Ингибиторы клеточной адгезии.

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 3320

Опубликовано: 24.04.2003

Авторы: Адамс Стивен П., Куерво Хулио Эрнан, Лиао Ю-Шенг, Зиммерман Крайг Н., Ли Вен-Чернг, Лин Ко-Чунг, Кастро Альфредо С., Сингх Джусвиндер, Хаммонд Чарльз Е.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, выбранное из соединений общей формулы (I)

Рисунок 1

и фармацевтически приемлемых производных (I),

где Х выбран из группы, состоящей из -CO₂H, -PO- ₃H, -SO₂R₅, -SO₃H, -OPO- ₃H и -CO₂R₄;

где R₅ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила;

Y выбран из группы, состоящей из -CO-, -SO₂- и -PO₂-;

R₁ выбран из группы, состоящей из алкенила, алкинила, циклоалкила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного алкила, биарила, алкенокси, алкинокси, аралкокси, арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, арилзамещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, N-алкилкарбамидзамещенного алкила, N-арилкарбамидзамещенного алкила, аминокарбонилзамещенного алкила, гетероциклила, гетероциклилзамещенного алкила, гетероциклилзамещенного амино, карбоксилалкилзамещенного аралкила, оксокарбоциклилконденсированного арила и гетероциклилалкила; при условии, что R₁ не может быть бензилокси;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арилзамещенного алкила и, где R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, [N-(алкил, алкенил или алкинил)- или N,N-[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил, алкенил)амино]карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, S-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, бета-цианоаланина и аллотреонина; и где R₂и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;

R₄ выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила, водорода, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, амидо, моно- или диалкиламинокарбонила, моно- или диариламинокарбонила, алкилариламинокарбонила, диариламинокарбонила, моно- или диациламинокарбонила, ароматического ацила, алкила, необязательно замещенного заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, карбокси, гидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и гетероциклила; и

n равно 0, 1 или 2,

при условии, что когда R₁ представляет собой N-алкилкарбамидзамещенный алкил или N-арилкарбамидзамещенный алкил и когда Y представляет CO, R₃ отличен от незамещенного 3-индолилметила;

и где алкил представляет собой C₁-C₁₀алкильный радикал;

алкенил представляет собой C₂-C₁₀алкенильный радикал;

алкинил представляет собой C₂-C₁₀алкинильный радикал;

циклоалкил представляет собой C₃-C₈циклоалкильный радикал;

циклоалкенил представляет собой C₄-C₈циклический карбоцикл, содержащий одну или более двойных связей;

арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил, антраценил, фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; и может содержать до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, содержащей: галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбалкокси, Ar'-замещенный алкил, Ar'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенный алкокси, Ar'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный алкиламино, Ar'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Ar'-замещенный ацил, Ar'-замещенный алкилкарбонилокси, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный амино, Ar'-замещенный окси, Ar'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Ar'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N-N-(Ar',алкил), N-N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилкарбамид, N,N-диалкилкарбамид, N-Ar'-карбамид, N,N-(Ar',алкил)карбамид, N,N-(Ar')₂карбамид, ацилкарбониламино, Ar'-замещенный арил, замещенный ароматическим ацилом ароматический или алифатический ацил, Ar'-замещенный гетероциклил, Ar'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклилалкокси, N,N-(Ar',гидроксил)карбамид, Ar'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, Ar'-замещенный биарил, Ar'-замещенный аминокарбониламино, Ar'-меркаптозамещенный алкил, Ar'-аминозамещенный арил, Ar-оксизамещенный алкил, Ar'-замещенный аминоциклоалкил и циклоалкенил, аралкиламиносульфонил, аралкоксиалкил, N-Ar'-замещенный тиокарбамид, N-аралкоксикарбамид, N-гидроксилкарбамид, N-алкенилкарбамид, N,N-(алкил,гидроксил)карбамид, гетероциклил, тиоарилоксизамещенный арил, N,N-(арил,алкил)гидразин, Ar'-замещенный сульфонилгетероциклил, аралкилзамещенный гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенилзамещенный гетероциклил, конденсированный с циклоалкилом арил, арилоксизамещенный алкил, гетероциклиламино, Ar'-замещенный ариламиносульфонил, тиоарилзамещенный тиокси и Ar'-замещенный алкеноил, алифатический или ароматический ациламинокарбонил, алкенил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, Ar'-замещенный аминокарбонилокси, Ar',Ar'-дизамещенный арил, ацил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенный гидразин, Ar'-замещенный аминосульфонил, Ar'-замещенный алкилимино, Ar'-замещенный гетероциклил, Ar',Ar'-дизамещенный ациламино, Ar'-замещенный циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, N,N-Ar',гидроксилкарбамшф, N,N'-Ar', гидроксилкарбамид, гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенный аминокарбонилгетероциклил, Ar'-замещенный аминокарбонил, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный аминосульфониламино, Ar'-замещенный меркаптоалкил, Ar'-аминозамещенный биарил, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенный алкокси, гетероциклилкарбонил, Ar'-замещенный сульфонилалкил, Ar'-аминокарбоциклил, аралкилсульфонил, арилзамещенный алкенил, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонил, Ar'-замещенный сульфониламиноалкил, Ar'-замещенный циклоалкил, тиоарилоксиалкил, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкил, циклоалкилзамещенный амино, Ar'-замещенный ариламино, арилоксикарбонилалкил, фосфородиамидильную кислоту или эфир, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкил, 1,3-индандионилкарбонил, оксаминдил, гетероциклилалкилиденил, формамидинил, бензализинил, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамид, бензилиламино, 4-(N-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-N-лейцинилалкиламидиларилкарбамид), Ar'-карбамоилокси- и алкил- и арилоксизамещенный карбамид, в которых каждый Ar', независимо друг от друга, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбираемых из группы, содержащей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкилкарбониламино, алкоксилкарбониламино, алкилсульфониламино и N-алкил или N,N-диалкилкарбамид;

алкокси представляет собой алкильный простой эфирный радикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкенокси представляет собой алкенильный простой эфирный радикал, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;

алкинилокси представляет собой алкинильный простой эфирный радикал, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;

тиоалкилокси представляет собой алкильный простой тиоэфирный радикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкиламино представляет собой моно- или диалкилзамещенный аминорадикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкениламино представляет собой моно- или диалкенилзамещенный аминорадикал, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;

алкиниламино представляет собой моно- или диалкинилзамещенный аминорадикал, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;

арилокси представляет собой арильный простой эфирный радикал, в котором арил принимает значения, определенные выше;

ариламино представляет собой радикал формулы арил-NH-, где арил принимает значения, определенные выше;

биарил представляет собой радикал формулы арил-арил-, в котором арил принимает значения, определенные выше;

тиоарил представляет собой арильный простой тиоэфирный радикал, в котором арил принимает значения, определенные выше;

конденсированный с арилом циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, который делит два соседних атома углерода с арильным радикалом, где циклоалкил и арил принимают значения, определенные выше;

алифатический ацил представляет собой радикалы формулы алкил-CO-, алкенил-CO- или алкинил-CO-, в которых алкил, алкенил и алкинил принимают значения, определенные выше;

ароматический ацил или ароил представляет собой радикал формулы арил-CO-, в котором арил принимает значения, определенные выше;

гетероцикл или гетероциклическое кольцо представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 эндоциклических атома N, O или S, и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбалкокси, Ar'-замещенный алкил, Ar'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенный алкокси, Ar'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный алкиламино, Ar' -замещенный алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Ar'-замещенный ацил, Ar'-замещенный алкилкарбонилокси, Ar'-замещенный карбониламино, Ar-замещенный амино, Ar'-замещенный окси, Ar'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Ar'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N-N-(Ar',алкил)гуанидино, N-N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилкарбамид, N,N-диалкилкарбамид, N-Ar'-карбамид, N,N-(Ar',алкил)карбамид, N,N-(Ar')₂карбамид, ацилкарбониламино, Ar'-замещенный арил, ароматический или алифатический ацил, замещенный ароматическим ацилом, Ar'-замещенный гетероциклил, Ar'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклилалкокси, N,N-(Ar',гидроксил)карбамид, Ar'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, Ar'-замещенный биарил, Ar'-замещенный аминокарбониламино, Ar'-меркаптозамещенный алкил, Ar'-аминозамещенный арил, Ar'-оксизамещенный алкил, Ar'-замещенный аминоциклоалкил и циклоалкенил, аралкиламиносульфонил, аралкоксиалкил, N-Ar'-замещенный тиокарбамид, N-аралкоксикарбамид, N-гидроксилкарбамид, N-алкенилкарбамид, N,N-(алкил,гидроксил)карбамид, гетероциклил, тиоарилоксизамещенный арил, N,N-(арил,алкил)гидразин, Ar'-замещенный сульфонилгетероциклил, аралкилзамещенный гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенилзамещенный гетероциклил, конденсированный с циклоалкилом арил, арилоксизамещенный алкил, гетероциклиламино, Ar'-замещенный ариламиносульфонил, тиоарилзамещенный тиокси, и Ar'-замещенный алкеноил, алифатический или ароматический ациламинокарбонил, алкенил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, Ar'-замещенный аминокарбонилокси, Ar',Ar'-дизамещенный арил, ацил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенный гидразин, Ar'-замещенный аминосульфонил, Ar'-замещенный алкиламино, Ar'-замещенный гетероциклил, Ar',Ar'-дизамещенный ациламино, Ar'-замещенный циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, N,N-Ar'-гидроксилкарбамид, N,N'-Ar'-гидроксилкарбамид, гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенный аминокарбонилгетероциклил, Ar'-замещенный аминокарбонил, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный аминосульфониламино, Ar'-замещенный меркаптоалкил, Ar'-аминозамещенный биарил, аралкиламиноалкокси, алкил и арилоксизамещенный алкокси, гетероциклилкарбонил, Ar'-замещенный сульфонилалкил, Ar'-аминокарбоциклил, аралкилсульфонил, арилзамещенный алкенил, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонил, Ar'-замещенный сульфониламиноалкил, Ar'-замещенный циклоалкил, тиоарилоксиалкил; тиоарилоксимеркапто; циклоалкилкарбонилалкил, циклоалкилзамещенный амино, Ar'-замещенный ариламино, арилоксикарбонилалкил, фосфородиамидильную кислоту или сложный эфир, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкил, 1,3-индандионилкарбонил, оксаминдил, гетероциклилалкилиденил, формамидинил, бензализинил, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамид, бензилиламино, 4-(N-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-N-лейцинилалкиламидиларилкарбамид), Ar'-карбамоилокси и алкил и арилоксизамещенный карбамид, где Ar' принимает значения, определенные выше;

морфолинокарбонил представляет собой N-карбонилированный морфолиновый радикал;

тиоморфолинокарбонил представляет собой N-карбонилированный тиоморфолиновый радикал;

алкилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-CONH₂, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкоксилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-OCONH₂, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкилсульфониламино представляет собой радикал формулы алкил-SO₂NH₂, в котоЁюь алкил принимает значения, определенные выше;

арилсульфониламино представляет собой радикал формулы арил-SO₂NH₂, в котором арил принимает значения, определенные выше;

N-алкилкарбамид представляет собой радикал формулы алкил-NH-CO-NH-, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

N-арилкарбамид представляет собой радикал формулы арил-NH-CO-NH-, в котором арил принимает значения, определенные выше;

галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода.

2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (I)

Рисунок 2

и фармацевтически приемлемых производных (I), где X выбран из группы, состоящей из -CO₂H, -PO- ₃H, -SO₂R₅, -SO₃Н, -OPO- ₃H;

Y выбран из группы, состоящей из -CO-, -SO₂- и -PO₂-;

R₁ выбран из группы, состоящей из алкенила, алкинила, циклоалкила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила ("аралкила"), арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного циклоалкила, биарила, алкенокси, алкинокси, арилзамещенного алкокси ("аралкокси"), арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, арилзамещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилкарбамидзамещенного алкила, N-арилкарбамидзамещенного алкила и аминокарбонилзамещенного алкила,

при условии, что R₁ не может быть бензилокси;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила и арилзамещенного алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, [N-(алкил, алкенил или алкинил)- или N,N-[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил, алкенил)-амино]карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, S-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, аспартамовой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;

R₄ выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила; и

n равно 0, 1 или 2;

при условии, что когда R₁ представляет собой N-алкилкарбамидзамещенньй алкил или N-арилкарбамидзамещенный алкил и когда Y представляет CO, R₃ отличен от незамещенного 3-индолилметила.

3. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где X представляет собой -CO₂H.

4. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₁ представляет собой арилзамещенный C₁-C₄ алкил.

5. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.4, где R₁представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенный арилалкил, и

где Ar' является карбоциклической или гетероциклической арильной группой, как определено выше, имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, N-алкил- или N,N-диалкилкарбамида.

6. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.5, где R₁представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенный фенилметил и Ar' определен в п.5.

7. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₁ выбран из группы, состоящей из цианометила, циклогексилметила, фенилкарбонила, фенилметила, трет-бутиламино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1-фенилциклопропила, 2-(4-гидроксифенил)этила, 2-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 2-(бис(фенилсульфонил)амино)фенилметила, 2-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 2-аминофенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2-бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гидроксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенилэтила, 2-пиридилметила, 2-хинолинила, 2-[4-(N'-фенилкарбамид)фенил]этила, 3-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 3-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-(N'-фенилкарбамид)пропила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3-ацетамидофенилметила, 3-аминофенилметила, 3-бензамидофенилметила, 3-гидрокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-гидроксифенилметила, 3-индолила, 3-метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 3-метил-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-нитрофенилметила, 3-фенилпропила, 3-пиридилметила, 4-(2-аминобензамидо)фенилметила, 4-(бензамидо)фенилметила, 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 4-(морфолинокарбониламино)фенилметила, 4-(N'-(2-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(N'-(2-этилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-изопропилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метил-3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-нитрофенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-трет-бутилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-тиазолил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(4-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-бензилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-циклогексилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-этилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-изопропилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-метилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-п-толуилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-фенилкарбамид)фенила, 4-(N'-фенилкарбамид)фениламино, 4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-трет-бутилкарбамид)фенилметила, 4-(фениламинокарбониламинометил)фенила, 4-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилметила, 4-ацетамидофенилметила, 4-аминофениламино, 4-аминофенилметила, 4-бензамидофенилметила, 4-хлорфенилметила, 4-гидрокси-3-нитрофенилметила, 4-гидроксифенилметила, 4-метоксифенилметила, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметила, 4-фенацетамидофенилметила, 4-фенилфенилметила, 4-пиридилметила, 4-трифторметилфенилметила, 4-[2-(N'-метилкарбамид)бензамидо]фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-фенил-N''-метилгуанидино)фенилметила, 5-(N'-фенилкарбамид)пентила, 5-(N'-трет-бутилкарбамид)пентила, 2,2-диметилпропила, 2,2-дифенилметила, 2,3-бензоциклобутила, 3,4-дигидроксифенилметила, 3,5-диметокси-4-гидроксифенилметила, 4-(1-индолкарбоксиламино)фенилметила, 6-метокси-5-(N'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенилметила, 4-(1,3-имидазол-2-иламино)фенилметила, 3-карбокси-1-фенилпропила; 3-гидрокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 3-гидрокси-4-(2-хлорфенил)карбамидфенилметила; 6-(фенилкарбамид)гептила, 4-(фенилкарбамид)бутила, 2-тиенилметила, 4-(2,6-диметилфенилкарбамид)фенилметиыр; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)фенилметила, 3-бутокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 3-бутокси-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 4-(N-2-пиразинилкарбамид)фенилметила, 2-фенилэтинила; 5-фенилкарбамид-2-пиридилметила; 5-(2-метилфенилкарбамид)-2-пиридилметила; 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила, 3-нитро-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 3-ациламино-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 4-(N,N-фенил,метилкарбамид)фенилметила; 4-(3-гидроксифенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-ацетиламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-пропиониламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(3-бензилокси-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(индолилкарбониламино)фенилметила, 2-(4-(фенилкарбамид)фенил)оксиранила, 4-(N,N'-фенил,метилкарбамид)фенилметила, 4-(2-диметиламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-бензимидазолиламино)фенилметила; 4-(2-бензоксазолиламино)фенилметила, 4-(2-бензтиазолиламино)фенилметила, 4-(тетрагидрохинолинилкарбониламино)фенилметила, 1,3-диметил-3-(фенилкарбамид)бутила; гидроксиэтилтиометила, 4-(фенилкарбамид)фенилэтенила; 3-амино-(4-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(4-гидроксифенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-аминофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-(метилкарбамид)фенилкарбамид)фенила; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(2-метилсульфонилметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-метилфенилкарбамид)тетрагидро-2-пиримидонилметила; 3-метокси-4-(фенилкарбамид)-2-пиридилметила, 4-(2-трифторметилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(2,4-(1H,3H)-хиназолиндионил)фенилметила; 4-тиокарбамидфенилметила; 4-(фенилтиокарбамид)фенилметила; 4-пирролидинил(карбониламино)фенилметила; 4-(2-бензоксазолинонилкарбониламино)фенилметила; 4-(бензилоксикарбамид)фенилметила; 4-(тиазолидинилкарбониламино)фенилметила; 4-бензоилкарбамидфенилметила; гидроксилкарбамидфенилметила; N',N'-метил,гидроксилкарбамидфенилметила, 4-(N'-аллилкарбамид)фенилметила; 4-(3-пирролидинилкарбониламино)фенилметила; 4-(1-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(2-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(пропилкарбамид)фенилметила; 4-(метоксикарбамид)фенилметила, 4-(диметилкарбамид)фенилметила; 4-(2-хиназолиниламино)фенилметила, 4-(2-фураноиламино)фенилметила; 4-(2-гидрокси-6-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-пиридилкарбониламино)фенилметила; 4-(3-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(3-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-хинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(изохинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(2,3-диметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2,5-диметилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2-метил-4-фторфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2-метил-3-фторфенилкарбамид)фенилметила; 3-карбокси-3-фенилпропила; 4-(5-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2,4-дифторфенилкарбамид)фенилметила; 3-дибензофуранилкарбонила; 4-(феноксикарбониламино)фенилметила; 3-фенилкарбамидпропила; 4-(фениламинокарбонилокси)фенилметила; 4-циннамоилфенилметила; дибензофуранилметила, 4-(2-метилфениламинокарбонилокси)фенилметила; (метилфенилкарбамид)фениламино; 4-(3-индолилкарбониламино)фенилметила; 4-(фениламинокарбонил)фенилметила; 4-фенилалкинилфенилметила;4-(3-пирролилкарбониламино)фенилметила, 5-нитробензофуран-2-ила; 5-(2-метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ила; 3-карбокси-3-фенилпропила, 2-(3-пиридил)тиазол-4-ила; 2-(4-пиридил)тиазол-4-ила; 2-оксо- и 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]фуран-3-ила; 3-метокси-4-(фенилкарбамоилокси)фенилметила; 5-аминобензофуран-2-ила; бензилиламинофенилметила и 4-[N-2-карбоксиэтил-1-(1,3-бензодиоксолил-5-ил)амино-N-лейцинилацетамидилфенилкарбамид]фенилметила.

8. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₁ выбран из группы, состоящей из цианометила, циклогексилметила, фенила, фенилкарбонила, фенилметила, трет-бутиламино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1-фенилциклопропила, 2-(4-гидроксифенил)этила, 2-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 2-(бис(фенилсульфонил)амино)фенилметила, 2-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 2-аминофенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2-бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гидроксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенилэтила, 2-пиридилметила, 2-хинолинила, 2-[4-(N'-фенилкарбамид)фенил]этила, 3-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 3-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-(N'-фенилкарбамид)пропила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3-ацетамидофенилметила, 3-аминофенилметила, 3-бензамидофенилметила, 3-гидрокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-гидроксифенилметила, 3-индолила, 3-метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 3-метил-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-нитрофенилметила, 3-фенилпропила, 3-пиридилметила, 4-(2-аминобензамидо)фенилметила, 4-(бензамидо)фенилметила, 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 4-(морфолинокарбониламино)фенилметила, 4-(N'-(2-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(N'-(2-этилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-изопропилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метил-3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-нитрофенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-трет-бутилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-тиазолил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(4-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(3-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-бензилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-циклогексилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-этилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-изопропилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-метилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-п-толуилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-фенилкарбамид)фенила, 4-(N'-фенилкарбамид)фениламино, 4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-трет-бутилкарбамид)фенилметила, 4-(фениламинокарбониламинометил)фенила, 4-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилметила, 4-ацетамидофенилметила, 4-аминофениламино, 4-аминофенилметила, 4-бензамидофенилметила, 4-хлорфенилметила, 4-гидрокси-3-нитрофенилметила, 4-гидроксифенилметила, 4-метоксифенилметила, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметила, 4-фенацетамидофенилметила, 4-фенилфенилметила, 4-пиридилметила, 4-трифторметилфенилметила, 4-[2-(N'-метилкарбамид)бензамидо]фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-фенил-N''-метилгуанидино)фенилметила, 5-(N'-фенилкарбамид)пентила, 5-(N'-трет-бутилкарбамид)пентила, 2,2-диметилпропила, 2,2-дифенилметила, 2,3-бензоциклобутила, 3,4-дигидроксифенилметила, 3,5-диметокси-4-гидроксифенилметила, 4-(1-индолкарбоксиламино)фенилметила, 6-метокси-5-(N'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенилметила и 4-(1,3-имидазол-2-иламино)фенилметила.

9. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.7, где R₁выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила, 3-метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-2-пиридил)карбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси-5-(N'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(N'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила и 3-метокси-4-(N'-2-пиридилкарбамид)фенилметила.

10. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.9, где R₁ выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила, 3-метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-пиридилкарбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси-5-(N'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила.

11. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Y представляет собой карбонильную группу.

12. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₂ представляет собой водород, метил или фенацил.

13. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.12, где R₂ представляет собой водород.

14. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₃ выбран из групяы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(морфолино-N-карбонил)этила, 2-(N-морфолино)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, N,N-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-N-карбонилметила, тиоморфолино-N-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи, 2-тиазолилметила, 4-(фенилкарбамид)бутила; 4-(метилкарбамид)бутила; морфолинокарбонилметилтиометила; морфолиноэтилтиометила; 3-пиридилметила; 4-метилсульфониламинобутила; гидроксиметилтиометила; 2-метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила; 4-этоксикарбониламинобутила; метоксикарбониламинобутила; карбометоксиметилтиометила; 4-трет-бутилкарбамидобутила; карбоксиметилтиометила; диметиламидометилтиометила; ацетиламинопропила; 3-метилкарбамидопропила; 4-биотиноиламинобутила; 2-тиенилметила; 3-пиридилметила, 4-трифторацетиламинобутила; диметиламинометилтиометила; диметиламиноэтилтиометила; 4-(диметиламиноацетиламино)бутила или в комбинации с R₂ образует пролин, азетидин или пипеколиновое кольцо.

15. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.14, где R₃ выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(морфолино-N-карбонил)этила, 2-(N-морфолино)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, N,N-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-N-карбонилметила, тиоморфолино-N-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи и 2-тиазолилметила.

16. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.14, где R₃ выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)этила, 4-ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино)бутила и 4-(этоксикарбониламино)бутила.

17. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.16, где R₃ выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)этила, 4-ацетиламинобутила и 4-(метилсульфониламино)бутила.

18. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где R₄ выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-пиридила, 4-феноксифенила, 4-этоксифенила, 4-нитрофенила; 4-ацетиламинофенила; 4-метилкарбамидофенила; 2-фторфенила; нафтила, 3-фторфенила; 3-нитрофенила; водорода; 2-нитрофенила; 4-цианофенила; 3-метоксифенила, 4-метилсульфониламино; 3-цианофенила; 4-пропиониламино; 4-аминофенила, 3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метилфенила; 4-амино-3-нитрофенила; 4-гидрокси-3-метоксифенила; 4-гексилоксифенила; 4-метилтиофенила; 3-фуранила; 4-диметиламинофенила; 3-гидрокси-4-нитрофенила; н-пентила; карбоксиметила; 2-карбоксиэтила; этинила; 2-тиенила; 2-пропенила; 2-пропинила; метила и пропила.

19. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.18, где R₄ выбран из группы, состоящей из 4-карбметоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.

20. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.18, где R₄ выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4-карбометоксифенила, фенилэтила, фенилметила, аллила, этинила и 3,4-метилендиоксифенила.

21. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.20, где R₄ выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4-карбометоксифенила, фенилэтила и фенилметила.

22. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Y представляет собой CO, CH₂ или SO₂.

23. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.22, где Y представляет собой CO.

24. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где n = 1.

25. Соединение, выбранное из группы, включающей

b -аланин, N-(4-гидроксифенил)ацетил-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1006),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1056),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(4-метоксифенил)-, (S)-, (BIO-1089),

b -аланин, N-[[4-[[(2-этилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1179),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(4-метоксифенил)-, (S)-, (BIO-1194),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1218),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1221),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1224),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(4-метоксифенил)-, (S)-, (BIO-1238),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионинсульфонил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1245),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-(1-гидроксипропил)цистеинил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1246),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцинил-3-(4-фторфенил)-, (S)-, (BIO-1248),

b -аланин, N6-ацетил-N2-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1270),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]-(3-пиридил)]ацетил]-L-лейцинил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1282),

b -аланин, N6-(метансульфонил)-N2-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1294),

b -аланшэ, N-[[4-[[5-метил-(2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(4-карбоксифенил)-, (S)-, (BIO-1321),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]-(3-метокси-2-пиридил)]ацетил]-L-лейцинил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1336),

b -аланин, N6-(метансульфонил)-N2-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лизил-3-(4-карбометоксифенил)-, (S)-, (BIO-1382) и

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(1-фенэтил)-, (S)-, (BIO-1400).

26. Соединение, выбранное из группы, включающей

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1218),

b -аланин, N6-(метоксикарбонил)-N2-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1272),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1311),

b -аланин, N-[[4-[[(1-дигидроиндол)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, [BIO-1319),

b -аланин, N2-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-[(N,N-диметиламиноэтил)-(цистеинил)]-3-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1345),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1347),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)тиокарбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1358),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(4-карбометоксифенил)-, (S)-, (BIO-1361),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(4-карбометоксифенил)-, (S)-, (BIO-1388),

b -аланин, N-[[4-[[(1,3-бензимидазол)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1390),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1393),

b -аланин, N-[[4-[[(1,3-бензоксазол)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1396),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1429),

b -аланин, N-[[4-[[(2-ацетоксифениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1444),

b -аланин, N-[[4-[(2-пиролокарбонил)амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1474),

b -аланин, N-[[4-[(аллилкарбонил)амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1475),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(этинил)-, (S)-, (BIO-1490),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(аллил)-, (S)-, (BIO-1515),

b -аланин, N-[[4-[[(2-флуоролфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO- 1525),

b -аланин, N-[[4-[[(4-флуоролфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1526),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(метил)-, (S)-, (BIO-1536),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-,(S)-, (BIO-1594),

b -аланин, N-[[4-[(1H-индол-2-ил)-карбониламино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1648),

b -аланин, N-[[4-[(lH-индол-3-ил)-карбониламино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1655),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(4-метилморфолинил)-, (S)-, (BIO-1721),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1725),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1726),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1727),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-,(S)-, (BIO-1728),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1729),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил), (S)-, (BIO-1730),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1731) и

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1732).

27. Соединение, выбранное из группы включающей

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1218),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1311),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1347),

b -аланшэ, N-[[4-[[(-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1393),

b -аланин, N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-лейцил-3-(аллил)-, (S)-, (BIO-1515),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1725),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1726),

b -аланин, N-[[4-[[(фениламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1727),

b -аланин, N-[[4-[[(2-пиридиниламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1728),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1729),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1730),

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино](3-метоксифенил)]ацетил]-L-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (S)-, (BIO-1731) и

b -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (S)-, (BIO-1732).

28. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп.1-27 в количестве, эффективном для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии, и фармацевтически приемлемый носитель.

29. Фармацевтический препарат по п.28, дополнительно содержащий агент, выбранный из группы кортикостероидов, бронхолитических средств, антиастматических, противовоспалительных, антиревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, средств против псориаза и диабета.

30. Способ предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтического препарата по п.28 или 29.

31. Способ по п.30, который применяют для предотвращения, ингибирования или подавления ассоциированного с клеточной адгезией воспаления.

32. Способ по п.31, который применяют для предотвращения, ингибирования или подавления ассоциированного с клеточной адгезией иммунного или аутоиммунного отклика на воспаление.

33. Способ по п.30, который применяют для лечения или профилактики болезни, для лечения которой следует предотвратить, ингибировать или подавить клеточною адгезию, и выбранной из группы, состоящей из астмы, артрита, псориаза, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, диабетов и воспалительного заболевания кишечника.

34. Соединение, ингибирующее клеточную адгезию, выбранное из соединений формулы (I), как указано в п.1

Рисунок 3

и фармацевтически приемлемых производных (I)

где X выбран из группы, состоящей из -CO₂H, -PO- ₃H, -SO₂R₅, -SO₃H, -OPO- ₃H и -CO₂R₄;

Y представляет собой -CO-;

R₁ выбран из группы, состоящей из арила или аралкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арилзамещенного алкила, и где R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;

R₃ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, [N-алкил, алкенил или алкинил- или N,N-[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил,алкенил)амино]карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, S-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, бета-цианоаланина и аллотреонина; и где R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;

n равно 0, 1 или 2;

и где алкил представляет собой C₁-C₁₀ алкильный радикал;

алкенил представляет собой C₂-C₁₀ алкенильный радикал;

алкинил представляет собой C₂-C₁₀-алкинильный радикал;

циклоалкил представляет собой циклический C₃-C₈-алкильный радикал;

циклоалкенил представляет собой циклический C₄-C₈-карбоцикл, содержащий одну или несколько двойных связей;

арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитЁю, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилкарбамида, N,N-диалкилкарбамида, N-Ar'-карбамида, N,N-(Ar',алкил)карбамида, N,N-(Ar')₂карбамида, ацилкарбониламино, Ar'-замещенного арила, замещенного ароматическим ацилом ароматического или алифатического ацила, Ar'-замещенного гетероциклила, Ar'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила, гетероциклилалкокси, N,N-(Ar',гидроксил)карбамида, Ar'-замещенного циклоалкила и циклоалкенила, Ar'-замещенного биарила, Ar'-замещенного аминокарбониламино, Ar'-меркаптозамещенного алкила, Ar'-аминозамещенного арила, Ar-оксизамещенного алкила, Ar'-замещенного аминоциклоалкила и циклоалкенила, аралкиламиносульфонила, аралкоксиалкила, N-Ar'-замещенного тиокарбамида, N-аралкоксикарбамида, N-гидроксилкарбамида, N-алкенилкарбамида, N,N-(алкил,гидроксил)карбамида, гетероциклила, тиоарилоксизамещенного арила, N,N-(арил,алкил)гидразина, Ar'-замещенного сульфонилгетероциклила, аралкилзамещенного гетероциклила, замещенного циклоалкилом и циклоалкенилом гетероциклила, конденсированного с циклоалкилом арила, арилоксизамещенного алкила, гетероциклиламино, Ar'-замещенного ариламиносульфонила, тиоарилзамещенного тиокси и Ar'-замещенного алкеноила, алифатического или ароматического ациламинокарбонила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом алкенила, Ar'-замещенного аминокарбонилокси, Ar',Ar'-дизамещенного арила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом ацила, бензоконденсированного гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенного гидразина, Ar'-замещенного аминосульфонила, Ar'-замещенного алкилимино, Ar'-замещенного гетероциклила, Ar',Ar'-дизамещенного ациламино, Ar'-замещенного циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, N,N-Ar',гидроксилкарбамида, N,N'-Ar', гидроксилкарбамида, гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенного аминокарбонилгетероциклила, Ar'-замещенного аминокарбонила, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного аминосульфониламино, Ar'-замещенного меркаптоалкила, Ar'-аминозамещенного биарила, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенного алкокси, гетероциклилкарбонила, Ar'-замещенного сульфонилалкила, Ar'-аминокарбоциклила, аралкилсульфонила, арилзамещенного алкенила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонила, Ar'-замещенного сульфониламиноалкила, Ar'-замещенного циклоалкила, тиоарилоксиалкила, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкила, циклоалкилзамещенного амино, Ar'-замещенного ариламино, арилоксикарбонилалкила, фосфородиамидильной кислоты или сложного эфира, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкила, 1,3-индандионилкарбонила, оксаминдила, гетероциклилалкилиденила, формамидинила, бензализинила, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамида, бензилиламино, 4-(N-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-N-лейцинилалкиламидиларилкарбамида), Ar'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенного карбамида, в которых каждый Ar', независимо друг от друга, представляет собой арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксилкарбониламино, алкилсульфониламино и N-алкил- или N,N-диалкилкарбамида,

алкокси представляет собой радикал алкилового простого эфира, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкенокси представляет собой радикал алкенилового простого эфира, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;

алкинилокси представляет собой радикал алкинилового простого эфира, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;

тиоалкилокси представляет собой радикал алкилового простого тиоэфира, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

арилокси представляет собой радикал арилового простого эфира, в котором арил принимает значения, определенные выше;

ариламино представляет собой радикал формулы арил-NH-, в котором арил принимает значения, определенные выше;

биарил представляет собой радикал формулы арил-арил-, в котором арил принимает значения, определенные выше;

тиоарил представляет собой радикал арилового простого тиоэфира, в котором арил принимает значения, определенные выше;

конденсированный с арилом циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, который делит два соседних атома с арильным радикалом, где циклоалкил и арил принимают значения, определенные выше;

гетероцикл или гетероциклическое кольцо представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 эндоциклических атома N, O или S; и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, аралкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилкарбамида, N,N-диалкилкарбамида, N-Ar'-карбамида, N,N-(Ar',алкил)карбамида, N,N-(Ar')₂карбамида, ацилкарбониламино, Ar'-замещенного арила, замещенного ароматическим ацилом ароматического или алифатического ацила; Ar'-замещенного гетероциклила, Ar'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила, гетероциклилалкокси, N,N-(Ar',гидроксил)карбамида, Ar'-замещенного циклоалкила и циклоалкенила, Ar'-замещенного биарила, Ar'-замещеннюую аминокарбониламино, Ar'-меркаптозамещенного алкила, Ar'-аминозамещенного арила, Ar-оксизамещенного алкила, Ar'-замещенного аминоциклоалкила и циклоалкенила, аралкиламиносульфонила, аралкоксиалкила, N-Ar'-замещенного тиокарбамида, N-аралкоксикарбамида, N-гидроксилкарбамида, N-алкенилкарбамида, N,N-(алкил,гидроксил)карбамида, гетероциклила, тиоарилоксизамещенного арила, N,N-(арил,алкил)гидразина, Ar'-замещенного сульфонилгетероциклила, аралкилзамещенного гетероциклила, замещенного циклоалкилом и циклоалкенилом гетероциклила, конденсированного с циклоалкилом арила, арилоксизамещенного алкила, гетероциклиламино, Ar'-замещенного ариламиносульфонила, тиоарилзамещенного тиокси и Ar'-замещенного алкеноила, алифатического или ароматического ациламинокарбонила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом алкенила, Ar'-замещенного аминокарбонилокси, Ar',Ar'-дизамещенного арила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом ацила, бензоконденсированного гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенного гидразина, Ar'-замещенного аминосульфонила, Ar'-замещенного алкилимино, Ar'-замещенного гетероциклила, Ar',Ar'-дизамещенного ациламино, Ar'-замещенного циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, N,N-Ar',гидроксилкарбамида, N,N'-Ar',гидроксилкарбамида, гетероциклилкарбониламино, Ar'-замещенного аминокарбонилгетероциклила, Ar'-замещенного аминокарбонила, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного аминосульфониламино, Ar'-замещенного меркаптоалкила, Ar'-аминозамещенного биарила, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенного алкокси, гетероциклилкарбонила, Ar'-замещенного сульфонилалкила, Ar'-аминокарбоциклила, аралкилсульфонила, арилзамещенного алкенила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонила, Ar'-замещенного сульфониламиноалкила, Ar'-замещенного циклоалкила, тиоарилоксиалкила, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкила, циклоалкилзамещенного амино, Ar'-замещенного ариламино, арилоксикарбонилалкила, фосфородиамидильной кислоты или сложного эфира, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкила, 1,3-индандионилкарбонила, оксаминдила, гетероциклилалкилиденила, формамидинила, бензализинила, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамида, бензилиламино, 4-(N-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-N-лейцинилалкиламидиларилкарбамида), Ar'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенного карбамида, где Ar' принимает значения, определенные выше,

морфолинокарбонил представляет собой N-карбонилированный морфолиновый радикал;

тиоморфолинокарбонил представляет собой N-карбонилированный тиоморфолиновый радикал;

алкилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-CONH, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкоксикарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-OCONH, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

алкилсульфониламино представляет собой радикал формулы алкил-SO₂NH, в котором алкил принимает значения, определенные выше;

арилсульфониламино представляет собой радикал формулы арил-SO₂NH, в котором арил принимает значения, определенные выше;

N-арилкарбамид представляет собой радикал формулы арил-NH-CO-NH-, в котором арил принимает значения, определенные выше; и

галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

35. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором X представляет собой -CO₂H.

36. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₁ представляет собой арил.

37. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₁ представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенную аралкильную группу.

38. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.37, в котором R₁ представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенную фенилметильную группу.

39. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₂ представляет собой водород, метил или фенацил.

40. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₃ выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, N,N-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-N-карбонилметила, тиоморфолино-N-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи и 2-тиазолилметила, 4-(фенилкарбамид)бутила, 4-(метилкарбамид)бутила, морфолинокарбонилметилтиометила, морфолиноэтилтиометила, 3-пиридилметила, 4-метилсульфониламинобутила, гидроксиметилтиометила, 2-метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила, 4-этоксикарбониламинобутила, метоксикарбониламинобутила, карбометоксиметилтиометила, диэтиламидометилтиометила, ацетиламинопропила, 3-метилкарбамидпропила, 4-биотиноиламинобутила, 2-тиенилметила, 3-пиридилметила, 4-трифторацетиламинобутила, диметиламинометилтиометила, диметиламиноэтилтиометила, 4-(диметиламиноацетиламино)бутила, или в комбинации с R₂образует пролин, азетидин или пипеколиновое кольцо.

41. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл.

42. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.41, в котором R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо.

43. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.42, в котором бициклическое гетероциклическое кольцо образуется из 4-6-членного моноциклического гетероциклического кольца, конденсированного с циклоалкилом или арилом.

44. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.41, в котором гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, амино, алкилом, Ar'-замещенным карбониламино, Ar'-замещенным амино, алкилкарбониламино, Ar'-замещенным алкилкарбониламино, гетероциклиламино, бензоконденсированным гетероциклилкарбониламино, Ar',Ar'-дизамещенным ациламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилалкиламино, циклоалкилзамещенным амино или Ar'-замещенным ариламино.

45. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₄ выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-пиридила, 4-феноксифенила, 4-этоксифенила, 4-нитрофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-метилкарбамидфенила, 2-фторфенила, нафтила, 3-фторфенила, 3-нитрофенила, водорода, 2-нитрофенила, 4-цианофенила, 3-метоксифенила, 4-метилсульфониламинофенила, 3-цианофенила, 4-пропиониламино, 4-аминофенила, 3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метилфенила, 4-амино-3-нитрофенила, 4-гидрокси-3-метоксифенила, 4-гексилоксифенила, 4-метилтиофенила, 3-фуранила, 4-диметиламинофенила, 3-гидрокси-4-нитрофенила, н-пентила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, этинила, 2-тиенила, 2-пропенила, 2-пропинила, метила и пропила.

46. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором n равно 1 или 2.

47. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.46, в котором n равно 1.

48. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₂ представляет собой H; R₃ выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)этила, 4-ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино)бутилр ш 4-(этоксикарбониламино)бутила; и R₄ выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.

49. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.48, в котором R₁ представляет собой аралкил.

50. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.49, в котором R₁ представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенную фенилметильную группу.

51. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₁ представляет собой (N-Ar'-карбамид)-паразамещенную аралкильную группу; R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл; а R₄ выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.

52. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором R₁ представляет аралкил, R₂ и R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, причем в моноциклическом или бициклическом гетероциклическом кольце в качестве заместителя необязательно присутствует гидроксил, амино, алкил, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный амино, алкилкарбониламино, Ar'-замещенный алкилкарбониламино, гетероциклиламино, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Ar',Ar'-дизамещенный ациламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилалкиламино, циклоалкилзамещенный амино или Ar'-замещенный ариламино.

53. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.34-52 и фармацевтически приемлемый носитель.

54. Применение соединения по любому одному из пп.34-52 самого по себе или с агентом, выбранным из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, антиастматических, противовоспалительных, антиревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, средств против псориаза и диабета, для получения фармацевтической композиции для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии у млекопитающего.

Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме AM и MD.

Текст

Смотреть все

1 Эта заявка является частичным продолжением патентной заявки США 08/376372, поданной 23 января 1995, в настоящее время находящейся на рассмотрении. Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые пригодны для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Это изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, и способам применения их для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Соединения и фармацевтические препараты этого изобретения могут быть использованы как терапевтические или профилактические средства. Они особенно подходят для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Предпосылки создания изобретения Клеточная адгезия является процессом, посредством которого клетки ассоциируются друг с другом, мигрируют в направлении специфической мишени или локализуются внутри межклеточного материала. Таким образом, клеточная адгезия представляет собой один из фундаментальных механизмов, лежащих в основе многих биологических явления. Например, клеточная адгезия ответственна за адгезию гематопоэтических клеток к эндотелиальным клеткам и последующую миграцию таких гемопоэтических клеток из кровеносных сосудов к месту повреждения. Таким образом, клеточная адгезия играет роль в таких патологиях, как воспалительные и иммунные реакции у млекопитающих. Исследования на молекулярном уровне клеточной адгезии показали, что различные макромолекулы поверхности клетки, совместно известные как молекулы клеточной адгезии или рецепторы, опосредуют взаимодействия клеткаклетка и клетка-межклеточное вещество. Например, белки, которым присвоено родовое название "интегрины", являются ключевыми медиаторами в адгезивных взаимодействиях между гематопоэтическими клетками и их микроокружением (М.Е. Hemler, "VLA Proteins in theRole on Leukocytes.", Ann. Rev. Immunol., 8,p.365 (1990. Интегрины являются нековалентными гетеродимерными комплексами, состоящими из двух субъединиц, названныхи . Существует, по меньшей мере, 12 различных субъединиц (1-6, -L, -М, -Х, -IIВ, -V и-Е) и, по меньшей мере, 9 различных(1-9) субъединиц. На основе типов компонентов субъединицикаждую молекулу интегрина относят к подсемейству. Интегрин 41, также известный в последнее время антиген-4("VLA-4"),CD49d/CD29, является рецептором поверхности клетки лейкоцита, который принимает участие в 2 широком разнообразии адгезивных взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс. (М.Е.Hemler, Ann. Pev. Immunol., 8, р.365 (1990. Он служит в качестве рецептора для цитокининдуцируемого белка эндотелиальной клеточной поверхности, молекулы-1 сосудистой клеточной адгезии ("VCAM-1"), а также для фибронектина ("FN"), белка межклеточного материалаGehlsen et al., Science, 24, р.1228 (1988. Моноклональные антитела против VLA-4 ("mAb's"),как было показано, ингибируют VLA-4 зависимые адгезивные взаимодействия как invivo экспериментов подтверждают, что это ингибирование VLA-4-зависимой клеточной адгезии может предотвращать или ингибировать различные воспалительные и аутоиммунные патологии (R.L. Lobb et al., "The Pathophysiologic Role of -4 Integrins In Vivo", J. Clin. Invest., 94, pp.1722-28 (1994. Для того чтобы идентифицировать минимальную активную аминокислотную последовательность, необходимую для связывания VLA-4Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin is LeucineAspartic Acid-Valine", J. Biol. Chem., 266 (23),pp.15075-79 (1991, синтезированы разнообразные перекрывающие пептиды на основе аминокислотной последовательности региона CS-1(VLA-4-связывающего домена) определенного вида фибронектина. Они идентифицировали пептид из 8 аминокислот, Glu-Ile-Leu-Asp-ValPro-Ser-Thr [SEQ ID NO: 1], а также два более маленьких перекрывающих пентапептида, GluIle-Leu-Asp-Val [SEQ ID NO: 2] и Leu-Asp-ValPro-Ser [SEQ ID NO: 3], которые обнаруживают ингибирующую активность противFNзависимой клеточной адгезии. Эти результаты предлагают трипептид Leu-Asp-Val как минимальную последовательность для проявления активности клеточной адгезии. Позднее было обнаружено, что Leu-Asp-Val связывается только с лимфоцитами, которые экспрессируют активированную форму VLA-4, ставя таким образом под вопрос пригодность такого пептида inBiol., 116 (2), pp.489-497 (1992. Однако некоторые более крупные пептиды, содержащиеLDV последовательность, как было позднее обнаружено, являются активными in vivo [Т.A.(где ТРrо обозначает 4-тиопролин), который может ингибировать адгезию как VLA-4, так иChem., 268 (27), pp.20352-59 (1993) и РСТ публикация PCT/US 91/04862). Этот пептид основан на последовательности трипептида Arg-GlyAsp из FN, который признан как общий мотив в участке (сайте) распознавания для нескольких белков внеклеточного материала. Несмотря на эти преимущества остается потребность в небольших специфических ингибиторах VLA-4-зависимой клеточной адгезии. Идеально, чтобы такие ингибиторы были бы полупептидными или непептидными с тем, чтобы их можно было вводить перорально. Такие соединения могли бы стать полезными средствами для лечения, предотвращения или подавления различных патологий, опосредуемых клеточной адгезией и связыванием VLA-4. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение решает эту проблему предоставлением новых непептидных соединений,которые специфически ингибируют связывание лигандов с VLA-4. Эти соединения пригодны для ингибирования, предотвращения и подавления опосредуемой VLA4 клеточной адгезии и патологий, ассоциированных с такой адгезией, таких как воспалительные и иммунные реакции. Соединения этого изобретения могут быть использованы как таковые или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами для ингибирования, предотвращения и подавления клеточной адгезии. Это изобретение также предоставляет фармацевтические препараты,содержащие ингибиторы VLA-4-опосредуемой клеточной адгезии, и способы применения соединений и препаратов изобретения для ингибирования клеточной адгезии. В соответствии с одним из воплощений этого изобретения такие новые соединения,препараты и способы особенно пригодны для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение также предоставляет способы получения соединений этого изобретения и полупродукты, полезные в этих способах. Подробное описание изобретения Обозначения Как используется здесь, термин "алкил",один или в комбинации, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, децил и т.п. Термин "алкенил", один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкенильный радикал, содержащий от 2 до 10,предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, этенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Е- и Z-бутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- иZ-пентенил, деценил и т.п. Термин "алкинил", один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 10,предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, этинил (ацетиленил), пропинил,пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и т.п. Термин "циклоалкил", один или в комбинации, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкенил", один или в комбинации, относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода и одну или больше двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, циклопентенил, циклогексенил,циклопентадиенил и т.п. Термин "арил" относится к карбоциклической ароматической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила, или к гетероциклической ароматической группе, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3 оксадиозалила,1,2,3-триазолила,1,3,4 тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила,пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила,индолизинила, индолила, изоиндолила, 3 Ниндолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3 дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1 Ниндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила,пуринила, 4 Н-хинолизинила, хинолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила,карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазилинила."Арил" группы, как определено в этой заявке, могут независимо содержать от одного до четырех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гало 5 гена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила,трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила,циано, карбокси, карбоалкокси, Аr'-замещенного алкила, Аr'-замещенного алкенила или алкинила,1,2-диоксиметилена,1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аr'замещенного алкоксила, Аr'-замещенной алкенокси или алкиноксигруппы, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аr'-замещенной алкиламиногруппы, Аr'-замещенной алкениламиноили алкиниламиногруппы,Аr'замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси,алифатического или ароматического ацила, Аr'замещенного ацила, Аr'-замещенной алкилкарбонилокси, Аr'-замещенной карбониламино, Ar'замещенной амино, Ar'-замещенной окси, Ar"замещенного карбонила, алкилкарбониламино,Ar'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенной алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил) амино, Ar'-замещенной алкилсульфониламино,морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar') гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,Nтриалкилгуанидино, N-алкилкарбамида, N,Nдиалкилкарбамида,N-Ar'-карбамида,N,N(Ar',алкил)карбамида и N,N-(Ar',алкил)2-карбамида; ацилкарбониламино, Ar'-замещенного ацила; ароматического или алифатического ацила, замещенного ароматическим ацилом; Ar'замещенного гетероциклила; Ar'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила; гетероциклилалкокси; N,N-(Ar',гидроксил)карбамида; Ar'замещенного циклоалкила или циклоалкенила;Ar'-замещенного ариламиносульфонила; тиоарилзамещенной тиоксигруппы и Ar'-замещенного алкеноила; алифатического или ароматического ациламинокарбонила; алифатического или ароматического ацилзамещенного алкенила; Ar'-замещенного аминокарбонилокси; Ar',Ar'-дизамещенного арила; алифатического или ароматического ацилзамещенного ацила; бензолконденсированной гетероциклилкарбониламиногруппы;Ar',Ar'-дизамещенного ациламино; Ar'-замещенного циклоалкенониламино; гетероциклилалкокси; N,N-Ar'-гидроксилмочевины; N,N'-Ar'гидроксилмочевины; гетероциклилкарбониламино; Ar'-замещенного аминокарбонилгетероциклила; Ar'-замещенного аминокарбонила; Ar'замещенного карбониламино; Ar'-замещенного аминосульфониламино; Ar'-замещенного меркаптоалкила; Ar'-аминозамещенного биарила; аралкиламиноалкокси; алкил- и арилоксизамещенной алкоксигруппы; гетероциклилкарбонила; Ar'-замещенного сульфонилалкила; Ar'аминокарбоциклила; аралкилсульфонила; арилзамещенного алкенила; гетероциклилалкиламино; гетероциклилалкиламинокарбонила; Ar'замещенного сульфониламиноалкила; Ar'-замещенного циклоалкила; тиоарилоксиалкила; тиоарилоксимеркапто; циклоалкилкарбонилалкила; циклоалкилзамещенной аминогруппы; Ar'замещенного ариламино; арилоксикарбонилалкила; фосфородиамидилкислоты или сложного эфира; арилоксидиметилсилокси; 1,3-индандионилкарбонилалкила; 1,3-индандионилкарбонила; оксамидила; гетероциклилалкилиденила; формамидинила; бензализинила; бензальгидразино; арилсульфонилкарбамида; бензилиламино; 4-(N-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол 5-ил)-амино-N-лейцинилалкиламидиларилкарбамида); Ar'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенной мочевины; где Ar' является карбоциклической или гетероциклической арильной группой, как определено выше, имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2 диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси,алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси,алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино,алкоксикарбониламино,алкилсульфониламино, N-алкил- или N,Nдиалкилкарбамида. Термин "алкокси", один или в комбинации,относится к радикалу простого алкилового эфира, где термин "алкил" является таким, как определено выше. Примеры подходящих радикалов простого алкилового эфира включают, но не ограничиваются только этим, метокси, этокси,н-пропокси, н-бутокси, изобутокси и т.п. Термин "алкенокси", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкенил-O-,где термин "алкенил" является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является простым эфиром енола. Примеры подходящих алкокси радикалов включают, но не ограничиваются только этим, аллилокси, Е- и Z-3 метил-2-пропенокси и т.п. Термин "алкинилокси", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкинил 7O-, где термин "алкинил" является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является простым инольным эфиром. Примеры подходящих алкинокси радикалов включают, но не ограничиваются только этим, пропаргилокси, 2-бутинилокси и т.п. Термин "тиоалкокси" относится к радикалу простого тиоэфира формулы алкил-S-, где алкил является таким, как определено выше. Термин "алкиламино", один или в комбинации, относится к моно- или диалкилзамещенному аминорадикалу (т.е. радикалу формулы алкил-NН- или (алкил)2-N-), где термин "алкил" является таким, как определено выше. Примеры подходящих алкиламино радикалов включают, но не ограничиваются только этим, метиламино, этиламино, пропиламино,изопропиламино, трет-бутиламино, N,N-диэтиламино и т.п. Термин "алкениламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкенил-NH- или (алкенил)2-N-, где термин "алкенил" является таким, как определено выше,при условии, что радикал не является енамином. Примером таких алкениламино радикалов является аллиламино радикал. Термин "алкиниламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкинил-NH- или (алкинил)2-N-, где термин"алкинил" является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является инамином. Примером таких алкиниламино радикалов является пропаргиламино радикал. Термин "арилокси", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-O-,где термин "арил" является таким, как определено выше. Примерами таких арилокси радикалов являются, но не ограничиваются только этим, фенокси, нафтокси, пиридилокси и т.п. Термин "ариламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-NH-,где термин "арил" является таким, как определено выше. Примерами таких ариламино радикалов являются, но не ограничиваются только этим, фениламино, нафтиламино, 2-, 3- и 4 пиридиламино и т.п. Термин "биарил", один или в комбинации,относится к радикалу формулы арил-арил-, где термин "арил" является таким, как определено выше. Термин "тиоарил", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-S-, где термин "арил" является таким, как определено выше. Примером радикала тиоарила является радикал тиофенила. Термин "арилконденсированный циклоалкил", один или в комбинации, относится к радикалу циклоалкилу, который имеет два общих соседних атома с радикалом арилом, где термины "циклоалкил" и "арил" являются такими, как определено выше. Примером радикала арилкон 003320 8 денсированного циклоалкила является радикал бензоконденсированный циклобутил. Термин "алифатический ацил", один или в комбинации, относится к радикалам формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, полученным из алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" являются такими, как определено выше. Примеры таких алифатических ацильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4 метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил,метилпропиолил и т.п. Термин "ароматический ацил", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-СО-, где термин "арил" является таким,как определено выше. Примеры подходящих ароматических ацильных радикалов включают,но не ограничиваются только этим, бензоил, 4 галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил,пиридилкарбонил и т.п. Термины "морфолинокарбонил" и "тиоморфолинокарбонил", одни или в комбинации с другими терминами, относятся к N-карбонилированным радикалам морфолино и тиоморфолино, соответственно. Термин "алкилкарбониламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-CONH, где термин "алкил" является таким, как определено выше. Термин "алкоксикарбониламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-OCONH, где термин "алкил" является таким, как определено выше. Термин "алкилсульфониламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-SО 2NН, где термин "алкил" является таким, как определено выше. Термин "арилсульфониламино", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-SO2NН, где термин "арил" является таким,как определено выше. Термин "N-алкилкарбамид", один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-NH-CO-NH-, где термин "алкил" является таким, как определено выше. Термин "N-арилкарбамид", один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-NH-CO-NH-, где термин "арил" является таким, как определено выше. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор,бром и иод. Термин "гетероцикл" (и соответствующая форма радикал "гетероциклил"), если не определен здесь иначе, относится к стабильному 3-7 членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является ненасыщенным и которое может быть,необязательно, бензоконденсированным. Каждый гетероцикл состоит из одного или более атомов углерода и от одного до четырех гете 9 роатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Как используется здесь, термины "гетероатомы азота и серы" включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного азота. Кроме того, любой атом азота кольца может быть, необязательно, замещен заместителем R4, как определено здесь для соединений формулы I. Гетероцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому атому углерода или гетероатому, если в результате этого образуется устойчивая структура. Предпочтительные гетероциклы включают 5-7-членные моноциклические гетероциклы и 8-10-членные бициклические гетероциклические группы. Гетероциклы могут быть, необязательно, оксозамещенными в положениях 1-3 кольца и могут быть независимо замещены 1-4 заместителями,выбранными из группы "арил" заместителей,описанных выше. Термин "уходящая группа", в основном,относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как аминный, спиртовый или тиольный нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты, Nгидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол,галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и т.п. Термины "активированное производное соответствующе защищенной -аминокислоты" и "активированное замещенное производное фенилуксусной кислоты" относятся к соответствующим галогенангидридам (например, фторангидриду кислоты, хлорангидриду кислоты и бромангидриду кислоты), соответствующим активированным сложным эфирам (например,нитрофениловому эфиру, сложному эфиру 1 гидроксибензотриазола, НОВТ, или сложному эфиру гидрокси сукцинимида, HOSu) или другим обычным производным в этой области. Ввиду вышеуказанных определений, другие химические термины, используемые в этой заявке, могут быть легко доступными для понимания специалистами. Термины могут быть использованы отдельно или в любом их сочетании. Предпочтительные и более предпочтительные длины цепей радикалов приводятся для всех таких комбинаций. Это изобретение представляет соединения,которые способны ингибировать VLA-4 опосредуемую клеточную адгезию путем ингибирования связывания лигандов с этим рецептором. Соединения представлены формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли, 003320-С(O)N(R4)2, где R5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила; Y выбран из группы, состоящей из -СО-,-SO2- и -РО 2-;R1 выбран из группы, состоящей из алкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила ("аралкила"), арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного циклоалкила, биарила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилзамещенного алкокси ("аралкокси"), арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, ариламещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилкарбамидзамещенного алкила, N-арилкарбамидзамещенного алкила, алкилкарбониламинозамещенного алкила, аминокарбонилзамещенного алкила, гетероциклила, гетероциклилзамещенного алкила, гетероциклилзамещенного амино,карбоксиалкилзамещенного аралкила, оксокарбоциклилконденсированного арила и гетероциклилалкила;R3 выбран из группы, состоящей из алкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила,тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфиниламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила,[N-(алкил, алкенил или алкинил)- или N,N[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил,алкенил)-амино]карбонилзамещенного алкила,карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина,аспарагина, глутамина, S-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидов и сульфонпроизводных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, 11 пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, аспартамовой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина,где R2 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;R4 выбран из группы, состоящей из арила,алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила,алкинила и арилзамещенного алкила, водорода,гетероциклила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, амидо, моно- или диалкиламинокарбонила, моно -или диариламинокарбонила,алкилариламинокарбонила,диариламинокарбонила, моно- или диациламинокарбонила, ароматического или алифатического ацила, алкила,возможно, замещенного заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или ациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси,тиоалкинокси, тиоарилокси и гетероциклила;"Фармацевтически приемлемое производное" обозначает фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого эфира соединения этого изобретения. Изобретение также включает любое другое соединение, которое при введении пациенту способно обеспечить(непосредственно или косвенно) соединение этого изобретения (т.е. пролекарство). Изобретение также включает метаболиты или остатки соединения этого изобретения, характеризующиеся способностью ингибировать, предотвращать или подавлять клеточную адгезию и опосредуемые клеточной адгезией патологии. В другом предпочтительном воплощении этого изобретения R1 выбран из группы, состоящей из бензилокси, цианометила, циклогексилметила, метила, н-гексила, N-фениламино,фенила, фенилкарбонила, фенилметила, третбутокси, трет-бутиламино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1-фенилциклопропила, 2-(4-гидроксилфенил)этила,2-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 2-(бис(фенилсульфонил) амино)фенилметила, 2-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 2-аминофенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2-бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гидроксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенилэтила, 2-пиридилметила, 2 хинолинил,2-[4-(N'-фенилкарбамид)фенил] этила, 3-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 3-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-(N'фенилкарбамид)пропила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3-ацетаминофенилметила, 3 аминофенилметила, 3-бензамидофенилметила,3-гидрокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила,3-гидроксифенилметила,3-индолила,3 метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3 метокси-4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 3-метил-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-нитрофенилметила, 3-фенилпропила,3-пиридилметила, 4-(2-аминобензамидо)фенил 003320 14 бензофуранилкарбонила; 4-(феноксикарбониламино)фенилметила; 3-фенилкарбамидпропила; 4-(фениламинокарбонилокси)фенилметила; 4 циннамоилфенилметила; дибензофуранилметила, 4-(2-метилфениламинокарбонилокси)фенилметила; (метилфенилкарбамид)фениламино; 4(3-индолилкарбониламино)фенилметила; 4-(фениламинокарбонил)фенилметила; 4-фенилалкинилфенилметила; 4-(3-пирролилкарбониламино)фенилметила, 5-нитробензофуран-2-ила; 5-(2-метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ила; 3 карбокси-3-фенилпропила,2-(3-пиридил)тиазол-4-ила; 2-(4-пиридил)тиазол-4-ила; 2-оксо- и 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]фуран-3-ила; 3-метокси-4-(фенилкарбамоилокси)фенилметила; 5-аминобензофуран-2-ила; бензилиламинофенилметила и 4-[N-2-карбоксиэтил-1-(1,3 бензодиоксолил-5-ил)амино-N-лейцинилацетамидилфенилкарбамид]фенилметила. Наиболее предпочтительно, R1 выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила,3-метокси-4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила,4-(N'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-2-пиридил)карбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-(2 метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси 5-(N'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила,4-(N'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(N'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила и 3-метокси-4-(N'-2-пиридилкарбамид)фенилметила. В альтернативном предпочтительном воплощении R1 является арилзамещенной группой С 1-С 4 алкила. Более предпочтительно R1 является (N-Ar'-карбамид)паразамещенным арилалкилом и наиболее предпочтительно (N-Ar'карбамид)паразамещенным фенилметилом. В альтерантивном предпочтительном воплощении R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила или фенацетила. Наиболее предпочтительно R2 - водород. Согласно другому предпочтительному воплощению R3 выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4 ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(N-морфолино-N-карбонил)этила, 2-(N-морфолино)этила,2-(N,N-диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4 бензилоксифенилметила,2-бензилтиометила,трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила,трет-бутила, N,N-диметиламинокарбонилметила,1,1-этано( Аминокислотная боковая цепь, полученная из 1-аминоциклопропилкарбоновой кислоты), 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила,бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-N 15 карбонилметила,тиоморфолино-N-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи,пролиновой боковой цепи,2 тиазолилметила, 4-(фенилкарбамид)бутила; 4(метилкарбамид)бутила; морфолинокарбонилметилтиометила; морфолиноэтилтиометила; 3 пиридилметила; 4-метилсульфониламинобутила; гидроксиметилтиометила; метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила; 4-этоксикарбониламинобутила; метоксикарбониламинобутила; карбометоксиметилтиометила; 4-третбутилкарбамидбутила; карбоксиметилтиометила; диметиламидометилтиометила; ацетиламинопропила; 3-метилкарбамидпропила; 4 биотиноиламинобутила; 2-тиенилметила; 3 пиридилметила; 4-трифторацетиламинобутила; диметиламинометилтиометила; диметиламиноэтилтиометила; 4-(диметиламиноацетиламино) бутила или в комбинации с R2 образует пролин,азетидин или пипеколиновое кольцо. Наиболее предпочтительно, R3 выбирают из группы, состоящей из изобутила, 2(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила,2-(метилсульфонил)метила,4-ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино)бутила и 4(этоксикарбониламино)бутила. Согласно еще одному воплощению R4 выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила,3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2 метоксифенила,3-метоксифенила,4 метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-пиридила,феноксифенила, 4-этоксифенила, 4-нитрофенила; 4-ацетиламинофенила; 4-метилкарбамидфенила; 2-фторфенила; 3-фторфенила; 3 нитрофенила; водорода; 2-нитрофенила; 4 цианофенила; 3-метоксифенила, 4-метилсульфониламино; 3-цианофенила; 4-пропиониламино,4-аминофенила; 3-аминофенила,3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метилфенила; 4-амино-3-нитрофенила; 4-гидрокси-3 метоксифенила; 4-гексилоксифенила; 4-метилтиофенила; 3-фуранила; 4-диметиламинофенила; 3-гидрокси-4-нитрофенила; н-пентила; карбоксиметила; 2-карбоксиэтила; этинила; 2 тиенила; 2-пропенила; 2-пропинила; метила и пропила. Более предпочтительно R4 выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4 диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4-карбометоксифенила, фенилэтила,фенилметила,аллила,этинила и 3,4 метилендиоксифенила. В другом предпочтительном воплощении Y- СО, СН 2 или SO2. Более предпочтительно Y СО. Согласно другому предпочтительному воплощению Х в формуле (I) - СООН. Согласно еще одному предпочтительному воплощению n - 1. 16 Примеры некоторых предпочтительных соединений этого изобретения, где Х является карбоксильной группой и n = 1, представлены в табл. 1. Таблица 1 Более предпочтительные соединения формулы (I) представлены: BIO-1006, BIO-1056,BIO-1089, BIO-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248,BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO1336, BIO-1382 и BIO-1400. Еще более предпочтительными соединениями являются BIO-1218,BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO1347, BIO-1358, ВIO-1361, BIO-1388, BIO-1390,BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525,BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727,BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 и BIO1732. Наиболее предпочтительными являютсяBIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726,BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO1731 и BIO-1732. Соединения этого изобретения могут быть синтезированы с использованием обычной методики. Предпочтительно, эти соединения химически синтезируют из легко доступных исходных материалов, таких как -аминокислоты. Для синтеза этих соединений также предпочтительны модулярные и конвергентные методы. При конвергентном подходе, например, предпочтительнее совмещение больших частей конечного продукта на последних стадиях синтеза,чем приращение небольших кусков к растущей молекулярной цепи. В соответствии с одним воплощением, соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы следующим образом. Защищенный хиральный амин присоединяют к ,ненасыщенному сложному эфиру для получения-защищенного сложного эфира -аминокислоты. При соответствующем удалении защитной группы эфир -аминокислоты сочетают с подходящим фрагментом молекулы активированного сложного эфира. Сопряженный продукт, если он имеет подходящие функциональные группы,может затем реагировать еще с одной частью 22 молекулы другого активированного сложного эфира. Этот материал в дальнейшем пригоден для манипуляций для получения целевых соединений этого изобретения. На каждой стадии вышеупомянутой последовательности сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты, чтобы получить другое соединение изобретения. Альтернативно, активированные сложноэфирные части молекул, упомянутые выше,вначале могут быть соединены вместе, а затем полученное соединение может быть присоединено к сложноэфирной части -аминокислоты. На этом этапе могут быть осуществлены конечные манипуляции и/или необходимые стадии удаления защитных групп. Альтернативно, при подходящих условиях желательные функциональные группы (защищенные или незащищенные) могут быть включены в одну из активированных сложноэфирных частей молекул. Этот кусок затем сочетают со сложным эфиром -аминокислоты или частью молекулы, состоящей из сложного эфира-аминокислоты, предварительно сопряженной с активированным сложным эфиром. Полученный продукт может быть затем подвергнут любым стадиям удаления защитных групп, если это необходимо, чтобы получить соединения этого изобретения. Альтернативно, хиральные сложные эфиры -аминокислоты, используемые в синтезе соединений этого изобретения, могут быть синтезированы хорошо известными методиками,такими, как те, что описаны в патенте США 5344957, содержание которого включено здесь в виде ссылок. Соединения данного изобретения могут быть также модифицированы добавлением подходящих боковых функциональных групп для улучшения определенных биологических свойств. Такие модификации известны и включают те, которые усиливают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему,центральную нервную систему), повышают оральную доступность, улучшают растворимость, чтобы сделать возможным введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Как используется по всему тексту заявки,термин "пациент" относится к млекопитающим,включая людей. И термин "клетка" относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека. После синтеза, активности и VLA-4 специфичность соединений согласно этому изобретению могут быть определены путем анализовin vitro и in vivo. Например, ингибирующая активность этих соединений в отношении клеточной адгезии может быть измерена определением концентра 23 ции ингибитора, необходимой для блокирования связывания VLA-4-экспрессирующих клеток с планшетами, покрытыми фибронектином или CS-1. В этом анализе ячейки микротитрационного планшета покрывают либо фибронектином (содержащим последовательность CS-1),либо CS-1. Если используют CS-1, она должна быть конъюгирована с несущим белком, таким как бычий сывороточный альбумин, для того чтобы связываться с ячейками. Когда ячейки покрыты, добавляют изменяющиеся концентрации испытуемого соединения вместе с соответствующим образом помеченными VLA-4 экспрессирующими клетками. Альтернативно,вначале может быть добавлено испытуемое соединение и оставлено для инкубирования с покрытыми ячейками до добавления клеток. Клетки культивируют в ячейках, по меньшей мере, в течение 30 мин. После культивирования ячейки опорожняют и промывают. Ингибирование связывания измеряют путем количественной оценки связанного с планшетом флуоресцентного или радиоактивного вещества для каждой из различных концентраций испытуемого соединения, а также для контролей, не содержащих испытуемого соединения.VLA-4-экспрессирующие клетки, которые могут быть использованы в этом анализе, включают клетки Рамоса, клетки Джурката, клетки меланомы А 375, а также лимфоциты периферической крови человека (PBLs). Клетки, используемые в этом анализе, могут быть флуоресцентно или радиоактивно меченными. Для количественной оценки ингибирующей активности соединений этого изобретения может быть также использован анализ непосредственного связывания. В этом анализе слитый белок VCAM-LgG, содержащий первые два домена иммуноглобулина VCAM (D1D2), прикрепленные выше шарнирной области (области"талии") молекулы IgG1 ("VCAM 2D-IgG"),конъюгирован с маркерным ферментом, таким как щелочная фосфатаза ("АР"). Синтез этого слияния VCAM-LgG описан в публикации РСТWO 90/13300, содержание которой включено здесь в виде ссылки. Конъюгирование такого слияния с маркерным ферментом достигается методами поперечной сшивки, хорошо известными в этой области. Конъюгат фермента VCAM-LgG помещают затем в ячейки многоячеечного фильтрационного планшета такого, который содержится вCorp., Bedford, MA). Различные концентрации испытуемого ингибирующего соединения добавляют затем в ячейки с последующим добавлением VLA-4-экспрессирующих клеток. Клетки, соединение и конъюгат фермента VCAMLgG смешивают и инкубируют при комнатной температуре. После инкубации ячейки сушат под вакуумом, оставляя клетки и любой связанныйVCAM. Количество связанного VCAM определяют путем добавления подходящего калориметрического субстрата для фермента, конъюгированного с VCAM-LgG, и определения количества продукта реакции. Пониженное количество продукта реакции показывает повышенную ингибирующую активность в отношении клеточной адгезии. Чтобы оценить специфичность соединений этого изобретения в ингибировании VLA-4,проводят анализы других групп интегринов,например 2 и 3, а также других 1 интегринов, таких как VLA-5, VLA-6 и 47. Эти анализы могут быть подобными анализам непосредственного связывания и ингибирования адгезии, описанным выше, с заменой подходящей интегрин-экспрессирующей клетки и соответствующего лиганда. Например, полиморфонуклеарные клетки (PMNs) экспрессируют 2 интегрины на своей поверхности и связываются сVCAM. Интегрины 3 вовлекаются в агрегацию тромбоцитов, и ингибирование может быть измерено в стандартном анализе агрегации тромбоцитов. VLA-5 специфично связывается с последовательностями Arg-Gly-Asp, в то время какVLA-6 связывается с ламинином. 47 является недавно открытым гомологом VLA-4, который также связывает фибронектин и VCAM. Специфичность по отношению к 47 определяют в анализе связывания, который использует описанный выше маркерный конъюгат ферментаVCAM-LgG и клеточную линию, которая экспрессирует 47, но не VLA-4, такую как клетки RPMI-8866. Когда VLA-4-специфичные ингибиторы идентифицированы, они могут быть далее охарактеризованы в анализах in vivo. Один такой анализ определяет ингибирование контактной гиперчувствительности на животном, как описано P.L. Chisholm et al., "Monoclonal Antibodies(1991), содержание которых включено здесь в качестве ссылки. В этом анализе кожу животного сенсибилизируют воздействием раздражителя, таким как динитрофторбензол, с последующим легким физическим раздражением, таким как легкое царапание кожи острым краем. После периода регенерации животных ресенсибилизируют тем же способом. Несколько дней спустя после сенсибилизации одно ухо животного подвергают воздействию химического раздражителя, а другое ухо обрабатывают нераздражающим контрольным раствором. Сразу после обработки ушей животным дают различные дозы ингибитора VLA-4 путем подкожной инъекции. Ингибирование in vivo ассоциированного с клеточной адгезией воспаления оценивают путем 25 измерения реакции распухания обработанного уха животного в сравнении с необработанным ухом. Распухание измеряют штангенциркулями или другими подходящими инструментами для измерения толщины уха. Таким образом, можно установить те ингибиторы этого изобретения,которые в наибольшей степени пригодны для ингибирования воспаления. Другим испытанием in vivo, которое может быть использовано для испытания ингибиторов этого изобретения, является тест на астму у овец. Этот тест проводят, по существу, как описано в W.M. Abraham et al., "-Integrins MediateProlonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep",J. Clin. Invest., 93, pp.77687 (1994), содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Это испытание измеряет ингибирование индуцированной антигеном Ascaris поздней фазы реакции респираторных путей и гиперчувствительности респираторных путей у астматических овец. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот и оснований. К ним отнесены следующие соли кислот: ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат,лактат,малеат,метансульфонат,2 нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат,пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат,тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли основного характера включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, содержащие основный азот группы могут быть кватернизованы такими веществами,как галогениды низших алкилов, таких как метил, этил, пропил, и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил,диэтил, дибутил, и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил,миристил, и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и др. Таким путем получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов, которые могут быть введены перорально, парентерально, путем распыления для ингаляции, местно, ректально, назально, 003320 26 трансбуккально, вагинально или посредством имплантированной емкости (резервуара). Термин "парентерально", как используется здесь,включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, подгрудинное, подоболочечное, внутрипеченочное, внутрь повреждения или внутричерепное введение путем инъекции или вливания. Фармацевтические составы этого изобретения содержат любые соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли вместе с любым фармацевтически приемлемым носителем. Термин "носитель", как используется здесь, охватывает приемлемые адъюванты и носители. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в фармацевтических препаратах этого изобретения, включают, но не ограничиваются только этим, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия,смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий кислыйфосфат, дикалий кислыйфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон,вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы,полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленполиоксипропилен, полиэтиленгликоль и шерстный жир (ланолин). Согласно этому изобретению, фармацевтические препараты могут быть в форме стерильного препарата для инъекции, например стерильной водной, или маслянистой суспензии для инъекции. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными методиками с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекции может быть также стерильным раствором или суспензией для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3 бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворяющей или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При получении препаратов для инъекции пригодны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, которые образуют натуральные фармацевтически приемлемые масла,такие как оливковое масло или касторовое мас 27 ло, особенно в их полиоксилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, такой как Ph. Hely или подобный спирт. Фармацевтические препараты этого изобретения могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой дозированной лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь только этим, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании, могут быть добавлены также подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие вещества. Альтернативно, фармацевтические препараты этого изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешиванием агента с подходящим нераздражающим наполнителем,который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому способным плавиться в прямой кишке для выделения лекарства. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Фармацевтические препараты этого изобретения можно также вводить местно, особенно когда мишень лечения охватывает участки или органы, легко доступные для местного нанесения, включая болезни глаза, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие местные препараты легко получают для каждого из этих участков или органов. Местное применение в нижнем отделе кишечного тракта может быть осуществлено с использованием препарата ректального суппозитория (см. выше) или подходящего состава для клизмы. Могут быть также использованы бляшки для местно-трансдермального введения. Для местных применений фармацевтические препараты могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный ингредиент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений этого изобретения включают, но не ограничиваются только этим, минеральное масло, жидкий вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические препараты могут быть приготовлены как подходящий лосьон или крем, содержащий активные 28 компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только этим,минеральное масло, моностеарат сорбитана,полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Для офтальмического применения фармацевтические препараты могут быть приготовлены как микронизированные суспензии в изотоничном стерильном солевом растворе с доведенным рН либо с консервантом, таким как хлорид бензалкония, либо без него. Альтерантивно, для офтальмических целей фармацевтические препараты могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтические препараты этого изобретения могут быть также введены назальным аэрозолем или ингаляцией с использованием распылителя или дозирующего ингалятора. Такие препараты получают в соответствии с хорошо известными в фармации технологиями приготовления лекарств, и могут быть приготовлены как растворы в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих веществ. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с несущими материалами для получения единичной дозированной формы, должно изменяться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и специфической формы введения. Понятно, однако, что специфическая дозировка и режим лечения для любого отдельно взятого пациента должны зависеть от разнообразных факторов,включая активность используемого специфического соединения, возраст, массу тела, общее самочувствие, пол, диету, время введения, скорость выведения, лекарственную комбинацию и оценку лечащим врачом и тяжесть определенной болезни, требующей лечения. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если такое имеется, с которым ингредиент совместно вводят. Дозировка или степень дозирования соединений этого изобретения, эффективные для профилактики, подавления или ингибирования клеточной адгезии, должны зависеть от разнообразных факторов, таких как природа ингибитора, размеры пациента, места назначения лечения, природы патологии, требующей лечения,используемого специфического фармацевтического препарата и оценки лечащим врачом. Уровни дозировок между около 0,001 и около 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно между около 0,1 и около 10 мг/кг массы тела в 29 сутки соединения активного ингредиента являются полезными. В соответствии с другим воплощением,препараты, содержащие соединение данного изобретения, могут также содержать дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, антиасматических средств (стабилизаторов мастоцитов), противовоспалительных,антиревматических, иммуноподавляющих, антиметаболических средств, иммуномодуляторов, средств против псориаза и против диабета. Специфические соединения внутри каждого из этих классов могут быть выбраны из тех, которые перечислены под соответствующими групповыми заголовками в "Comprehensive MedicinalChemistry", Pergamon Press, Oxford, England, pp. 970-986 (1990), раскрытие которых включено для ссылки. Также включенными в эту группу являются соединения, такие как теофиллин,сульфасалазин и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, FK506 и рапамицин (иммуноподавляющие средства); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболические средства) и интерфероны (иммуномодуляторы). В соответствии с другими воплощениями изобретение предоставляет способы предотвращения, ингибирования или подавления опосредуемого клеточной адгезией воспаления и ассоциированных с клеточной адгезией иммунных или аутоиммунных ответов. VLA-4-ассоциированная клеточная адгезия играет центральную роль в различных воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваниях. Поэтому,ингибирование клеточной адгезии соединениями этого изобретения может быть использовано в способах лечения или предупреждения воспаления, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболевания для лечения способами этого изобретения выбраны из таких заболеваний, как астма, артрит, псориаз, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, диабеты и воспаление кишечника. В этих способах могут использоваться соединения этого изобретения в монотерапии или в комбинации с противовоспалительным или иммуноподавляющим средством. Такие комбинированные терапевтические способы лечения включают введение агентов в единой дозированной форме или в дробных дозированных формах, вводимых в одно и то же время или в разное время. Для более полного понимания этого изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры предназначены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения. МЕТОДИКА А - Синтез сложных эфиров коричной кислоты (циннаматов) Метод А. К коричной кислоте или замещенной коричной кислоте (1,0 ммоль) с СН 2 Сl2 30 Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить хлорангидрид кислоты. Метанол или трет-бутиловый спирт (5 мл) добавляют, чтобы обеспечить количественный выход метилового или трет-бутилового сложного эфира после удаления растворителей. Метод В. К соответствующему альдегиду(1,0 ммоль) в ТГФ (THF) (10 мл) добавляют третбутоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,0 ммоль, Aldrich) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь разбавляют петролейным эфиром (10 мл) и фильтруют через прокладку из Celite. Фильтрат собирают и концентрируют в вакууме,чтобы получить целевой продукт. Е-1: Метод А. Выход: 95%; (СDСl3, 300 МГц,м.д.): 7.57 (д, 1 Н, J = 16 Гц), 7.47 (м, 2 Н), 7.34 Метод В. Выход: 93%; 1H-ЯМР (СDСl3):8.00 (2 Н, д, J = 5.5 Гц), 7.53 (2 Н, д, J = 5.5 Гц),7.58 (1 Н, д, J = 10.7 Гц), 6.42 (1 Н, д, J = 10.7 Гц),3.90 (3H, с), 1.51 (9 Н, с). МЕТОДИКА В - Синтез -аминокислот В двухлитровую круглодонную колбу,снабженную магнитной мешалкой, загружают 1000 мл МеОН (метанол) и тарируют колбу с ее содержимым. Безводный НСl (11 г, 0,29 ммоль) барботируют в нее из цилиндра. К этому раствору добавляют неразбавленную коричную кислоту (0,29 ммоль) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником до установления завершения реакции по анализу ТСХ (тонкослойной хроматографией). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выдерживают при пониженных температурах (в холодильнике) в течение ночи. Кристаллический продукт собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте и осадок промывают холодным МеОН. Твердое вещество высушивают на фильтре до получения белого или почти белого продукта. Предшественник для -3: Выход: 94%; ТСХ (3:1 гексан/ EtOAc; УФ): Rf = 0.48; т.пл. = 134-136 С; 1H-ЯMP (СDСl3, 300 МГц): 7.58 (д,1 Н, J = 15.9 Гц), 7.00-6.97 (м, 3H), 6.79 (д, 1 Н, J= 8.7 Гц), 6.29 (д, 1H, J = 15.9 Гц), 3.82 (с, 3H),3.77 (с, 3H); МС (FAB): 192. Реакция присоединения по Михаэлю (R)(+)-N-бензил-1-фенилэтиламина к метил-4-метоксициннамату В однолитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную пробкой, термометром и капельной воронкой емкостью 250 мл с вводом для Ar, загружают гидрохлорид (R)-(+)-Nбензил-1-фенилэтиламина (0,132 ммоль, 32,6 г,1,1 экв. на основе циннамата) и промывают аппарат Ar 30 мин. Соль суспендируют в ТГФ(200 мл) и смесь охлаждают до внутренней температуры -70 С в ванне сухой лед/ацетон. К суспензии добавляют n-BuLi (2,5 М в гексанах,0,257 моль, 103 мл, 1,95 экв. на основе гидрохлорида амина) из вводной воронки с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -65 С. Реакция присоединения требует 90 мин. После завершения присоединения реак 33 ционную смесь перемешивают при -70 С в течение 1 ч. Раствор метил-4-метоксициннамата(0,120 моль, 23 г, 1 экв.) в ТГФ (125 мл) добавляют из вводной воронки в течение более 90 мин при такой скорости, что внутренняя температура не превышает -65 С. После завершения присоединения реакционную смесь перемешивают при -70 С в течение 2 ч. Анализ ТСХ показывает завершение реакции. Реакционную смесь быстро охлаждают добавлением 5% лимонной кислоты (250 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В двухлитровой делительной воронке слои разделяют и органический слой промывают 5% лимонной кислотой (1 х 125 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (1 x 200 мл). Органические вещества затем промывают 5% NaHCO3 (1 х 150 мл) и сушат (MgSO4). Фильтрация и испарение до постоянной массы дает сырой продукт (50,04 г, 103% от теоретического) в виде вязкого масла, которое затвердевает при стоянии. Чистое вещество получают растиранием в порошок и перемешиванием сырого продукта с гептаном (1,5-2 мл/г,75-100 мл общий объем) при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте и осадок промывают затоплением холодным гептаном (2 х 50 мл). Твердые вещества сушат на фильтре, чтобы получить чистый продукт (28,93 г, выход 60%) в виде белого порошка. ТСХ (4:1 гексан/EtOAc): Rf = 0,50 (I2, УФ); т.пл. = 87-88 С; 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц): 1.20= 7.3 Гц), МС (FAB): 404. Гидрогенолиз бензильных групп Упомянутый выше аддукт (продукт присоединения) (0,071 моль, 28 г) суспендируют в МеОН(метаноле) (300 мл) и обрабатывают неразбавленной муравьиной кислотой (96%, 0,179 моль, 8,25 г,6,8 мл, 2,5 экв.) одной порцией с перемешиванием. К этой суспензии добавляют E101NE/W типаDegussa 10% Pd/C (50% влаги, 0,00179 моль, 3,81 г, 0.025 экв.) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 ч до определенного по анализу ТСХ завершения. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют на прокладке из Celite, промывают колбу и проклад МеОН (150 мл). Объединенные фильтраты испаряют до получения сырого продукта (15,42 г, 102% от теоретического) в виде масла. Сырой продукт растворяют в i-PrOH (изопропанол) (250 мл) и нагревают до умеренной дефлегмации. D-Винную кислоту (0,071 моль,10,76 г, 1 экв.) добавляют как твердое вещество одной порцией. Нагревание продолжают 15 мин, в течение этого времени соль осаждается как тонкое белое твердое вещество. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выдерживают при 34 пониженной температуре в течение ночи. Кристаллическую соль собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте, промывают холодным i-PrOH (50-75 мл) и сушат на фильтре, чтобы получить продукт (23 г, 79%). Вышеупомянутую соль превращают в свободное основание растворением в минимальном объеме Н 2 О (125 мл) и обработкой раствора твердым NаНСО 3 до насыщения водной части. Объединенные органические слои экстрагируют EtOAc (этилацетатом) (3 х 100 мл) и сушат (MgSO4). Фильтрация и испарение дают чистый продукт (11.75 г, 78%) в виде почти бесцветного масла, которое затвердевает при охлаждении. ТСХ (9:1 СНСl3/МеОН): Rf = 0,30 (I2,УФ); ЖХВРEt3N (триэтиламин) (4 г, 40 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления твердого вещества фильтрацией раствор концентрируют для получения жидкости. Этот силиламин(2,4 г, 12,5 ммоль) растворяют в ТГФ (35 мл) и охлаждают до -78 С. К этому охлажденному раствору медленно добавляют n-BuLi (7,8 мл 1,6M раствора в гексанах, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при этой температуре к реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-транс-3-(3-пиридил)акрилата (2,56 г,12,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают еще 1/2 ч и смесь гасят насыщ.NH4Cl (20 мл) и позволяют нагреться до комнатной температуры и экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные слои сушат(1,5 г) и добавляют 10% Pd/C (1,2 г). Полученную смесь нагревают до дефлегмации в течение 3 ч с последующей обработкой кислотой и основанием для получения целевого амина -13H ЯМР (CDCl3):7.97 (2 Н, д, J = 5.4 Гц),7.41 (2 Н, д, J = 5.4 Гц), 4.40 (1 Н, т, J = 4.5 Гц),3.88 (3H, с), 2.55 (2 Н, д, J = 4.5 Гц), 1.71 (2 Н,шир), 1.39 (9 Н, с). Общая методика синтеза М-1, М-2 и М-3 К раствору коммерчески доступной аминокислоты (1,5 моль) в СН 2 Сl2 (4 мл) и МеОН (1 мл), охлажденному до 0 С, добавляют тионилхлорид (0,125 мл, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40 С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме до сухости, чтобы получить гелевую хлористо-водородную соль аминоэфира. М-1: 85% выход в виде слабоокрашенного твердого вещества. 1 Н ЯМР (СDСl3, 300 МГц, м.д.): 7.557.05 (6 Н, шир.м), 3.66 (3H, с), 3.65-3.45 (2 Н,шир.м), 3.10-2.77 (5 Н, шир.м), 2.17-1.95 (2 Н,шир.м). М-3: выход 84% в виде слабоокрашенного твердого вещества; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 8.1-7.8 (4 Н, шир.м), 7.65-7.45 (3H, шир.м), 5.45(1 Н, шир), 3.80-3.30 (2 Н, шир.м), 3.55 (3H, с). МЕТОДИКА С - Синтез связанных аминокислот К раствору этил-3-амино-3-фенил-1-пропаноата (или другого эфира -аминокислоты, полученного методикой В) (0,50 мг, 5,25 ммоль) вCH2Cl2 (5 мл) добавляют при охлаждении BocLeuOSu (1,5 г, 4,67 ммоль) (CrzLeuOSu используют для Crz защищенного аналога) и Et3N (5 капель). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют СН 2 Сl3 (10 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (5 мл х 2), 5% NaHCO3 (5 мл) и насыщ. NaCl (5 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют до получения 1,26 г (66%) белого твердого вещества. МЕТОДИКА D - Синтез аминокислот со снятой защитной группой К перемешиваемому раствору продукта,полученного методикой С (сложный эфир BocLeuаминокислоты) (41,5 мг, 0,102 ммоль) при 0-5 С в 2 мл СH2Cl2 добавляют 4 мл ТГФ. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры с продолжающимся перемешиванием в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН 2 Сl2, концентрируют в два или более раз и помещают в высокий вакуум для удаления конечных следов ТГФ. ЖХВР показывает полное превращение до двух новых пиков более короткого времени удерживания. Остаток может быть поглощен ДМФ (диметилформамид) и может быть добавлен ТЭА (триэтаноламин) при перемешивании до щелочной реакции препарата на лакмус, для последующей реакции. Cbz группу удаляют,используя следующий метод: Продукт, полученный по методике С (где используют трет-бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат и CrzLeuOSu) (110 мг, 0,23 ммоль) в МеОН с каталитическим количеством 10% пал 003320 38 ладия на угле перемешивают в течение ночи под давлением водорода 2,81 кг/кв.см. Реакционную смесь фильтруют через CeliteR и концентрируют в вакууме, получая Leu-Bocаминокислоту в форме свободного основания (87 мг, количественно) как светлое масло. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 7.30 (м, 5 Н), 5.33 (дд, 1 Н, J = 6, 8.82 Гц), 4.00 (м, 1 Н), 2.77 (дд, 1 Н, J = 9,15 Гц), 2.90(дд, 1 Н, J = 6,15 Гц), 1.69 (м, 2 Н), 1.45 (м, 1 Н),1.29 (с, 9 Н), 0.90 (д, 6 Н, J = 6 Гц). Пример 1. Синтез ВIO-1002. А. Перемешиваемый раствор цианоуксусной кислоты (13 мг, 0,16 ммоль), EDC (30 мг,0,16 ммоль) и HOBt (30 мг, 0,20 ммоль) в DMF обрабатывают раствором амина, полученным в процессе D (52 мг, 0,105 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) в DMF при комнатной температуре. Затем раствор перемешивают более 18 ч, продукт реакции распределяют в этилацетате (15 мл) и 60% насыщ.NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу промывают 60% насыщ. водн. NaHCO3 (2 х 10 мл), 5% лимонной кислотой (3 х 10 мл), Н 2 О (5 мл) и насыщ. водн. NaCl (10 мл). Органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме до получения BIO1002-OEt (27 мг, 69%) в виде пены. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 7.58 (д,1 Н), 7.45 (д, 1 Н), 7.40-7.20 (м, 5 Н), 5.28 (м, 1 Н),4.46 (м, 1 Н), 4.05 (м, 2 Н), 3.23 (м, 2 Н), 2.79 (м,2 Н), 1.78-1.53 (м, 3H), 1.23 (м, 3H), 0.90 (м, 6 Н). В. Перемешиваемый раствор BIO1002-OEt(27 мг, 0,072 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают водн. LiOH (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммоль) при комнатной температуре в течение 22 ч. Продукт реакции подкисляют трифторуксусной кислотой, затем концентрируют в вакууме. Сырые продукты очищают ЖХВР до полученияBIO-1002A (2,5 мг, 10%) и BIO-1002B (4,4 мг,18%) как белых твердых веществ.(м, 1 Н), 4.39 (м, 1 Н), 3.45 (с, 2 Н), 2.78 (м, 2 Н),1.65-1.40 (м, 3H), 0.90 (м, 6 Н), ЖХВР (градиент А), 20,6 мин; МС, m/z 346. Пример 2. Синтез BIO-1003. А. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием циклогексилуксусной кислоты (22 мг, 0,15 ммоль), EDC (30 мг,0,16 ммоль) и HOBt (30 мг, 0,20 ммоль), амина из процесса D (52 мг, 0.105 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) до получения ВIO1003-OEt (32 мг, 71%) в виде пены. 1 39 В. Процесс, как описано в примере 1 В,проводят с использованием ВIO1003-OEt (32 мг,0,074 ммоль) и LiOH (1,0 М, 0.25 мл, 0,25 ммоль) в МеОН (3,0 мл) до получения BIO-1003A (3,5 мг, 11%) и BIO-1003B (5,3 мг, 18%) как белых твердых веществ. BIO-1003A: 1H ЯМР (CDCl3,300 МГц, м.д.): 7.35-7.16 (м, 5 Н), 5.23 (м, 1 Н),4.38 (м, 1 Н), 2.28 (д, 2 Н), 2.03 (м, 2 Н), 1.75-0.80BIO-1003B: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц,м.д.): 7.35-7.16 (м, 5 Н), 5.23 (м, 1 Н), 4.38 (м, 1 Н),2.28 (м, 2 Н), 2.03 (м, 2 Н), 1.75-0.80 (м, 22 Н),ЖХВР (градиент А), 34,1 мин и 35,3 мин (1:10); МС, m/z 403. Пример 3. Синтез ВIO-1014. А. Метил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат сочетают с BocLeuOSu способом, описанным в процессе С. Этот материал подвергают воздействию условий, используемых в процессе D1,чтобы получить целевую соль TFA-амина(трифторуксусной кислоты (ТФУК. В. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием индол-3-карбоновой кислоты (19 мг, 0,12 ммоль), EDC (26 мг, 0,14 ммоль) и HOBt (26 мг, 0,17 ммоль), амина из примера 3 А (44 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в СН 2 Сl2 (5,0 мл) до получения ВIO1014-ОМе (32 мг, 71%) в виде пены. С. Такой же процесс, как описано в примере 1 В, проводят с использованием ВIO1014 ОМе (25 мг, 0,057 ммоль) и водн. LiOH (1,0 М,0,115 мл, 0,115 ммоль) в МеОН (5 мл) до получения BIO-1014A (5,1 мг, 21%) и BIO-1014B (4,7 мг, 20% как белых твердых веществ.(д, 1 Н), 7.46-7.03 (м, 9 Н), 5.20 (м, 1 Н), 4.58 (м,1 Н), 2.70 (м, 2 Н), 1.55-1.40 (м, 3H), 0.90 (м, 6 Н),ЖХВР (градиент А), 29,5 мин; МС m/z 422. Пример 4. Синтез BIO-1017. А. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием 1-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты (21 мг, 0,13 ммоль),EDC (26 мг, 0,14 ммоль) и HOBt (26 мг, 0,17 ммоль), амина из примера 3 А (44 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в СН 2 Сl2 (5,0 мл) до получения ВIO1017 ОМе (39 мг, 68%) в виде пены. В. Такой же процесс, как описано в примере 1 В, проводят с использованием ВIO1017 ОМе (39 мг, 0,089 ммоль) и водн. LiOH (1,0 М,0,27 мл, 0,27 ммоль) в МеОН (2 мл) до получения BIO-1017A (10,3 мг, 27%) и BIO-1017B(12,2 мг, 32%) как белых твердых веществ.BIO-1017B: 1H ЯМР (СD3SОСD3, 300 МГц,м.д.): 8.55 (д, 1 Н), 7.48-7.15 (м, 10 Н), 6.30 (д,1 Н), 5.08 (м, 1 Н), 4.35 (м, 1 Н), 2.63 (м, 2 Н), 1.481.15 (м, 5 Н), 1.10-0.88 (м, 2 Н), 0.85-0.64 (м, 6 Н),ЖХВР (градиент А), 33,9 мин и 34,5 мин (1:9); МС, m/z 423. Пример 5. Синтез BIO-1022. А. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием 2-нафтилуксусной кислоты (20 мг, 0,11 ммоль), EDC (25 мг, 0,13 ммоль) и HOBt (25 мг, 0,13 ммоль), амина из примера 3 А (42 мг, 0,10 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) до получения ВIO1022-ОМе (36 мг, 70%) в виде пены. В. Такой же процесс, как описано в примере 1 В, проводят с использованием ВIO1022 ОМе (36 мг, 0,078 ммоль) и водн. LiOH (1,0 М,0,50 мл, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) до получения BIO-1022A (1,7 мг, 4.8%) и BIO-1022B (6,8 мг, 19%) как белых твердых веществ.BIO-1022B: 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц,м.д.): 7.90-7.17 (м, 12 Н), 5.35 (т, 1 Н), 4.49 (м,1 Н), 2.79 (д, 2 Н), 1.58-1.33 (м, 3H), 0.82 (м, 6 Н),ЖХВР (градиент А), 25,7 мин и 26,4 мин (1:9); МС, m/z 447. Пример 6. Синтез BIO-1029. А. Трет-бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат связывают с BocLeuOSu, используя способ,описанный в процессе С. Этот материал подвергают воздействию условий процесса D2, чтобы получить желательную соль амина. В. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием 4-(2-аминобензамидо)фенилуксусной кислоты (18 мг, 0,067 ммоль), EDC (13 мг, 0,067 ммоль) и HOBt (13 мг, 0,085 ммоль), амина из примера 6 А (18 мг,0,054 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,048 мл, 0,27 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) до получения(м, 6 Н). С. Раствор NН 2-ВIO1029-OtBu (16 мг,0,027 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем концентрируют. Сырой продукт очищают ЖХВР до получения NH2 ВIO1029 (3,4 мг, 26%) как белого твердого вещества. МС, m/z 531.D. Раствор NH2-BIO1029 (3,4 мг, 0,0064 ммоль), метилизоцианата (3 капли) и диизопропилэтиламина (1 капля) в СН 2 Сl2 (0,30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают ЖХВР до полученияBIO-1029 (2,6 мг, 69%) как белого твердого вещества: 1 Н ЯМР (СD3SОСD3, 300 МГц, м.д.): согласуется со структурой; ЖХВР (градиент А),28,2 мин; МС, m/z 588. Пример 7. Синтез ВIO-1032. А. Процесс, как описано в примере 1 А,проводят с использованием 3-аминофенилуксусной кислоты (29 мг, 0,19 ммоль), EDC (44 мг, 0,23 ммоль) и HOBt (44 мг, 0.29 ммоль),амина из примера 6 А (49 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,17 мл, 0,95 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) до получения NН 2-ВIO1032-OtBu(22 мг, 31%) в виде пены после флешхроматографии (SiO2, 60% этилацетат-гексан). 1 Н ЯМР (СDСl3, 300 МГц, м.д.): 7.45-7.05(м, 7 Н), 6.75-6.50 (м, 3H), 5.97 (д, 1 Н), 5.30 (м,1 Н), 4.46 (м, 1 Н), 3.50 (с, 2 Н), 2.71 (м, 2 Н), 1.701.39 (м, 3H), 1.33 (с, 9 Н), 0.84 (м, 6 Н). В. Смесь NH2-ВIO1032 -OtBu (7,0 мг, 0,015 ммоль), фенилсульфонилхлорида (1,7 мкл, 0,014 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,4 мкд, 0,030 ммоль) в СН 2 Сl2 перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают 60% насыщ. водн. NаНСО 3 (2 Х), 5% лимонной кислотой (3 Х), Н 2 О и насыщ. водн. NaCl,сушат (МgSO4) и концентрируют. Остаток (9 мл) перемешивают в трифторуксусной кислоте(1 мл) при комнатной температуре 30 мин до концентрирования в вакууме. Полученный сырой продукт очищают ЖХВР до получения BIO1032 (3,9 мг, 47%) как белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МГц, м.д.): 8.52(д, 1 Н), 8.17 (д, 1 Н), 7.75 (д, 2 Н), 7.61-7.45 (м,3H), 7.35-6.85 (м, 9 Н), 5.13 (м, 1 Н), 4.28 (м, 1 Н),3.40 (м, 2 Н), 2.65 (шир.с, 2 Н), 1.50-1.12 (м, 3H),0.79 (д, 3H), 0.71 (д, 3H), ЖХВР (градиент В),18.7 мин; МС, m/z 552. Пример 8. Синтез BIO-1093. А. К перемешиваемому раствору Восзамещенного аминопродукта процесса С (41,4 мг, 0,102 ммоль) при 0-5 С в 2 мл СН 2 Сl2 добавляют 4 мл TFA (ТФУК). Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры при продолжении перемешивания в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН 2 Сl2, концентрируют более чем вдвое и помещают в высокий вакуум для удаления конечных следов TFA. ЖХВР показывает полное превращение до двух новых пиков более короткого времени удерживания. В. Материал из примера 8 А повторно растворяют в 0,75 мл ДМФ, охлаждают до 0-5 С и добавляют DIEA (диэтиламин), пока смесь не 42 станет основной на лакмус, и ледяную ванну удаляют. Этот материал объединяют с 4 нитрофенилуксусной кислотой (16,5 мг, 0,091 ммоль), HOBt (20,4 мг, 0,151 ммоль) и EDC(19,4 мг, 0,101 ммоль) в условиях, описанных в примере 1 А, до получения BIO-1093-OEt (21,4 мг, 50%) как светлого масла. С. Раствор BIO-1093-OEt (21,4 мг, 0,053 ммоль) в 1 мл МеОН перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с 1N LiOH(130 мкл, 0,13 ммоль). Смесь подкисляют (красная на лакмус) ТГФ и концентрируют в вакууме. Чистые изомеры разделяют путем препаративной ЖХВР с последующей лиофилизацией. Повторное растворение в 50/50 МеОН/СН 2 Сl2 и концентрирование в вакууме, сопровождающееся выдерживанием в высоком вакууме в течение 24 ч, обеспечивает BIO-1093 (3 мг, 13%) каждого изомера как белых аморфных твердых веществ. Изомер А: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.),8.09 (д, 2 Н, J = 8.2 Гц), 7.38 (д, 2 Н, J = 8.21 Гц),7.15 (с, 5 Н), 5.21 (м, 1 Н), 4.32 (м, 1 Н), 3.28 (с,1 Н), 2.67 (м, 2 Н), 1.40 (М, 3H), 0.75 (дд, 6 Н, J = 6.9, 7.6 Гц), FAB: 442 (М+Н)+, 464 (М+Na)+, MM 441.43. ЖХВР (градиент 1): единственный пик 99%, 19,5 мин; ТСХ: 10% МеОН/СН 2 Сl2, Rf = 0,25 EtOAc плюс 1% HOAc, Rf = 0,35. Изомер В: 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц, м.д.): 8.0 (д, 2 Н, J = 9.7 Гц), 7.56 (д, 1 Н, J = 8.0 Гц),7.73 (д, 2 Н, J = 9.7 Гц), 7.07 (с, 5 Н), 5.15 (т, 1 Н, JRf = 0,55. Пример 9. Синтез BIO-1099. А. Амин примера 3 А (50,0 мг, 0,127 ммоль) обрабатывают в условиях, описанных в примере 8 В, используя дифенилуксусную кислоту (25,6 мг, 0,121 ммоль), HOBt (26 мг, 0,19 ммоль) и EDC (27 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ, чтобы получить BIO-1099-OMe (49,2 мг, 83%) в виде прозрачного вязкого масла. В. BIO-1099-OMe (49 мг, 0,1 ммоль) омыляют и очищают, как описывается в примере 8 С,для получения BIO-1099A (7 мг, 15%) и BIO1099B (5 мг, 11%) в виде белых аморфных твердых продуктов. Изомер А: 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц, м.д.): 7.95 (д, 1 Н, 8 Гц), 7.19 (м, 15 Н), 6.95 (д, 1 Н, 8 Гц), 5.25 (т, 1 Н, J = 3.2 Гц), 4.84 (с, 1 Н), 4.41 (м,1 Н), 2.70 (дд, 2 Н, J = 2.5, 1.3 Гц), 1.41 (м, 3H),0.79 (дд, 5 Н, J = 6 Гц). FAB-MC (масс-спектр с бомбардировкой ускоренными атомами):(получена из 40,5 мг, 0,093 ммоль Восзащищенного материала), растворяют в 1,0 мл ДМФ и при перемешивании добавляют TEA до тех пор, пока раствор не станет основным на лакмус. В. Способ, описанный в примере 1 А, проводят с применением 2-бром-5-метокси-4 гидроксифенилуксусной кислоты (23,1 мг, 0,089 ммоль), HOBt (18,9 мг, 0,14 ммоль), EDC (19,6 мг, 0,10 ммоль) в 1,0 мл ДМФ и свободного амина, полученного в примере 10 А, получая белый твердый продукт (49 мг, количественный выход). Аликвоту очищают препаративной ЖХВР с обращенной фазой (градиент 2), лиофилизуют и сушат путем неоднократного растворения в 50/50 МеОН/СН 2 Сl2 и концентрируют при пониженном давлении, получая BIO1100 (1,8 г) в виде аморфного белого твердого продукта. 1(с, 3H), 3.59 (с, 2 Н), 2.77 (м, 2 Н), 1.45 (м, 3H),0.82 (дд, 6 Н, J = 2.5, 1.2 Гц). FAB-MC: (М+Н)+ 521, 523; (М+Na)+ 543, 545; MM 521.44. ЖХВР: основной пик при 29,1 мин (время удерживания); 97% чистота. ТСХ: 10% МеОН/СН 2 Сl2,Rf=0,16; 50/50 EtOAc/гексан, 1% HOAc, Rf=0,28. Пример 11. Синтез BIO-1106. А. К раствору 6-аминогексановой кислоты(1,0 г, 7,6 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (6 мл), содержащему TEA (1,7 мл, 11,25 ммоль) добавляют BOC-ON (2,1 г, 8,4 ммоль, Aldrich). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и промывают два раза этилацетатом (10 мл). Водный слой затем подкисляют до рН=1-2 при помощи 1N HCl и водный слой экстрагируют пять раз этилацетатом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает 1106-1 (842 мг, 51%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 4.61 (1 Н,шир.с), 3.15-2.95 (4 Н, шир.м), 2.55-2.23 (4 Н, м),1.65-1.50 (4 Н), 1.46 (9 Н), 1.45-1.30 (2 Н, м). В. трет-Бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат связывают с CbzLeuOSu, как описывается в методике С. Этот материал подвергают обработке в условиях методики D2, получая целевой свободный амин. С. N-Boc-6-аминогексановую кислоту (получена в примере 11 А) (17,3 мг, 0,075 ммоль),HOBt (15,2 мг, 0,11 ммоль) и EDC (17,3 мг, 0,09 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Свободный амин примера 11 В (25 мг, 0,075 ммоль) в 0,5 мл 44 ДМФ добавляют в перемешиваемый раствор активированного эфира вместе с двумя каплямиTEA так, чтобы реакционная смесь была основной на лакмус. Через несколько часов реакцию анализируют на завершение ЖХВР. Для доведения реакции до завершения добавляют небольшие порции N-Boc-6-аминогексановой кислоты, HOBt и EDC. Очистка, как подробно указывается в примере 8 С, обеспечивает получение трет-бутилового эфира BIO-1106-Boc (26 мг,63%) в виде прозрачного вязкого масла. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 7.40 (д,1 Н, 8 Гц), 7.32-7.25 (м, 5 Н), 6.30 (д, 1 Н, J = 8 Гц),5.30 (кв, 1 Н, J = 7 Гц), 4.49 (м, 1 Н), 3.09 (шир.с,2 Н), 2.79 (дд, 1 Н, J = 8,15 Гц), 2.69 (дд, 1 Н, J = 7,15 Гц), 2.20 (т, 2 Н, J = 8 Гц), 1.69-1.39 (м, 9 Н),1.42 (с, 9 Н), 1.29 (с, 9 Н), 0.88 (м, 6 Н). ЖХВР: 1 пик, 100% чистота, время удерживания 28,3 мин. Обе трет-бутиловые защитные группы трет-бутилового эфира BIO-1106-Boc удаляют,как описывается в примере 10 А. Получаемый остаток перемешивают в 0,5 мл ДМФ, доводят до основного на лакмус добавлением двух капель TEA, затем фенилизоцианата (13,6 мг, 0,3 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь очищают, как подробно описывается в примере 10 В, что приводит к получению BIO-1106 (3,5 мг, 29%) в виде аморфного твердого продукта цвета беж. 1-1-Бензоциклобутенкарбоновую кислоту (16,3 мг, 0,11 ммоль), HOBt (22,4 мг, 0,165 ммоль) и EDC (23,7 мг, 0,121 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 45 мин, получая активированный эфир. К активированному эфиру добавляют продукт примера 10 А (15,3 мг, 0,055 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Фильтрование и очистка препаративной ЖХВР, как описывается в примере 10 В, дают изомер А BIO1142 (4,4 мг, 70%) и изомер В BIO-1142 (4,9 мг,22%) в виде белых аморфных твердых продуктов. Изомер А: BIO-1142: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 7.79 (д, 1 Н, J = 8 Гц), 7.31-7.05 (м,9 Н), 6.81 (д, 1 Н, J = 8 Гц), 5.24 (м, 1H), 4.36 (м,1H), 4.15 (м, 1H), 3.00-3.50 (шир.м, 11 Н), 2.70(8,0 мг, 0,042 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 2 ч. Свободный амин, полученный в примере 11 В,обрабатывают TFA (ТФУК) и этот материал (10 мг, 0,038 ммоль) затем добавляют в реакционную смесь и смесь перемешивают в течение ночи. Фильтрование и очистка препаративной ЖХВР, как описывается в примере 10 В, дают изомер А BIO-1189 (менее 1 мг) и изомер В (2 мг, 12%) в виде белых аморфных продуктов. Изомер А: BIO-1189: 1H ЯМР (СDСl3, 300 МГц, м.д.): 7.3-7.1 (м, 12 Н), 5.32 (м, 1 Н), 4.48 (м,1 Н), 3.91 (т, 1 Н, J = 6.6 Гц), 3.1-2.7 (м, 3H), 2.52.2 (м, 1 Н), 1.6-1.4 (м, 3H), 0.85 (м, 6 Н). FABMC: (М+Н)+ 423, (M+Na)+ 445; MM 422.5. ЖХВР: основной пик с временем удерживания 21,2 мин; 97% чистота. ТСХ: 5% МеОН/СН 2 Сl2, Rf=0,19; EtOAc + 1% HOAc,Rf=0,73. Изомер В: ВIO-1189: 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, м.д.): 7.7 (д, 1 Н, J = 8 Гц), 7.45-7.1 (м, 9 Н),6.65 (д, 1 Н, J = 8 Гц), 5.33 (м, 1 Н), 4.48 (м, 1 Н),3.90 (т, 1 Н, J = 6.6 Гц), 3.1-2.8 (м, 3H), 2.45-2.3= 0,12; EtOAc + 1% HOAc, Rf = 0,60. Пример 14. Синтез BIO-1006. А. Амин -3 связывают с BocLeuOSu в соответствии с методикой С (продукт перекристаллизован из диэтилового эфира) и защитную группу его удаляют по методике D, получая целевую соль TFA (ТФУК) амина. 1(14 мг, 1,1 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают 5% лимонной кисло 003320(Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая 28 мг сырого метилового эфира ВIO-1006. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 0.82 (6 Н), 1.351.58 (3H), 2.62-2.82 (2 Н), 3.48 (2 Н), 3.57 (3H),4.41 (1 Н), 5.70 (1 Н), 5.89 (2 Н), 6.08 (1 Н), 6.656.75 (5 Н), 7.04 (2 Н), 7.22 (1 Н). С. Сырой метиловый эфир BIO-1006 в МеОН добавляют к 1N LiOH и перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют трифторуксусной кислотой и очищают ЖХВР. Чистую фракцию собирают и сушат, получая BIO-1006. 1m/z = 457. Пример 15. Синтез BIO-1050. А. К суспензии 4-аминофенилуксусной кислоты (9 г, 60 ммоль) и N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (15 г, 60 ммоль) в СН 2 Сl2 добавляют триэтиламин в количестве, достаточном для образования гомогенного раствора. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем СН 2 Сl2 удаляют роторным испарением. Получаемый остаток растворяют в воде и подкисляют 5% НСl. Образованную таким образом твердую часть фильтруют и промывают 5% НСl, водой и диэтиловым эфиром, получая 12 г (70%) Cbzаминофенилуксусной кислоты в виде коричневатого порошка. 1(с, 1 Н). В. Способ примера 1 А проводят с применением Сbr-аминофенилуксусной кислоты примера 15 А (342 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ, HOBt (275 мг, 1,8 ммоль), EDC (276 мг, 1,44 ммоль) и раствора свободного амина, полученного в примере 14 А (432 мг, 0,94 ммоль), в ДМФ, получая связанный продукт, который применяют без дальнейшей очистки. С. Продукт примера 15 В подвергают гидрированию (Н 2, 3,515 атм (50 пси), 10% Pd/C,МеОН/Н 2 О, в течение ночи). Реакционную смесь фильтруют через подушку целита и концентрируют, получая 0,4 г (90%) свободного амина в виде коричневого порошка. 1D. К раствору свободного основания примера 15 С (22 мг) в СН 2 Сl2 добавляют фенилизоцианат (8 мг, 1,5 экв.) с одной каплей триэтиламина. Раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавле 47 ния этилацетатом (15 мл) смесь промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным NаНСО 3 (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая сырой фенилкарбамидметиловый эфир. Е. Сырой фенилкарбамидметиловый эфир растворяют в МеОН, при 0 С добавляют 1NLiOH и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После нейтрализации трифторуксусной кислотой реакционную смесь очищают ЖХВР. Чистую фракцию собирают и сушат, получая BIO-1050. 1(т, 1 Н), 7.13 (д, 2 Н), 7.25 (т, 2 Н), 7.85 (д, 2 Н),7.43 (д, 2 Н), 8.12 (д, 1 Н), 8.40 (д, 1 Н), 8.60 (с,1 Н), 8.66 (с, 1 Н). Масс-спектр: m/z = 575. Пример 16. Синтез BIO-1068. Получение проводят по методике примера 15D, применяя циклогексилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15 Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая BIO-1068. 1(д, J = 8 Гц, 2 Н), 8.07 (д, J = 8 Гц, 1 Н), 8.20 (с,1 Н), 8.40 (д, J = 8 Гц, 1 Н). Масс-спектр: m/z = 581. Пример 17. Синтез ВIO-1079. Получение проводят по методике примера 15D, применяя 2-метоксифенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15 Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая BIO-1079. 1D (43 мг), в СН 2 Сl2 при 0 С до достижения рН 9,затем добавляют 4-фенилбутирилхлорид (26 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и затем промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным NaHCO3 (2 раза) и рассолом (1 раз), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентри 003320 48 руют, получая целевой продукт в виде этилового эфира. В. Сырой этиловый эфир растворяют в МеОН, при 0 С добавляют 1N LiOH и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После нейтрализации трифторуксусной кислотой реакционную смесь очищают ЖХВР. Диастереомеры разделяют и чистые фракции их собирают и сушат, получая BIO1082-A и BIO-1082-B.(м, 1 Н), 7.12-7.32 (м, 10 Н), 7.90 (д, 1 Н), 8.45 (д,1 Н). Масс-спектр: m/z = 425. Пример 19. Синтез BIO-1148. А. Амин -13 связывают с BocLeuOSu способом, описанным в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики D1,получая целевую соль амина 1148-1. В. К раствору 4-гидроксифенилуксусной кислоты (3,0 г, 20 ммоль) в ДМФ добавляютHOBt (3,7 г, 24 ммоль), затем EDC (4,2 г, 22 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют Nгидроксисукцинимид (2,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемую смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), экстрагируют 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным NаНСО 3 (2 раза) и солевым раствором (1 раз) и сушат над безводным Na2SO4. После удаления растворителя в вакууме продукт растворяют в СН 2 Сl2 и осаждают гексаном, что позволяет получить сукцинимидиловый эфир 4 гидроксифенилуксусной кислоты (3,9 г, 78%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 2.79 (с, 4 Н),3.93 (с, 2 Н), 6.72 (д, J = 8.5 Гц, 2 Н), 7.12 (д, J = 8.5 Гц, 2 Н), 9.41 (с, 1 Н). С. Соль амина 1148-1 гидролизуют в условиях МеОН/водный LiOH, получая кислоту. Раствор этой кислоты, триэтиламина и 4 гидроксифенилуксусная кислота-OSu (получают в примере 19 В) в СН 2 Сl2 перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают ЖХВР и чистую фракцию собирают и сушат, получая BIO-1148 в виде смеси двух диастереомеров. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 0.70-0.90 (м,6 Н), 1.29-1.63 (м, 3H), 2.73-2.85 (м, 2 Н), 3.173.40 (м, 2 Н), 4.15-4.30 (м, 1 Н), 5.12-5.28 (м, 1 Н),6.58-6.68 (м, 2 Н), 6.94-7.06 (м, 2 Н), 7.54-7.67 (м,1 Н), 7.93-8.16 (м, 2 Н), 8.53-8.75 (м, 3H). Массспектр: m/z = 414. Пример 20. Синтез BIO-1168. Получение проводят по методике, которую применяют в примере 15D, применяя 3-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15 Е, и чистую фракцию после очи 49 стки ЖХВР собирают и сушат, получая BIO1168. 1(м, 4 Н), 7.30 (с, 1 Н), 7.35 (д, 2 Н), 8.11 (д, 1 Н),8.44 (д, 1 Н), 8.63 (с, 1 Н), 8.67 (с, 1 Н). Массспектр: m/z = 589. Пример 21. Синтез BIO-1179. Получение проводят по методике примера 15D, применяя 2-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15 Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая BIO-1179. 1TFA, как описывается в методике D, получая соответствующую соль 1195-2 TFA (ТФУК) амин. С. Смесь 4-аминофенилуксусной кислоты(8,27 г, 68,0 ммоль) в этилацетате (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и продукт фильтруют, промывают этилацетатом, метанолом и затем эфиром, что позволяет получить фенилкарбамидфенилуксусную кислоту 1195-3 (17,5 г,98%) в виде белого порошка. 1D. Раствор фенилкарбамидфенилуксусной кислоты 1195-3, HOBt и EDC в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем в раствор добавляют свободный амин, полученный из продукта примера 22 В обработкой TEA. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь очищают ЖХВР и чистую фракцию собирают и сушат, получая BIO-1195. 1(с, 1 Н), 8.63 (с, 1 Н). Масс-спектр: m/z = 567. Пример 23. Синтез BIO-1198. А. К раствору фосгена в СН 2 Сl2 при 0 С добавляют по каплям раствор морфолина и триэтиламина в СН 2 Сl2. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют в вакууме,получая белый твердый продукт. Этот сырой продукт растворяют в СН 2 Сl2 и добавляют третбутиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом(20 мл), промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным NаНСО 3 (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат (Na2SO4),фильтруют и концентрируют, получая морфолинмочевина-трет-бутиловый эфир 1198-1. 1 Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) для третбутилового эфира (А): 1.40 (с, 9 Н), 3.38-3.46 (м,4 Н), 3.60-3.70 (м, 6 Н), 6.67 (с, 1 Н), 7.13 (д, 2 Н),7.27 (д, 2 Н). В. Морфолинмочевина-трет-бутиловый эфир 1198-1 растворяют в СН 2 Сl2 и добавляют трифторуксусную кислоту. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют, получая 26 мг соответствующей карбоновой кислоты 1198-2. С. Способ, описанный в примере 1 А, проводят с применением карбоновой кислоты 11982 (26 мг), растворенной в ДМФ, HOBt, EDC и амина, полученного в примере 14A, получая 27 мг сырого метилового эфира 1198-3.D. Раствор сырого метилового эфира 11983 обрабатывают, как описывается в примере 14 С, получая BIO-1198. 1(д, 1H), 8.47 (с, 1H). Масс-спектр: m/z = 569. Пример 24. Синтез BIO-1190. А. Амин -5 связывают с BocLeuOSu, как описывается в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики D1, получая целевую соль амина. В. Способ, описанный в примере 1 А, проводили с применением 2-метилфенилмочевинафенилуксусной кислоты (135 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2,5 мл), HOBt (135 мг, 0,88 ммоль), EDC(0,71 ммоль) и соли амина из примера 29 А (200 мг, 0,46 ммоль) (обработанная Et3N до достижения рН 10), получая 1190-1 (235 мг, 89%) в виде белого твердого продукта. С. К перемешиваемому раствору 1190-1(20 мг, 0,034 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют водный LiOH (3 мл 2N раствора). После перемешивания при комнатной температуре в тече 51 ние ночи реакционную смесь охлаждают до 0 С и подкисляют добавлением TFA до достижения рН=3-4 (бумага для определения рН). Целевой продукт выделяют и очищают ЖХ (колонка сVydac С 18; градиент 8), получая 10 мг (0,017 ммоль; 50%) BIO-1190 в виде белого твердого продукта. 1(комп., 3H), 0.81 (д, 3H, J = 6 Гц), 0.75 (д, 3H, J = 6 Гц); FAB-MC: m/z = 575 (для C32H38N4O6 M+1 требует 575). Пример 25. Синтез BIO-1197. А. Амин -1 (0,884 г, 4,0 ммоль) связывают с BocLeuOSu (1.32 г, 4,0 ммоль), как описывается в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики D1, получая целевую соль амина (1,42 г, 85%) в виде белого твердого продукта. 1(м, 5 Н), 7.14 (д, 1H), 5.37-5.30 (м, 1H), 4.84 (м,1H), 4.10 (м, 1H), 2.85-2.66 (м, 2 Н), 1.72-1.58 (м,2 Н), 1.51-1.49 (м, 1H), 1.48 (с, 9 Н), 1.29 (с, 9 Н),0.91 (м, 9 Н). В. Методику примера 1 А проводят с применением 2-метилфенилкарбамидфенилуксусной кислоты (34 мг, 0,12 ммоль), HOBt (20 мг,0,14 ммоль), EDC (26 мг, 0,134 ммоль) и соли амина примера 25 А (30 мг, 0,079 ммоль) в присутствии Et3N, получая 15 мг (0,028 ммоль,35%) BIO-1197 в виде белой пены. FAB-MC:m/z = 545 (для C31H36N4O5 M+1 требует 545). Пример 26. Синтез BIO-1201. А. Методику примера 15D проводят с применением свободного амина из примера 15 С(28 мг, 0,172 ммоль), получая 50 мг (92%) 12011 в виде светлого желтого масла. 1(м, 6 Н). В. Методику примера 24 С проводили с применением 1201-1 (50 мг, 0,079 ммоль), получая 17 мг (0,027 ммоль; 35%) BIO-1201 в виде светлого желтого твердого продукта. FAB-MC:(комп., 2 Н), 4.95 (м, 1 Н), 4.05 (м, 1 Н), 3.8 (с, 3H,ОМе), 3.78 (с, 3H, ОМе), 3.1 (м, 2 Н), 2.7 (м, 2 Н),1.9-1.4 (комп.), 1.35 (с, 9 Н, трет-Вu), 1.3 (с, 9 Н,трет-Вu). В. Соединение 1217-1 (60 мг, 0,09 ммоль) в СН 2 Сl2 (5 мл) освобождают от защитной группы обработкой трифторуксусной кислотой (0,5 мл),как описывается в методике D1, получая 56 мгD. BIO-1225-3 (25 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 24 С, получая 15 мг (62%) BIO-1225 в виде белого твердого продукта. FAB-MC: m/z=738 (дляC40H43N5O9 M+1 требует 738). Пример 29. Синтез BIO-1036. А. Следуя способу, описанному в методике С, с применением метил-3-амино-5-инданил-1 пропаноата (эфир М-1, получение описывается в методике В) (85 мг, 0,33 ммоль), получают 1036-1 в виде желтой пены (96 мг, 0,22 ммоль,67%), который применяют без дальнейшей очистки в следующей стадии. 1(6 Н). В. Соединение 1036-1 (98 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике D,для получения соответствующей соли амина. Способ, описанный в примере 1 А, проводят,применяя фенилуксусную кислоту и получаемую соль амина (в присутствии TEA), получая 1036-2 в виде желтоватого твердого продукта(75 мг, 0,17 ммоль, 77%), который применяют без дальнейшей очистки в следующей стадии. 1H ЯМР (СDСl3):7.35-6.8 (9 Н), 6.25 (1 Н),5.25 (1 Н), 4.45 (1 Н), 3.6 (1.5 Н), 3.5 (1.5 Н), 2.802.60 (6 Н), 2.00 (2 Н), 1.70-1.30 (5 Н), 0.85 (6 Н). С. При помощи указанной выше общей методики небольшую часть соединения 1036-2 гидролизуют, как описывается в примере 1 В,очищают ЖХВР и собирают чистые фракции,что позволяет получить BIO-1036A (около 2 мг) с m/z = 437 (чистота по ЖХВР 98%) вместе сBIO-1036B (около 2 мг) с m/z = 437 (чистота по ЖХВР 98%) в виде белых твердых продуктов. 54 3.50 (1.5 Н), 2.90 (2 Н), 1.70-1.60 (2 Н), 1.45 (9 Н),0.90 (6 Н). В. Соединение 1137-1 (106 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 29 В,что позволяет получить 1137-2 (69 мг, 0.16 ммоль, 73%) в виде желтого полутвердого продукта. 1(6 Н). С. Небольшую часть соединения 1137-1 гидролизуют, как описывается в примере 1 В,очищают ЖХВР и выделяют чистые фракции,что позволяет получить BIO-1037A (около 1 мг) с m/z=442 (чистота 97% по ЖХВР) и BIO-1037B(около 2 мг) с m/z = 442 (чистота 100% по ЖХВР). Пример 31. Синтез BIO-1043. А. Коммерчески доступную N-Boc-1 аминоциклопропанкарбоновую кислоту (80 мг,0,4 ммоль) в ДМФ (3 мл) активируют при комнатной температуре при помощи ВОР (221 мг,0,5 ммоль). Через 15 мин добавляют соль с НСl метил-3-амино-3-фенил-1-пропаноата (86 мг, 0,4 ммоль) (нейтрализована избытком основания Ханига (0,15 мл, 0,8 ммоль в ДМФ (1 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают 60% насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл), 5% лимонной кислотой (2 х 5 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает возможность получить 1043-1 в виде белой пены (143 мг, 0,4 ммоль,100%). 1(9 Н), 0.9 (2 Н). В. Небольшую часть соединения 1043-1 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и очищают ЖХВР. Сбор чистых фракций позволяет получить BIO-1043 (около 3 мг) с m/z = 349(чистота 100% по ЖХВР) в виде белого твердого продукта, который передали на биоанализ. 1(1.5 Н), 2.7-2.55 (4 Н), 1.65-1.40 (3H), 0.80 (6 Н). С. Небольшую часть сырого 1115-1 гидролизуют, очищают ЖХ и чистые фракции собирают, получая BIO-1115A (около 1 мг) с m/z = 431 (чистота 100% по ЖХВР) вместе с BIO1115B (около 2 мг) с m/z = 431 (чистота 100% по ЖХВР) в виде белых твердых продуктов.(460 мг, 2,4 ммоль). После хранения при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют хлористо-водородную соль трет-бутилового эфира фенилаланина (515 мг, 2,0 ммоль), которую нейтрализовали избытком основания Ханига (0,7 мл, 4,0 ммоль), в ДМФ (3 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают 60% насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл), лимонной кислотой (2 х 10 мл), солевым раствором (2 х 10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что позволяет получить сырой 1129-1 (662 мг, 1,40 ммоль, 70%) в виде густого бледно-желтого масла. 1TFA (ТФУК) (1 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют досуха и сушат с применением вакуумного насоса. Небольшую часть (21 мг, 0,05 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и добавляют HOBt(11 мг, 0,07 ммоль) и затем EDC (14 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют амин -3(13 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл),лимонной кислотой (10 мл), солевым раствором(10 мл), сушат над сульфатом натрия и концен 003320 56 трируют, получая сырой 1129-2 (26 мг, 0,04 ммоль, 80%) в виде легкого рыжеватокоричневого твердого продукта. 1(5 Н), 3.10-2.65 (4 Н). С. Небольшую аликвоту сырого продукта 1129-2 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и очищают ЖХВР, получая:(80:20 ds) (чистота 100% по ЖХВР) и BIO1129B (около 2 мг) с m/z = 609 (9:91 ds) (чистота 100% по ЖХВР) в виде белых твердых продуктов.(9 Н, м), 7.08-6.72 (6 Н, м), 6.04 (2 Н, с), 5.15 (1H,м), 4.07 (1H, м), 3.38 (2 Н, м), 3.05-2.70 (2 Н, м),2.62 (2 Н, с). Пример 34. Синтез BIO-1131. А. Способом примера 1 А с применением фенилкарбамидфенилуксусной кислоты (получают в примере 22 С) и соли с НСl метилового эфира изолейцина (362 мг, 2,0 ммоль) (обработанной TEA) получают сырой 1131-1 (344 мг,1,0 ммоль, 51%) в виде прозрачного густого масла. 1(10 Н), 6.60 (1 Н), 4.55 (1 Н), 3.65 (3H), 3.45 (2 Н),1.90 (1 Н), 1.45-1.20 (3H), 0.85 (5 Н). В. К раствору сырого 1131-1 (344 мг, 0,95 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют 2N LiOH (2 мл). После перемешивания в течение ночи метанол удаляют, добавляют Н 2 О (5 мл) и рН устанавливают в диапазоне 1-2. Водный слой экстрагируют этилацетатом (5 х 20 мл), экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют,получая 1131-2 (365 мг, 0,95 ммоль, 100%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. 1D. Небольшую аликвоту сырого 1131-3 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и очищают ЖХВР, что дает BIO-1131A (около 2 мг) с m/z = 531 (100:0 ds) (чистота по ЖХВР 100%) и BIO-1131B (около 3 мг) с m/z = 531(0:100 ds) (чистота по ЖХВР 100%) в виде белых твердых продуктов.(1H, м), 3.50 (2 Н, м), 3.05 (2 Н, шир.м), 2.71 (2 Н,м), 1.72 (1H, шир.м), 1.20 (3H, м), 0.72-0.60 (5 Н,м). Пример 35. Синтез BIO-1136. А. Способом, описанным в примере 1 А, с применением коммерчески доступного N-Boc-Sбензилцистеина (25 мг, 0,08 ммоль) и метил-3 амино-3-фенил-1-пропаноата (17 мг, 0,09 ммоль) получают сырой защищенный амин 1136-1 (42 мг, 0,08 ммоль, 100%). 1TFA (ТФУК) амин 1136-2. С. Способом, описанным в примере 22D, с применением свободного амина 1136-2 (42 мг,0,08 ммоль) (обработка TEA) получают сырой 1136-3, который применяют в стадии гидролиза без дальнейшей очистки.D. Небольшую аликвоту сырого 1136-3 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и очищают ЖХВР, получая BIO-1136 (около 4 мг) с m/z = 611 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта. 1(9 Н, м), 7.00 (1 Н, м), 5.25 (1 Н, шир.), 4.65 (1 Н,шир.), 3.5-3.2 (4 Н, м), 2.70 (2 Н, шир. м). Пример 36. Синтез ВIO-1176. А. К раствору коммерчески доступного бензилового эфира N-Boc-аспарагиновой кислоты (500 мг, 1,55 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют HOBt (283 мг, 2,10 ммоль) и затем EDC (343 мг, 1,80 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют тиоморфолин (500 мг, 1,54 ммоль), затем основание Ханига (0,7 мл, 92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают разбавлением этилацетатом (25 мл) и промыванием 60% насыщенным бикарбонатом (5 мл), 5% лимонной кислотой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органическую часть отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая эфир 1176-1 в виде густого оранжевого масла(1 Н, м), 3.61 (1 Н, м), 3.60-3.40 (4 Н, м), 2.96 (1 Н,шир.м), 2.58 (1 Н, шир. м), 2.35 (4 Н, м), 1.22 (9 Н,с). В. Эфир 1176-1 (100 мг, 0,25 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 1 В, получая кислоту 1176-2 (76 мг, 0,24 ммоль, 96%) в виде прозрачного густого масла. 1D. Защищенный амин 1176-3 (36 мг, 0,07 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике D, получая соль TFA-амин 1176-4 (51 мг,0,07 ммоль, 100%) в виде бледно-желтого твердого продукта. Е. Способом, описанным в примере 22D, с применением свободного амина 1176-4 (42 мг,0,08 ммоль) (после обработки TEA) получают сырой 1176-5, который применяют в стадии гидролиза без дополнительной очистки. 1F. Сырой 1176-5 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и небольшую аликвоту вводят в ЖХВР, получая BIO-1176 (около 4 мг) с m/z = 662 (чистота по ЖХВР 99%) в виде белого твердого продукта. 1(8 Н, м). Пример 37. Синтез ВIO-1177. А. Методику, описанную в примере 36 А,проводят с применением метилпропаргиламина вместо тиоморфолина, получая 1177-1 (374 мг,0,99 ммоль, 66%) в виде белой пены. 1D. Защищенный амин 1177-3 (78 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике D, получая соль TFA-амин 1177-4. Е. Способ, описанный в примере 22D, проводят с применением свободного амина 1177-4,получая 1177-5 (52 мг, 0,08 ммоль, 77%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. 1F. Небольшую часть 1177-5 гидролизуют,как описывается в примере 1 В, получая BIO1177 (около 2 мг) с m/z = 628 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта. 1(3H, м), 6.15 (2 Н, с), 5.12 (1 Н, шир.м), 4.65 (1 Н,шир.м), 4.25 (2 Н, шир.м), 3.25 (2 Н, м), 3.05 (2 Н,шир.), 2.88 (1 Н, шир.м), 2.62 (2 Н, м). Пример 38. Синтез ВIO-1214. А. Методику, описанную в примере 36 А,проводят с -бензиловым эфиром N-Bocаспарагиновой кислотой (1,60 г, 4,9 ммоль),применяя диметиламин вместо тиоморфолина, и получают эфир 1214-1 (1,43 г, 4,1 ммоль, 83%) в виде густого бесцветного масла. 1Pd/C (около 50 мг) и смесь гидрируют под давлением (2,812, 40 пси) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая кислоту 1214-2 (95 мг, 0,33 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла. 1(1H, шир.с), 3.15 (1 Н, м), 3.00 (3H, с), 2.93 (3H,с), 2.59 (1H, м), 1.39 (9 Н, с). С. Способ примера 1 А проводят с применением кислоты 1214-2 (28 мг, 0,10 ммоль) и амина -3 (17 мг, 0,80 ммоль), получая защищенный амин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммоль, 100%) в виде белой пены. 1D. Защищенный амин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике D, получая соль TFA-амин 1214-4. Е. Способ, описанный в примере 22D, проводят с применением свободного амина 1214-4,получая 1214-5 (31 мг, 0,05 ммоль, 50%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта. 1F. Небольшую часть 1214-5 гидролизуют,как описывается в примере 1 В, получая BIO1214 (около 2 мг) с m/z = 604 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта. Пример 39. Получение BIO-1215. А. К раствору амида 1214-1 (получен в примере 38 А) (671 мг, 1,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до 0 С, добавляют по каплям 1 раствор ВН 3/ТГФ (4,1 мл,3,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию тушат метанолом (2 мл) и реакционную смесь концентрируют досуха. Для удаления всего образовавшегося (МеО)3 В три раза добавляют и удаляют метанол (5 мл). Сушка в высоком вакууме дает амин 1215-1 (623 мг, 1,7 ммоль, 90%) в виде густого бесцветного масла. 1H ЯМР (СDСl3):7.38 (5 Н, м), 5.48 (1 Н,шир.м), 2.65-2.35 (8 Н, м), 1.95 (2 Н, м), 1.42 (9 Н,с). В. Амин 1215-1 (124 мг, 0,34 ммоль) подвергают каталитическому гидрированию с применением смеси метанол/этилацетат/уксусная кислота в качестве растворителя и 10% Pd/C(около 50 мг). Через 2 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая кислоту 1215-2 (90 мг, 0,33 ммоль, 97%) в виде густого бесцветного масла. 1(22 мг, 0,10 ммоль) получают защищенный амин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммоль) в виде белой пены. 1D. Защищенный амин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике D, для получения соли TFA-амин 1215-4. Е. Способом, описанным в примере 22D, с применением свободного амина 1215-4 получают 1215-5 (38 мг, 0,06 ммоль, 70%) в виде белого твердого продукта.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/164, C07D 317/60, C07C 237/22, A61P 3/10

Метки: адгезии, ингибиторы, клеточной

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-3320-ingibitory-kletochnojj-adgezii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы клеточной адгезии.</a>