может быть необязательно замещена у любого е атома, одним или более, алкилом, замещенным алкилом,циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, циклоалкенилом, замещенным циклоалкенилом, алкини 003453 52 лом, замещенным алкинилом, арилом, гетероарилом и гетероциклической группой. Ввиду вышеприведенного описания линкера понятно, что термин линкер, когда он применяется в сочетании с термином полисвязывающее соединение, включает как ковалентно связанный единичный линкер (например, LX-L), так и многочисленные ковалентно несвязанные линкеры (L-X-L-X-L) в полисвязывающем соединении. Комбинаторные библиотеки В способах, описанных выше, прибегают к комбинаторным подходам для идентификации многомерных соединений, которые обладают свойствами полисвязывания. Конкретно такие факторы, как соответствующее непосредственное соседство отдельных лигандов полисвязывающего соединения в отношении значимой совокупности связывающих сайтов на мишени или мишенях является важным для оптимизации взаимодействия полисвязывающего соединения с мишенью(ями) и для получения максимума биологических преимуществ придаваемых поливалентностью. Один из подходов состоит в идентификации библиотеки кандидатов в полисвязывающие соединения со свойствами, включающими параметры полисвязывания, которые значимы в отношении конкретной мишени. Эти параметры включают: (1) отличительные особенности лиганда(ов), (2) ориентацию лиганда(ов), (3) валентность конструкции, (4) длину линкера, (5) геометрию линкера, (6) физические свойства линкера и (7) функциональные химические группы линкера. Получают библиотеки многомерных соединений, потенциально обладающих свойствами полисвязывания (т.е. кандидатов в полисвязывающие соединения) и включающие множество таких разновидностей, и эти библиотеки затем оценивают с помощью общепринятых исследований, соответствующих выбранному лиганду и желаемым параметрам полисвязывания. Соображения, имеющие отношение к каждому из этих вариантов, представлены ниже: Выбор лиганда(ов) Выбирается (выбираются) единичный лиганд (или набор лигандов) для включения в библиотеки кандидатов в полисвязывающие соединения, библиотека которых направлена на конкретную биологическую мишень или мишени, например, на 2-адренергический рецептор. Единственным требованием к выбранным лигандам является то, что они должны быть способны к взаимодействию с выбранной(ыми) мишенью(ями). Таким образом, лиганды могут быть известными лекарствами, модифицированными формами известных лекарств, подструктурами известных лекарств (которые достаточны для взаимодействия с мишенью) или другими соединениями. Лиганды, предпочтительно, выбираются по известным подходящим свойствам, которые, как можно спрогнозиро 53 вать, пролонгируются или усиливаются в полисвязывающих формах. Благоприятные свойства включают демонстрируемую безопасность и эффективность у пациентов, соответствующие характеристики (PK/ADME) ФК/АРМВ (всасывание, распределение, метаболизм, выделение),доступность синтеза и желаемые физические свойства, такие как растворимость, log P и т.д. Однако необходимо отметить, что ключевым моментом является то, что лиганды, которые проявляют неблагоприятное свойство, одно из вышеперечисленных, могут получить более благоприятное свойство в процессе образования полисвязывающего соединения; т.е. лиганды не должны обязательно исключаться на таком основании. Например, лиганд, который недостаточно активен в отношении конкретной мишени для того, чтобы быть эффективным у больных людей, может стать высокоактивным и эффективным, когда присутствует в полисвязывающей форме. Лиганд, который активен и эффективен,но который неприменим из-за несвязанного с механизмом действия токсического побочного эффекта, может приобрести повышенный терапевтический индекс (повышенную активность по отношению к токсичности) в виде полисвязывающего соединения. Соединения, которые проявляют короткие полупериоды существования in vivo, могут приобрести удлиненные полупериоды существования в виде полисвязывающих соединений. Физические свойства лигандов, которые ограничивают их использование (например, плохая биодоступность из-за низкой растворимости, гидрофобности, гидрофильности) могут быть рационально изменены в полисвязывающих формах, обеспечивая соединения физическими свойствами, совместимыми с целевым применением. Ориентация: выбор точек связывания лигандов и химизма связывания Для каждого лиганда выбираются несколько точек для связывания лиганда с линкером. Выбранные точки для связывания на лиганде/линкере функционализированы так, чтобы они содержали комплементарные реакционноспособные функциональные группы. Это дает возможность исследования эффектов представления лигандов их рецепторам при многочисленных соответственных ориентациях, важного параметра конструирования полисвязывания. Исключительным требованием в отношении выбора точек для связывания (присоединение) является то, чтобы присоединение к, по меньшей мере, одной из указанных точек не устраняло активности лиганда. Такие точки для связывания могут быть идентифицированы с помощью информации о структуре, когда она доступна. Например, рассмотрение сокристаллической структуры ингибитора протеазы, связанного с его мишенью, дает возможность идентифицировать один или более сайтов, где присоеди 003453 54 нение линкера не будет мешать взаимодействию фермент:ингибитор. Альтернативно, оценка связывания лиганд/ мишень с помощью ядерного магнитного резонанса даст возможность идентификации сайтов, несущественных для связывания лиганд/ мишень. См., например,Fesik, et al., U.S. Patent No. 5891643. Когда такая структурная информация недоступна, использование зависимости структура-активность (ЗСА;SAR) в отношении лигандов будет подсказывать положения, где возможны и где невозможны существенные структурные изменения. В отсутствии как информации о структуре, так и информации о ЗСА просто выбирается библиотека со многими точками связывания, чтобы дать возможность представления лиганда во многих различных отдельных ориентациях. Последующая оценка данной библиотеки покажет, какие положения подходят для присоединения. Важно подчеркнуть, что положения присоединения, которые не устраняют активность мономерного лиганда, могут также быть успешно включены кандидатами в полисвязывающие соединения в библиотеку при условии, что такие соединения несут, по меньшей мере, один лиганд, связанный методом, который не устраняет присущей им активности. Такая селекция происходит в результате, например, гетеродвухвалентых взаимодействий в окружении единственной молекулы-мишени. Например, рассматривается лиганд-антагонист рецептора, связанный с его рецептором-мишенью, и затем рассматривается модификация данного лиганда,произведенная путем присоединения второй копии того же лиганда к линкеру, который дает возможность второму лиганду взаимодействовать с той же рецепторной молекулой в сайтах,ближайших к сайту связывания антагониста,который включает элементы рецептора, являющиеся частью внешнего сайта связывания антагониста, и/или элементы матрицы, окружающей рецептор, такой как мембрана. В этот момент может быть достигнута наиболее благоприятная ориентация для взаимодействия второй молекулы лиганда с рецептором/матрицей путем присоединения его к линкеру в положение, которое аннулирует активность лиганда во внешнем сайте связывания антагониста. Другой путь рассмотрения состоит в том, что ЗСА отдельных лигандов в окружении полисвязывающей структуры часто отличается от ЗСА для тех же самых лигандов в мономерной форме. Предшествующее обсуждение фокусировалось на двухвалентых взаимодействиях димерных соединений, несущих две копии одного и того же лиганда, связанного с единственным линкером в разных точках связывания, одна из которых может аннулировать связывание/активность мономерного лиганда. Необходимо также понять, что преимущество двухвалентости может быть также достигнуто с помощью гетеродимерных конструкций, несущих 55 два различных лиганда, которые связаны с общими или различными мишенями. Например,антагонист 5 НТ 4-рецепторов и антагонист мускариновых М 3, селективных для мочевого пузыря рецепторов, могут быть присоединены к линкеру через точки связывания, которые не аннулируют сродства связывания мономерных лигандов с соответствующим сайтом рецептора. У димерного соединения может быть достигнуто повышенное сродство к обоим рецепторам благодаря благоприятным взаимодействиям между 5 НТ 4-лигандом и элементами М 3-рецепторов,ближайших к внешнему сайту связывания антагониста М 3, и элементами 5 НТ 4-рецепторов,ближайшими к внешнему сайту связывания антагониста 5 НТ 4. Таким образом, димерное соединение может быть более сильным и селективным антагонистом повышенной активности мочевого пузыря и превосходным терапевтическим средством для лечения изнуряющего недержания мочи. Когда точки присоединения лигандов уже выбраны, определяют типы химических связей,которые возможны в указанных точках. Наиболее предпочтительными типами химических связей являются те, которые совместимы с общей структурой лиганда (или защищенных форм лиганда), образуются легко и обычным путем, устойчивы и по природе inocuous в обычных химических и физиологических условиях, и совместимы с большим числом доступных линкеров. Амидные связи, простые эфиры,амины, карбаматы, мочевины и сульфонамиды представляют только несколько примеров предпочтительных связей. Линкеры: определение значимых параметров полисвязывания посредством выбора валентности, длины линкера, геометрии линкера,жесткости, физических свойств и химических функциональных групп. В библиотеке линкеров, использованных для получения библиотеки кандидатов в полисвязывающие соединения, при выборе используемых в данной библиотеке линкеров учитываются следующие факторы. Валентность В большинстве примеров библиотека линкеров начинается с двухвалентых линкеров. Выбор лигандов и подходящего соседства двух лигандов, родственных по их сайтам связывания, позволяет таким молекулам проявлять сродство связывания с мишенями и специфичность более, чем достаточные для придания биологического преимущества. Кроме того,двухвалентые линкеры или конструкции также обычно имеют скромный размер, так что они сохраняют желаемые свойства биораспределения небольших молекул. Длина линкера Линкеры выбираются длиной в интервале,который позволяет включить диапазон межлигандных расстояний, который охватывает рас 003453 56 стояние, предпочтительное для данного двухвалентого взаимодействия. В некоторых примерах предпочтительное расстояние может быть установлено довольно точно по информации о строении мишеней с высоким разрешением,обычно ферментов и мишеней растворимых рецепторов. В других примерах, когда недоступна информация о строении с высоким разрешением (как в отношении объединенных 7 ТМG-протеиновых рецепторов), можно использовать простые модели для того, чтобы установить максимальное расстояние между сайтами связывания или на соседних рецепторах, или в разных положениях одинаковых рецепторов. В ситуациях, когда сайты связывания присутствуют на одной и той же мишени (или субъединице мишени для состоящих из многих субъединиц мишеней), предпочтительные линкерные расстояния равны 2-20 с наиболее предпочтительными линкерными расстояниями, равными 3-12. В ситуациях, когда два сайта связывания находятся в разделенных сайтах мишенях (например, белок), предпочтительные линкерные расстояния равны 20-100, с более предпочтительными расстояниями, равными 30-70. Геометрия линкера и жесткость Сочетание сайта связывания лиганда, длины линкера, геометрии линкера и жесткости линкера определяет возможные пути, которыми лиганды кандидата в полисвязывающие вещества могут быть размещены в трех измерениях и тем самым представлены к их сайтам связывания. Геометрия линкера и жесткость номинально определяется химическим составом и характером связей, которые могут регулироваться и систематически изменяться, как и другая функция для соединения в полисвязывающем множестве. Например, геометрия линкера изменяется путем присоединения двух лигандов в орто-,мета- и пара-положениях бензольного кольца,или в цис- или транс-формах в 1,1-, 1,2-, 1,3-,1,4-положениях вокруг циклогексанового ядра,или в цис- или транс-формах в точке этиленовой ненасыщенности. Линкерная жесткость изменяется путем регулирования числа и относительных энергий различных конформационных состояний, возможных для линкера. Например,двухвалентое соединение, несущее два лиганда,соединенных 1,8-октильным линкером, имеет намного больше степеней свободы, и поэтому менее жесткое, чем соединение, в котором два лиганда присоединены в 4,4'-положениях бифенильного линкера. Физические свойства линкера Физические свойства линкеров номинально определяются химическим строением и характером связей линкера, и физические свойства линкера оказывают воздействие на общие физические свойства кандидата в полисвязывающие соединения, в который они включены. Диапазон композиций линкера обычно выбирается так,чтобы обеспечить ряд физических свойств (гид 57 рофобность, гидрофильность, амплифильность,поляризация, кислотность или основность) у кандидата в полисвязывающие соединения. Конкретный выбор физических свойств линкера производится в контексте физических свойств лигандов, которые они соединяют, и, предпочтительно, целью является получение молекул с благоприятными ФК/ВРМВ свойствами. Например, линкеры могут быть выбраны так, чтобы исключались те, которые слишком гидрофильны или слишком гидрофобны для того,чтобы легко абсорбироваться и/или распределяться in vivo. Химические функциональные группы линкера Химические функциональные группы линкера выбираются так, чтобы быть совместимыми с химизмом, выбранным для соединения линкеров с лигандами, и чтобы придать ряд физических свойств, достаточных для обеспечения первоначальной оценки данного параметра. Комбинаторный синтез Выбрав набор из n лигандов (причем n определяется суммой ряда различных точек связывания для каждого выбранного лиганда) и m линкеров, с помощью способа, изложенного выше, получают библиотеку из (n)m кандидатов в двухвалентые полисвязывающие соединения, которая охватывает значимые параметры полисвязывающей конструкции для конкретной мишени. Например, множество, полученное из двух лигандов, один из которых имеет две точки присоединения (A1, A2), и один из которых имеет три точки присоединения (B1, B2, В 3),связанные во всевозможных комбинациях с получением, по меньшей мере, 15 возможных комбинаций полисвязывающих соединений. А 1-А 1 А 1-А 2 А 1-В 1 А 1-В 2 А 1-В 3 А 2-А 2 А 2-В 1 А 2-В 2 А 2-В 3 В 1-В 1 В 1-В 2 В 1-В 3 В 2-В 2 В 2-В 3 В 3-В 3 Когда каждая из указанных комбинаций связана 10 различными линкерами, в результате получается библиотека из 150 кандидатов в полисвязывающие соединения. Принимая во внимание комбинаторную природу библиотеки, для связывания реакционноспособных функциональностей на лигандах с комплементарными реакционноспособными функциональностями на линкерах, предпочтительно используются обычные химические реакции. Поэтому для библиотеки подходят эффективные параллельные методы синтеза. Для комбинаторной библиотеки можно использовать химические реакции в твердой фазе, хорошо известные в данной области, при которых лиганд и/или линкер соединяется с твердым носителем. Альтернативно и предпочтительно,комбинаторную библиотеку получают в растворе. После синтеза кандидат в полисвязывающие соединения необязательно подвергают очистке перед исследованиями на активность, например,хроматографическими методами (например,ВЭЖХ). 58 Биохимические, аналитические,фармакологические и вычислительные методы анализа множества Для характеристики свойств и активности кандидата в полисвязывающие соединения в библиотеке используются различные методы с целью определения, какие соединения обладают свойствами полисвязывания. Могут определяться физические константы, такие как растворимость в различных растворителях, и могут быть определены значения logD/clogD. Сочетание ЯМР спектроскопии и расчетных методов используется для определения низкоэнергетических конформаций кандидатов в полисвязывающие соединения в жидкой среде. Способность отдельных представителей библиотеки связываться с целевой мишенью и другими мишенями определяется различными стандартными методами, которые включают количественный анализ радиолигандного замещения для рецептора и мишеней ионных каналов и анализ кинетического подавления в отношении многих ферментов-мишеней. Может быть также определена эффективность in vitro, как, например, в отношении активности как агонистов и антагонистов рецепторов, блокаторов ионных каналов и антимикробной активности. На соответствующих моделях могут быть определены фармакологические данные, включая всасывание при пероральном введении, обратное проникновение в кишечник, другие фармакокинетические параметры и данные по эффективности. Таким путем получают ключевую зависимость активности от структуры в отношении параметров конструирования полисвязывания, которые затем используются для выбора дальнейшего направления работы. Отдельные представители библиотеки, которые проявляют свойства полисвязывания, как указано выше, могут быть легко определены общепринятыми методами. В первую очередь указанные отдельные представители, которые проявляют свойства полисвязывания, идентифицируют обычными способами, как описано выше, включая общепринятые исследования(как in vitro, так и in vivo). Во вторых, выяснение структуры тех соединений, которые проявляют свойства полисвязывания, может быть выполнено посредством известных в данной области процедур. Например, каждый член библиотеки может быть зашифрован или маркирован с соответствующей информацией, дающей возможность определения структуры значимых представителей в более позднее время. См., например, Dower, et al.,публикация международной заявкиSci., USA, 89:5181 (1992); Gallop, et al., U.S. Patent No. 5 846 839; каждый из которых включен сюда в качестве ссылки во всей полноте. Альтернативно, структуру имеющего значение поливалентного соединения можно определить по 59 растворимым и немаркированным библиотекам кандидатов в поливалентные соединения способами, известными в данной области, такими как описано Hindsgaul, et al., Canadian Patent Application No. 2240325, опубликованной 11 июля 1998 г. Такие способы объединяют фронтальную аффинную хроматографию с масс-спектроскопией для определения как структуры, так и относительного сродства связывания кандидатов в полисвязывающие соединения с рецепторами. Процесс, представленный выше в отношении кандидатов в димерные полисвязывающие соединения, может быть, конечно, распространен на кандидаты в трехмерные соединения и более высокие их аналоги. Последующий синтез и анализ дополнительных(ого) множеств(а) На основе информации, полученной из анализа первоначальной библиотеки, необязательным компонентом процесса является определение одного или более обещающих полисвязывающих лидерных соединений, которые определяются конкретными относительными ориентациями лигандов, длинами линкеров,геометрией линкеров и т.д. От таких лидеров могут быть затем получены дополнительные библиотеки для получения дальнейшей информации, касающейся зависимости между структурой и активностью. В множествах обычно имеются более нацеленные изменения в структуре линкера в качестве усилий по дальнейшей оптимизации сродства к мишени и/или активности на мишени (антагонизм, частичный агонизм и т.д.), и/или изменения физических свойств. Путем многократного повторного конструирования/анализа с использованием новых принципов конструирования полисвязывания по классическим подходам медицинской химии, био 003453 60 химии и фармакологии, можно получить и идентифицировать оптимальные полисвязывающие соединения, которые проявляют биологические преимущества в отношении их мишеней и в качестве терапевтических средств. Чтобы далее работать по данной методике подходящие двухвалентные линкеры включают,только в качестве примера, те, которые являются производными дикарбоновых кислот, дисульфонилгалогенидов, диальдегидов, дикетонов, дигалогенидов, диизоцианатов, диаминов,диолов, смесей карбоновых кислот, сульфонилгалогенангидридов, альдегидов, кетонов, галогенидов, изоцианатов, аминов и диолов. В каждом случае функциональная группа карбоновой кислоты, сульфонилгалогенангидрида, альдегида, кетона, галогенида, изоцианата, амина и диола реагирует с комплементарной функциональностью на лиганде с образованием ковалентной связи. Такая комплементарная функциональность хорошо известна в данной области и иллюстрируется в следующей таблице: Химизм комплементарного связывания Первая реакционно- Вторая реакционноСвязь способная группа способная группа Гидроксил Изоцианат Уретан Амин Эпоксид-Гидроксиамин Гидроксиамин Сульфонилгалогенид Сульфонамид Карбоновая кислота Амин Амид Гидроксил Алкил/арилгалогенид Простой эфир Альдегид Амин/NaCNBH3 Амин Кетон Амин/NаСNВН 3 Амин Амин Изоцианат Мочевина Примеры линкеров включают следующие линкеры, обозначенные с Х-1 по Х-418, как представлено ниже: