Антагонисты рецептора интегрина

1 Ссылки на родственные заявки Настоящее изобретение относится к предварительным заявкам серий 60/069899, поданной 17 декабря 1997 г.,60/083209, поданной 27 апреля 1998 г.,60/092622, поданной 13 июля 1998 г., и 60/108063, поданной 12 ноября 1998 г., содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям и их производным, к их синтезу и использованию в качестве антагонистов рецептора интегрина. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов интегрина 3, 5 и/или 6 и применяются для ингибирования процесса резорбции кости, лечения и профилактики остеопороза и ингибирования рестеноза сосудов, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления, для лечения ран, при вирусных заболеваниях, росте опухолей и их метастазировании. Предпосылки создания изобретения Считается, что множество заболеваний и болезненных состояний может быть опосредовано участием антагонистов рецепторов интегрина, в связи с чем указанные антагонисты рецепторов интегрина представляют собой полезный класс лекарственных средств. Рецепторы интегрина относятся к гетеродимерным трансмембранным рецепторам, к которым клетки прикрепляются и через посредство которых они осуществляют контакт с внеклеточными матрицами и другими клетками. (См. S.B. Rodan and(1997), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). В одном аспекте настоящего изобретения рассматриваемые в описании соединения применяются для ингибирования процесса резорбции кости. Резорбция кости опосредована действием клеток, известных как остеокласты. Остеокласты представляют собой полиядерные клетки размером до 400 мм в диаметре, которые у позвоночных разрежают минерализованную ткань, за счет выведения из нее карбоната кальция и фосфата кальция. Остеокласты являются активно движущимися клетками, которые мигрируют по поверхности кости и могут связываться с костью, выделять необходимые кислоты и протеазы, фактически вызывая тем самым разрежение минерализованной ткани кости. Более специфично, считается, что остеокласты существуют, по меньшей мере, в двух физиологических состояниях, а именно в состоянии секреции и в состоянии миграции, или в подвижном состоянии. В секреторном состоянии клетки имеют плоскую форму, прикрепляются к 2 костному матриксу через жестко обозначенную зону присоединения (закрытую зону), становятся высоко поляризованными, образуют волнистый край и секретируют лизосомальные ферменты и протоны, принимающие участие в резорбции кости. Адгезия остеокластов к костной поверхности представляет собой важную начальную стадию резорбции кости. В состоянии миграции или в подвижном состоянии остеокласты мигрируют через костный матрикс и не вовлекаются в процесс резорбции кости до тех пор, пока вновь не прикрепятся к кости. Интегрины принимают участие в процессах прикрепления остеокластов, их активации и миграции. Наиболее распространенным представителем интегрином остеокластов, например,в остекластах крыс, цыплят, мышей и у человека является рецептор интегрина, известный как 3, который, как считается, взаимодействует в кости с белками матрикса, содержащими RGD последовательность. Антитела к 3 блокируют резорбцию in vitro, указывая на то, что этот интегрин выполняет ключевую роль в резорптивном процессе. Накапливается все больше доказательств, позволяющих предположить, что лиганды 3 могут эффективно использоваться для ингибирования in vivo опосредованного остеокластами процесса резорбции кости у млекопитающих. В настоящее время к числу таких заболеваний, которые вызывают озабоченность в обществе относятся остеопороз, гиперкальциемия злокачественного перерождения тканей, остеопения, связанная с наличием метастаз в кости,болезнь периодонта, гиперпаратиреоз, вокругсуставные изъязвления при ревматоидном артрите, болезнь Педжета, остеопения, вызванная неподвижностью, а также остеопороз, вызванный глюкокортикоидами. Все эти состояния характеризуются потерей костной массы, возникающей в результате дисбаланса между процессом резорбции кости, т.е. ее разрушением, и образованием кости, который на протяжении всей жизни осуществляется на уровне в среднем примерно 14% в год. Однако скорость оборота костной массы отличается от сайта к сайту и,например, он выше в губчатой кости позвонка и альвеолярном отростке в челюсти, чем в корковом веществе трубчатых костей. Уровень потери костной массы зависит от ее оборота и может достигать более 5% в год в позвонках непосредственно после менопаузы, что представляет собой состояние, ведущее к усилению риска переломов кости. В настоящее время в Соединенных Штатах насчитывается около 20 миллионов человек с выраженными переломами позвонков, вызванными остеопорозом. Кроме того, зарегистрировано около 250000 переломов тазобедренного сустава, которые также связывают с остеопорозом. Такая клиническая ситуация находит отра 3 жение в 12% уровне смертности в течение первых двух лет, в то время как 30% пациентов требуют домашнего ухода после переломов. Лица, страдающие перечисленными выше заболеваниями, будут испытывать облегчение при использовании для лечения средств, способных затормозить резорбцию кости. Было также показано, что лиганды 3 полезны при лечении и/или ингибировании рестеноза, т.е. рецидивирующего стеноза, развивающегося после коррегирующей операции на клапане сердца, а также атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна и ангиогенеза, т.е. образования новых кровеносных сосудов и ингибирования вирусного заболевания. Кроме того, поскольку рост опухолей, как утверждается, зависит от адекватного снабжения кровью, которое, в свою очередь, зависит от образования новых сосудов в опухоли, то, следовательно, ингибирование ангиогенеза может привести к регрессии опухоли на моделях животных (См. Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th ed., 1991, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Таким образом, антагонисты 3, которые ингибируют ангиогенез, могут использоваться при лечении рака через ингибирование опухолевого роста (cм., например,Brooks et аl., Cell, 79: 1157-1164 (1994), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также ингибировать неоваскуляризацию через механизм антагонистического воздействия на рецептор интегрина 5. Было показано, что моноклональное антитело к 5 ингибирует VEGF-индуцированный ангиогенез на модели роговицы глаза кролика и хориоаллантоической мембраны цыпленка (См. М.С. Friedlander, et al., Science 270: 1500-1502(1995), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Таким образом, соединения, которые являются антагонистами к 5, будут полезны для лечения и профилактики дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, роста и метастазирования опухолей. Соединения по настоящему изобретению могут также ингибировать ангиогенез и воспалительный процесс через механизм антагонистического воздействия на рецептор интегрина 6, который экспрессируется на поздних стадиях заживления раны и продолжает экспрессироваться вплоть до ее затягивания (cм. Christofidou-Solomidou, et al., "Expression and Function ofPathology, Vol. 151, No. 4, pp. 975-983 (October 1997), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Утверждается, что 4 6 играет роль в повторном моделировании сосудистой сети на поздних стадиях ангиогенеза. Кроме того, 6 участвует в модуляции воспаления эпителиальной ткани и индуцируется в ответ на локальное повреждение или воспаление (См. Xiao-Zhu Huang, et al., "Inactivation of the Integrin 6 Subunit Gene RevealsBiology, Vol. 133, No. 4, pp. 921-928 (May 1996),которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). В соответствии с этим, соединения, действующие как антагонисты 6, будут полезны при лечении или профилактике рака за счет ингибирования роста и метастазирования опухоли. При этом некоторые соединения по настоящему изобретению действуют как антагонисты рецепторов и 3, и 5. Эти соединения, называемые как двойные антагонисты 3/5, могут использоваться для ингибирования резорбции кости, лечения и профилактики остеопороза, а также ингибирования сосудистого рестеноза, диабетической ретинопатии,дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспалительного процесса, вирусного заболевания, роста и метастазирования опухоли. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде смеси антагонистов рецепторов 3, 5 и 6. В связи с вышесказанным, целью настоящего изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора интегрина. Другой целью настоящего изобретения являются соединения, которые применяются в качестве антагонистов рецептора 3. Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора 5. Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве антагонистов рецептора 6. Другой целью изобретения являются соединения, применяемые в качестве двойных антагонистов рецептора 3/5.Eще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве смеси антагонистов рецептора 3, 5 и 6.Eще в одном своем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям,включающим антагонисты рецептора интегрина. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам выявления антагонистического воздействия на рецептор интегрина у мле 5 копитающих при необходимости введения им соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, применяемым для ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, роста и метастазирования опухоли. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, применяемым при лечении остеопороза. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления,вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза,роста и метастазирования опухоли. Еще в одном своем аспекте изобретение относится к методам лечения остеопороза. Эти и другие аспекты станут понятными из приведенного ниже описания. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 5- или 6-членной моноциклической ароматической или неароматической кольцевой системы, включающей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома,выбранных из группы, состоящей из N, О или S,при том, что атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями R1 и 9-14-членной полициклической кольцевой системы, в которой одно кольцо или более является ароматическим и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями R1;-(СН 2)m-S-(СН 2)n-NR4-(СН 2)p-,где каждый атом углерода метиленовой группы(CH2) в группировке Y, в отличие от R4, может быть замещен одним или двумя заместителями-СН 2 СН 2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями R3;R1 и R2, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода,галогена,C1-10 алкила,С 3-8 циклоалкила,С 3-8 циклогетероалкила,С 3-8 циклоалкил C1-6 алкила,С 3-8 циклогетероалкил C1-6 арила,арила,арил C1-8 алкила,амино,амино C1-8 алкила,C1-3 ациламино,C1-3 ациламино C1-8 алкила,(C1-6 алкил)рамино,(C1-6 алкил)рамино C1-8 алкила,C1-4 алкокси,C1-4 алкокси C1-6 алкила,гидроксикарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,C1-3 алкоксикарбонила,C1-3 алкоксикарбонил C1-6 алкила,гидроксикарбонил C1-6 алкилокси,гидрокси,гидрокси C1-6 алкила,C1-6 алкилокси C1-6 алкила,нитро,циано,трифторметила,трифторметокси,трифторэтокси,C1-8 алкил-S(O)р,(C1-8 алкил)раминокарбонила,C1-8 алкилоксикарбониламино,(C1-8 алкил)раминокарбонилокси,(арилC1-8 алкил)рамино,(арил)рамино,арилC1-8 алкилсульфониламино иC1-8 алкилсульфониламино; или два заместителя R1, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атом углеро 7 да, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу;(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино C1-6 алкила; или два заместителя R3, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу,при том, что любая из алкильных групп в группировке R3 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1, при условии, что каждую группировкуR3 выбирают таким образом, чтобы в полученном соединении атом или атомы углерода, к которому(ым) присоединяется R3, сами присоединялись не более чем к одному гетероатому;R4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, 9 арила,аминокарбонила,С 3-8 циклоалкила,амино C1-6 алкила,(арил)раминокарбонила,(арилC1-5 алкил)раминокарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,C1-8 алкила,арил C1-6 алкила,(C1-6 алкил)рамино С 2-6 алкила,(арилC1-6 алкил)рамино С 2-6 алкила,C1-8 алкилсульфонила,C1-8 алкоксикарбонила,арилоксикарбонила,арил C1-8 алкоксикарбонила,C1-8 алкилкарбонила,арилкарбонила,арил C1-6 алкилкарбонила,(C1-8 алкил)раминокарбонила,аминосульфонила,C1-8 алкиламиносульфонила,(арил)раминосульфонила,(арилC1-8 алкил)раминосульфонила,арилсульфонила,арил C1-6 алкилсульфонила,C1-6 алкилтиокарбонила,арилтиокарбонила и арил C1-6 алкилтиокарбонила,при том, что любая из алкильных групп в группировке R4 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1;R5 и R6, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода,C1-10 алкила,арила,арил-(CH2)r-O-(CH2)s-,арил-(CH2)r-S(О)р-(СН 2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-(СН 2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галогена,гидроксила,C1-8 алкилкарбониламино,арилC1-5 алкокси,C1-5 алкоксикарбонила,(C1-8 алкил)раминокарбонила,C1-6 алкилкарбонилокси,С 3-8 циклоалкила,(C1-6 алкил)рамино,амино C1-6 алкила,ариламинокарбонила,арил C1-5 алкиламинокарбонила,аминокарбонила,аминокарбонил C1-6 алкила,гидроксикарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,HCC-(CH2)t-,C1-6 алкил-СС-(СН 2)t-, 002822(арилC1-8 алкил)раминокарбонил C1-6 алкила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу,при том, что любая из алкильных групп в группировках R5 или R6 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1; и при условии, что каждый из R5 и R6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому R5 и R6 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;R7 и R8, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода,C1-10 алкила,арила,арил-(CH2)r-O-(CH2)s-,арил-(CH2)r-S(O)p-(CH2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галогена,гидроксила,C1-8 алкилкарбониламино,арил C1-5 алкокси,C1-5 алкоксикарбонила,(C1-8 алкил)раминокарбонила,C1-6 алкилкарбонилокси,С 3-8 циклоалкила,(C1-6 алкил)рамино,амино C1-6 алкила,ариламинокарбонила,арил C1-5 алкиламинокарбонила,аминокарбонила,аминокарбонил C1-6 алкила,гидроксикарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,HCC-(CH2)t-,C1-6 алкил-СС-(CH2)t-,С 3-7 циклоалкил-СС-(СН 2)t-,арил-СС-(СН 2)t-,C1-6 алкиларил-СС-(СН 2)t-,CH2=CH-(CH2)t-,C1-6 алкил-СН=СН-(СН 2)t-,С 3-7 циклоалкил-СН=СН-(СН 2)t-,арил-СН=СН-(CH2)t-, ла,С 7-20 полициклилC0-8 алкилсульфониламино,при том, что любая из алкильных групп в группировках R7 и R8 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1; и при условии, что каждый из R7 и R8 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому R7 и R8 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;C1-8 диалкиламинокарбонилметилена; где каждый m обозначает независимо целое число от 0 до 6; каждый n обозначает независимо целое число от 0 до 6; каждый р обозначает независимо целое число от 0 до 2; каждый r обозначает независимо целое число от 1 до 3; каждый s обозначает независимо целое число от 0 до 3 и каждый t обозначает независимо целое число от 0 до 3; и к его фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к методам получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к методам проявления антагонистического действия рецептора интегрина у млекопитающих при необходимости введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к методам ингибирования резорбции кости, рестеноза, атеросклероза, воспаления, вирусного заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, заживления раны, опухолевого роста и метастазирования путем введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению. 14 Настоящее изобретение также относится к методам лечения остеопороза путем введения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, используемым в качестве антагонистов рецептора. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению описываются следующей структурной формулой: 5- или 6-членной моноциклической ароматической или неароматической кольцевой системы, включающей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома,выбранных из группы, состоящей из N, О или S,при том, что атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями R1 и 9-14-членной полициклической кольцевой системы, в которой одно кольцо или более являются ароматическими и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями R1;-(СН 2)m-S-(СН 2)n-NR4-(СH2)р-,где каждый атом углерода метиленовой группы(CH2) в группировке Y, в отличие от R4, может быть замещен одним или двумя заместителями-СН 2 СН 2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями R3;R1 и R2, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-10 алкила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклогетероалкила, С 3-8 циклоалкилC1-6 алкила, С 3-8 циклогетероалкил C1-6 арила,арила, арил C1-8 алкила, амино, амино C1-8 алкила,C1-3 ациламино, C1-3 ациламино C1-8 алкила, (C1-6 алкил)рамино, (C1-6 алкил)рамино C1-8 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкокси C1-6 алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил C1-6 алкила, C1-3 алкоксикарбонила, C1-3 алкоксикарбонил C1-6 алкила, гидроксикарбонил C1-6 алкилокси, гидрокси,гидрокси C1-6 алкила, C1-6 алкилокси C1-6 алкила,нитро, циано, трифторметила, трифторметокси,трифторэтокси, C1-8 алкил-S(O)р, (C1-8 алкил)р аминокарбонила, C1-8 алкилоксикарбониламино,(арилC1-8 ал(C1-8 алкил)раминокарбонилокси,кил)рамино, (арил)рамино, арилC1-8 алкилсульфониламино и C1-8 алкилсульфониламино; или два заместителя R1, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу;(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино C1-6 алкила; или два заместителя R3, находясь на одном и том же атоме углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу или циклопропильную группу,при том, что любая из алкильных групп в группировке R3 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1, при условии, что каждую группировкуR3 выбирают таким образом, чтобы в полученном соединении атом или атомы углерода, к которому(ым) присоединяется R3, сами присоединялись не более чем к одному гетероатому;R4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода,арила,аминокарбонила,С 3-8 циклоалкила,амино C1-6 алкила,(арил)раминокарбонила,(арилC1-5 алкил)раминокарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,C1-8 алкила,арил C1-6 алкила,(C1-6 алкил)рамино C2-6 алкила,(арилC1-6 алкил)рамино С 2-6 алкила,C1-6 алкилсульфонила,C1-8 алкоксикарбонила,арилоксикарбонила,арил C1-8 алкоксикарбонила,C1-8 алкилкарбонила,арилкарбонила,арил C1-6 алкилкарбонила,(C1-8 алкил)раминокарбонила,аминосульфонила,C1-8 алкиламиносульфонила,(арил)раминосульфонила,(арилC1-8 алкил)раминосульфонила,арилсульфонила,арилC1-6 алкилсульфонила,C1-6 алкилтиокарбонила,арилтиокарбонила и арилC1-6 алкилтиокарбонила при том, что любая из алкильных групп в группировке R4 или остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1;R5 и R6, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода,C1-10 алкила,арила,арил-(CH2)r-O-(CH2)s-, 18 арил-(CH2)r-S(О)р-(CH2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-С(О)-N(R4)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-С(О)-(CH2)s-,арил-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-,галогена,гидроксила,C1-8 алкилкарбониламино,арилC1-5 алкокси,C1-5 алкоксикарбонила,(C1-8 алкил)раминокарбонила,C1-6 алкилкарбонилокси,С 3-8 циклоалкила,(C1-6 алкил)рамино,амино C1-6 алкила,ариламинокарбонила,арил C1-5 алкиламинокарбонила,аминокарбонила,аминокарбонил C1-6 алкила,гидроксикарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила,HCC-(CH2)t-,C1-6 алкил-СС-(CH2)t-,С 3-7 циклоалкил-СС-(CH2)t-,арил-СС-(CH2)t-,C1-6 алкиларил-CC-(CH2)t-,CH2=CH-(CH2)t-,C1-6 алкил-СН=СН-(CH2)t-,С 3-7 циклоалкил-СН=СН-(CH2)t-,арил-СН=СН-(CH2)t-,C1-6 алкиларил-СН=СН-(CH2)t-,C1-6 алкил-SO2-(CH2)t-,C1-6 алкиларил-SO2-(CH2)t-,C1-6 алкокси,арилC1-6 алкокси,арил C1-6 алкила,(C1-6 алкил)рамино C1-6 алкила,(арил)рамино,(арил)рамино C1-6 алкила,(арилC1-6 алкил)рамино,(арилC1-6 алкил)рамино C1-6 алкила,арилкарбонилокси,арилC1-6 алкилкарбонилокси,(C1-6 алкил)раминокарбонилокси,C1-8 алкилсульфониламино,арилсульфониламино,C1-8 алкилсульфониламино C1-6 алкила,арилсульфониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилсульфониламино,арилC1-6 алкилсульфониламино С 1-6 алкила,C1-8 алкоксикарбониламино,C1-8 алкоксикарбониламино С 1-8 алкила,арилоксикарбониламино C1-8 алкила,арилC1-8 алкоксикарбониламино,арилC1-8 алкоксикарбониламино С 1-8 алкила,C1-8 алкилкарбониламино,C1-8 алкилкарбониламино C1-6 алкила,арилкарбониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилкарбониламино,арилC1-6 алкилкарбониламино C1-6 алкила,аминокарбониламино C1-6 алкила, 19(арилC1-8 алкил)раминокарбонил C1-6 алкила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют карбонильную группу,при том, что любая из алкильных групп в группировках R5 или R6 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1; и при условии, что каждый из R5 иR6 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому R5 и R6 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;R7 и R8, каждый независимо друг от друга,выбирают из группы, состоящей из водорода,C1-10 алкила,арила,арил-(СН 2)r-O-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-S(O)р-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-C(О)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-C(O)-N(R4)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-N(R4)-C(O)-(СН 2)s-,арил-(СН 2)r-N(R4)-(СН 2)s-,галогена,гидроксила,C1-8 алкилкарбониламино,арил C1-5 алкокси,C1-5 алкоксикарбонила, ла,C1-6 алкила,C1-6 алкилсульфонила,C1-6 алкилсульфонил C1-6 алкила,арилсульфонил C1-6 алкила,арил C1-6 алкилсульфонила,арилC1-6 алкилсульфонил C1-6 алкила,C1-6 алкилкарбонила,C1-6 алкилкарбонил C1-6 алкила,арилкарбонил C1-6 алкила,арил C1-6 алкилкарбонила,арилC1-6 алкилкарбонил C1-6 алкила,C1-6 алкилтиокарбониламино,C1-6 алкилтиокарбониламино C1-6 алкила,арилтиокарбониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилтиокарбониламино,арилC1-6 алкилтиокарбониламино C1-6 алкила,(C1-8 алкил)раминокарбонил C1-6 алкила,(арил)раминокарбонил C1-6 алкила,(арилC1-8 алкил)раминокарбонила,(арилC1-8 алкил)раминокарбонил C1-6 алкила и С 7-20 полициклилC0-8 алкилсульфониламино,при том, что любая из алкильных групп в группировках R7 или R8 остается незамещенной или может быть замещена одним-тремя заместителями R1; и при условии, что каждый из R7 иR8 выбирают так, чтобы в полученном соединении атом углерода, к которому R7 и R8 присоединяются, в свою очередь, присоединялся не более чем к одному гетероатому;C1-8 диалкиламинокарбонилметилена; где каждый m обозначает независимо целое число от 0 до 6; каждый n обозначает независимо целое число от 0 до 6; каждый р обозначает независимо целое число от 0 до 2; каждый r обозначает независимо целое число от 1 до 3; каждый s обозначает независимо целое число от 0 до 3 и каждый t обозначает независимо целое число от 0 до 3; и к его фармацевтически приемлемым солям. В соединениях по настоящему изобретению Х обозначает предпочтительно 6-членную моноциклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, включающую 1 22 или 2 атома азота, и при этом каждый атом углерода либо остается незамещенным, либо может быть замещен одним заместителем R1, или 9-14-членную полициклическую кольцевую систему, в которой одно кольцо или более являются ароматическими и в которой полициклическая кольцевая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S и в которой атомы азота в кольце могут быть незамещенными или замещены одним заместителем R1, и атомы углерода в кольце могут быть незамещенными или замещены одним или двумя заместителями R1. Более предпочтительно Х выбирают из группы, состоящей из В соединениях по настоящему изобретению Y предпочтительно выбирают из группы,состоящей из-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-,где каждый атом углерода метиленовой группы(CH2) в группировке Y, в отличие от R4, может быть замещен одним или двумя заместителямиR3. Более предпочтительно Y выбирают из группы, состоящей из -(CH2)m-, -(CH2)m-S(CH2)n- и -(CH2)m-NR4-(CH2)n-,где каждый атом углерода метиленовой группы(CH2) в группировке Y, в отличие от R4, может быть замещен одним или двумя заместителямиR3. В соединениях по настоящему изобретению Z предпочтительно выбирают из группы,состоящей из-СН 2 СН 2- и -СН=СН-, где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями R3. Более предпочтительно Z выбирает из группы состоящей из и -СН 2 СН 2-,где любой атом углерода может быть замещен одним или двумя заместителями R3. В соединениях по настоящему изобретению R1 и R2 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-10 алкила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклогетероалкила,гидрокси, нитро, циано, трифторметила и трифторметокси. Более предпочтительно R1 и R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена,C1-10 алкила, С 3-8 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси. В соединениях по настоящему изобретению R3 предпочтительно выбирают из группы,состоящей из водорода, фтора, трифторметила, арила,C1-8 алкила, арил C1-6 алкила, гидроксила, оксогруппы, ариламинокарбонила, арил C1-5 алкиламинокарбонила, аминокарбонила и аминокарбонил C1-6 алкила. Более предпочтительно R3 выбирают из группы, состоящей из фтора, арила, C1-8 алкила, арил C1-6 алкила,гидроксила, оксогруппы и ариламинокарбонила. В соединениях по настоящему изобретению R4 предпочтительно выбирают из группы,состоящей из водорода, арила, С 3-8 циклоалкила, C1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, арилкарбонила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, арил C1-6 алкилсульфонила, арил C1-6 алкилкарбонила, C1-8 алкиламинокарбонила, арил C1-5 алкиламинокарбонила, арил C1-8 алкоксикарбонила и C1-8 алкоксикарбонила. Более предпочтительно R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-8 алкила, C1-8 алкилкарбонила, арилкарбонила, арил С 1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила и арил C1-6 алкилсульфонила. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R5 и R6 каждый выбирают независимо из группы, состоящей из водорода,арила,C1-8 алкила,арил-СС-(CH2)t-,арил C1-6 алкила,CH2=CH-(CH2)t- иCHC-(CH2)t-. В одном классе из группы указанного способа реализации настоящего изобретения R6 представляет собой водород и R5 выбирают из группы, состоящей из водорода,арила,C1-8 алкила,арил-СС-(СН 2)t-,арил C1-6 алкила,CH2=CH-(CH2)t- и 24 СНС-(СН 2)t-. В подклассе указанного класса способов осуществления настоящего изобретения R6, R7 иCHC-(СН 2)t-. В другом варианте реализации настоящего изобретения R7 и R8 выбирают, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода,арила,C1-8 алкилкарбониламино,C1-8 алкилсульфониламино,арилкарбониламино,арилсульфониламино,C1-8 алкилсульфониламино C1-6 алкила,арилсульфониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилсульфониламино,арилC1-6 алкилсульфониламино С 1-6 алкила,C1-8 алкоксикарбониламино,C1-8 алкоксикарбониламино С 1-8 алкила,арилоксикарбониламино C1-8 алкила,арилC1-8 алкоксикарбониламино,арилC1-8 алкоксикарбониламино С 1-8 алкила,C1-8 алкилкарбониламино C1-6 алкила,арилкарбониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилкарбониламино,арилC1-6 алкилкарбониламино C1-6 алкила,аминокарбониламино C1-6 алкила,(C1-8 алкил)раминокарбониламино,(C1-8 алкил)раминокарбониламино C1-6 алкила,(арил)раминокарбониламино C1-6 алкила,ариламинокарбониламино,(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино,(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино C1-6 алкила,аминосульфониламино C1-6 алкила,(C1-8 алкил)раминосульфониламино,(C1-8 алкил)раминосульфониламино C1-6 алкила,(арил)раминосульфониламино C1-6 алкила,(арилC1-8 алкил)раминосульфониламино,(арилC1-8 алкил)раминосульфониламиноC1-6 алкила,C1-6 алкилтиокарбониламино,C1-6 алкилтиокарбониламино C1-6 алкила,арилтиокарбониламино C1-6 алкила,арилC1-6 алкилтиокарбониламино,арилC1-6 алкилтиокарбониламино C1-6 алкила и С 7-20 полициклил C0-8 алкилсульфониламино. В одном классе из группы указанного способа реализации настоящего изобретения R8 25 представляет собой водород и R7 выбирают из группы, состоящей из водорода,арила,C1-8 алкилкарбониламино,арил C1-6 алкилкарбониламино,арилкарбониламино,C1-8 алкилсульфониламино,арилC1-6 алкилсульфониламино,арилсульфониламино,C1-8 алкоксикарбониламино,арилC1-8 алкоксикарбониламино,ариламинокарбониламино,(C1-8 алкил)раминокарбониламино,(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино,(C1-8 алкил)раминосульфониламино и(арилC1-8 алкил)раминосульфониламино. В подклассе указанного класса способов осуществления настоящего изобретения R5, R6 иR8 обозначают каждый водород и R7 выбирают из группы, состоящей из водорода,арила,C1-8 алкилкарбониламино,арилC1-6 алкилкарбониламино,арилкарбониламино,C1-8 алкилсульфониламино,арилC1-6 алкилсульфониламино,арилсульфониламино,C1-8 алкоксикарбониламино,арилC1-8 алкоксикарбониламино,ариламинокарбониламино,(C1-8 алкил)раминокарбониламино,(арилC1-8 алкил)раминокарбониламино,(C1-8 алкил)раминосульфониламино и(арилC1-8 алкил)раминосульфониламино. В соединениях по настоящему изобретению R9 предпочтительно выбирают из группы,состоящей из водорода, метила и этила. Более предпочтительно R9 представляет собой водород. В соединениях по настоящему изобретению m представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 4 и более предпочтительно от 2 до 4. В соединениях по настоящему изобретению n представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 4 и более предпочтительно от 2 до 4. В соединениях по настоящему изобретению r представляет собой предпочтительно целое число от 1 до 2. В соединениях по настоящему изобретению s представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 2. В соединениях по настоящему изобретению t представляет собой предпочтительно целое число от 0 до 2 и более предпочтительно от 0 до 1. Ниже приведены иллюстративные, но не ограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению, которые могут исполь 002822 26 зоваться в качестве антагонистов рецептора интегрина: 3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пентаноиламино)пропионовая кислота; 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота; 3(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-3(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовая кислота (трифторацетат); 2(S)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат; 3(S)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота; 3(R)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота; 3-(хинолин-3-ил)-3-(7-(5,6,7,8-тетрагидро 3(S)-(пиримидин-5-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты трифторацетат; 3-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота; 3(R)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота; 3(S)-(6-аминопиридин-3-ил)-9-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановая кислота; 3-(бензо[b]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид; 3(R)-(бензо[b]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид; 3(S)-(бензо[b]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид; 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты бис(трифторацетат) и их фармацевтически приемлемые соли. Другими примерами, иллюстрирующими настоящее изобретения, являются соединения,выбираемые из группы, в состав которой входят 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота; 2(S)бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат; 3(S)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота; 3(R)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота; 2(S)-(2-тиенилсульфониламино)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат; 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(R или S),9-октагидробензо[b][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота; 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-[3(1,2,3,4,6,7,8(S или R),9-октагидробензо[b][1,8] нафтиридин-8-ил)пропиониламино]пропионовая кислота; 3(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[N-метил 3-(1,2,3,4,6,7,8,9-октагидробензо[b][1,8]нафтиридин-8-ил-пропионил)амино]пропионовая кислота; 3-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)пентаноиламино]-3(S)(хинолин-3-ил)пропионовая кислота; 2-(бензолсульфониламино)-9-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)-нон-4-еноевой кислоты бис(трифторацетат) и их фармацевтически приемлемые соли. 31 Еще дополнительной иллюстрацией изобретения являются соединения, выбираемые из группы, в состав которой входят 3(R)-(хинолин-3-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро 3(R)-(бензо[b]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид; 3(S)-(бензо[b]тиазол-2-ил)-9-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)нонановой кислоты гидрохлорид и их фармацевтически приемлемые соли. Для целей использования в медицине соли соединений по настоящему изобретению должны представлять собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Однако при изготовлении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться также другие соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению, которые в основном получают в результате реакции свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Примеры таких солей включают следующие: ацетат, бензолсульфонат,бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, соли кальция, камзилат, карбонат,хлорид, клавунат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат,гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид,гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат,манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат,метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Nметилглюкамина аммониевую соль, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат,фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат,стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат,тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Кроме того, в тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотную группировку, подходящие фармацевтически приемлемые соли их могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например, кальция или магния, а также соли, образованные на основе подходящих органических лигандов, например четвертичных аммониевых солей. Соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры, и поэтому они могут представлять собой рацематы, рацемические смеси, единичные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры, и при этом все изомерные формы включаются в область настоящего изобретения. Так что если соединение относится к хиральному, то в область настоящего изобретения включаются отдельные энантиомеры или диастереомеры, по существу, свободные от других изомеров, а также включаются все смеси двух энантиомеров. Некоторые из приведенных в описании соединений содержат олефиновые двойные связи,и, если особо не оговорено иное, в область на 33 стоящего изобретения включаются оба геометрических изомера - Е и Z. Некоторые из приведенных в описании соединений могут существовать в разных формах,различающих по точкам присоединения водорода, называемых таутомерами. Таким примером может служить вариант кетона и его энольной формы, известный под названием кетоэнольные таутомеры. При этом в область настоящего изобретения включаются как индивидуальные таутомеры, так и их смеси. Соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на диастереоизомерные пары энантиомеров при проведении, например,фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например из метанола или этилацетата или их смеси. Полученная таким образом энантиомерная пара может быть далее разделена традиционными способами, например при использовании в качестве разрешающего агента оптически активной кислоты или посредством ВЭЖХ с использовании стационарной фазы с хиральным соединением. Альтернативно, любой энантиомер соединения по настоящему изобретению может быть получен путем стереоспецифичного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации. В область настоящего изобретения включаются также полиморфы и гидраты соединений по настоящему изобретению. В область настоящего изобретения включаются также пролекарства, получаемые на основе соединений по настоящему изобретению. В основном, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в нужное соединение. Далее, относительно способов лечения по настоящему изобретению, термин введение включает применение для лечения различных указанных состояний специфически раскрытого соединения или соединения, которое не может быть специфически раскрыто, но которое превращается in vivo в рассматриваемое соединение при введении его пациенту. Традиционные процедуры для отбора и приготовления подходящих пролекарственных производных описана в литературе (например, в монографии "Designof Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985,которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки). Метаболиты таких соединений включают активные виды, образующиеся при введении соединений по настоящему изобретению в биологические среды. Термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество пролекарства или фармацевтического средства, которого будет достаточно для проявления той биологической или медицинской реакции ткани,системы, животного или человека, которую хочет получить исследователь или врач. 34 Термин антагонист рецептора интегрина в контексте настоящего описания относится к соединению, которое связывается и выполняет антагонистическую функцию по отношению либо к рецептору 3, либо к рецептору 5,либо к к рецептору 6, или относится к соединению, которое связывается и выполняет антагонистическую функцию по отношению к сочетанию таких рецепторов (например, двойной антагонист рецептора 3/5). Термин резорбция кости в контексте настоящего описания относится к процессу разрушения кости остеокластами. Термин алкил обозначает линейноцепочечные или разветвленные алканы, содержащие от одного до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне (например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил,н-бутил, втор-бутил, т-бутил и др.). Термин алкенил обозначает линейноцепочечные или разветвленные алкены, содержащие от двух до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне. Термин алкинил обозначает линейноцепочечные или разветвленные алкины, содержащие от двух до десяти атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне. Термин циклоалкил обозначает циклические кольца алканов, содержащие от трех до восьми атомов углерода, в том числе любое их число в указанном диапазоне (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил или циклооктил). Термин циклогетероалкил в контексте настоящего описания обозначает 3-8-членное полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома,выбранных из N, О или S. Примеры циклогетероалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил. Термин алкокси в контексте настоящего описания обозначает линейно-цепочечные или разветвленные алкоксиды, содержащие указанное число атомов углерода (например, C1-5 алкокси) или любое их число в указанном диапазоне (например, метокси, этокси и др.). Термин арил в контексте настоящего описания обозначает моноциклическую или полициклическую систему, включающую, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо при том, что указанная моноциклическая или полициклическая система содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и при том, что указанная моноциклическая или полициклическая система является либо незамещенной или замещена одной или большим числом групп, выбранных независимо из водорода, галогена, C1-10 алкила, С 3-8 циклоалкила, арила,арил C1-8 алкила, амино, амино С 1-8 алкила, C1-3 ациламино, C1-3 ациламино C1-8 алкила, C1-6 алкил 35 амино, C1-6 алкиламино C1-8 алкила, C1-6 диалкиламино, C1-6 диалкиламино-C1-8 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкокси C1-6 алкила, гидроксикарбонила,гидроксикарбонил C1-6 алкила, C1-5 алкоксикарбонила, C1-3 алкоксикарбонил C1-6 алкила, гидроксикарбонил C1-6 алкилокси, гидрокси, гидроксиC1-6 алкила, циано, трифторметила, оксо или C1-5 алкилкарбонилокси. Примеры арила включают,не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, пиридил,пиррил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил,имидазолил, бензимидазолил, бензтиазолил,бензоксазолил, индолил, тиенил, фурил, дигидробензофурил, бензо(1,3)диоксолан, оксазолил,изоксазолил и тиазолил, которые являются либо незамещенными, либо могут быть замещены одной или большим числом групп, выбранных из водорода, галогена, C1-10 алкила, С 3-8 циклоалкила, арила, арил C1-8 алкила, амино, аминоC1-8 алкила, C1-3 ациламино, C1-3 ациламино C1-8 алкила, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламино-C1-8 алкила, C1-6 диалкиламино, C1-6 диалкиламино C1-8 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкокси C1-6 алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил C1-6 алкила,C1-5 алкоксикарбонила, C1-3 алкоксикарбонил C1-6 алкила, гидроксикарбонил C1-6 алкокси, гидрокси, гидрокси C1-6 алкила, циано, трифторметила, оксо или C1-5 алкилкарбонилокси. Предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди-, три- или тетразамещенной одним-четырьмя вышеуказанными заместителями; более предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной одним-тремя вышеуказанными заместителями; и наиболее предпочтительно арильная группа является незамещенной, моно- или дизамещенной одним-двумя вышеуказанными заместителями. Когда в названии заместителя появляется термин алкил или арил или в качестве приставки в любом варианте к основному термину(например, арилС 0-8 алкил), следует понимать,что указанные ограничения относятся к алкилу и арилу.Обозначение количества атомов углерода (например, C1-10) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной или циклической алкильной группировке или в алкильной части более крупного заместителя, в названии которого алкил появляется как его приставка. Термины арилалкил и алкиларил включают алкильную часть, в которой алкил определен выше, а также включают арильную часть, в которой арил также был определен выше. Примеры арилалкила включают, не ограничиваясь ими, бензил, фторбензил, хлорбензил,фенилэтил,фенилпропил,фторфенилэтил,хлорфенилэтил, тиенилметил, тиенилэтил и тиенилпропил. Примеры алкиларила включают,не ограничиваясь ими, толуол, этилбензол, пропилбензол, метилпиридин, этилпиридин, пропилпиридин и бутилпиридин. 36 В соединениях по настоящему изобретению два заместителя R1, если они находятся на одном атоме углерода, могут вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединяются образовывать карбонильную группу. В соединениях по настоящему изобретению два заместителя R3, если они находятся на одном атоме углерода, могут вместе с тем атомом углерода, к которому они присоединяются,образовывать карбонильную группу. В этом случае не имеет силы ограничение, в соответствии с которым атом или атомы углерода в полученном соединении, к которому(ым) присоединяется R3, сами присоединяются не более чем к одному гетероатому. Два заместителя R3, если они находятся на одном атоме углерода, могут также вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образовывать циклопропильную группу. В соединениях по настоящему изобретению заместители R5 и R6 могут вместе образовать карбонильную группу. В этом случае не имеет силы ограничение, в соответствии с которым атом углерода в полученном соединении, к которому присоединяются R5 и R6, сам присоединяется не более чем к одному гетероатому. Термин галоген обозначает йод, бром,хлор и фтор. Термин окси обозначает атом кислорода(О). Термин тио обозначает атом серы (S). Термин оксо обозначает =O. Термин карбонил обозначает С=O. Термин замещенный охватывает различные степени замещения указанным заместителем. Когда раскрываются или заявляются разнообразные группировки-заместители, то подлежащее замещению соединение может быть независимо замещено одной или большим числом раскрываемых или заявленных замещающих группировок, в одном случае или во многих. Под независимым замещением следует понимать ситуацию, при которой (два или более) заместители могут быть одинаковыми или различными. В рамках стандартной номенклатуры,применяемой в описании раскрытия, первой указывается концевая часть рассматриваемой боковой цепи, а затем соседняя функциональная группировка в направлении к точке присоединения. Так, например, запись заместителя в видеC1-5 алкилкарбониламино C1-6 алкил эквивалентна следующей структуре: Любому специалисту со средним уровнем знаний в данной области очевидно, что различные заместители, например, X, Y, Z, R1, R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8 и R9, а также символы m, n, p, r,s и t выбраны в соответствии с известными принципами связности химической структуры. 37 Репрезентативные соединения по настоящему изобретению проявляют в типичном случае субмикромолярное сродство к рецепторам интегрина, особенно к рецепторам 3, 5 и/или 6. В этой связи соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения млекопитающих, страдающих от того состояния костной ткани, которое было вызвано или опосредовано резорбцией кости, и в этой связи нуждающихся в таком лечении. Для ингибирования активности остеокластов у млекопитающих таким млекопитающим вводят фармакологически эффективные количества рассматриваемых соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по настоящему изобретению вводят в дозах, эффективных для оказания антагонистического действия в отношении рецептора 3, когда в таком воздействии имеется потребность, например для профилактики или лечения остеопороза. Еще одним аспектом изобретения является способ, отличающийся тем, что антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора 3. Показательным для этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении 3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, рестеноза,ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли. Предпочтительно в качестве антагонистического воздействия на 3 используют процесс ингибирования резорбции кости. Примером реализации изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора 5. Более конкретно,механизм антагонистического воздействия на 5 выбирают из воздействия по ингибированию рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления, вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли. Иллюстративным в отношении этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении двойного 3/5 рецептора. Более конкретно,антагонистический эффект в отношении двойного 3/5 рецептора выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, рестеноза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления,вирусной инфекции, роста и метастазирования опухоли. 38 Иллюстративным в отношении этого аспекта изобретения является способ, в рамках которого антагонистический эффект в отношении рецептора интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении рецептора 6. Более конкретно, антагонистический эффект в отношении рецептора 6 выбирают из воздействия по ингибированию ангиогенеза,воспалительной реакции или заживления раны. Изобретение также поясняется способом, в рамках которого антагонистический эффект в отношении 3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, ингибированию рестеноза, ингибированию ангиогенеза,ингибированию диабетической ретинопатии,ингибированию дегенерации желтого пятна,ингибированию атеросклероза, воспаления, вирусной инфекции или ингибированию роста и метастазирования опухоли. Предпочтительно в качестве антагонистического воздействия на 3 используют процесс ингибирования резорбции кости. Более конкретно, настоящее изобретение поясняет фармацевтическая композиция, включающая любое из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Другим примером реализации настоящего изобретения является фармацевтическая композиция,полученная при объединении любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Еще одной иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Кроме того, настоящее изобретение поясняется также способом лечения и/или профилактики состояния, опосредованного антагонизмом рецептора интегрина у млекопитающего, при необходимости в таком воздействии,включающий введение терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно указанное состояние выбирают из резорбции кости, остеопороза, рестеноза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ангиогенеза, атеросклероза, воспаления,вирусной инфекции, рака, роста и метастазирования опухоли. Более предпочтительно такое состояние выбирают из остеопороза и рака. Наиболее предпочтительно таким состоянием является остеопороз. Более специфично, примером реализации настоящего изобретения является способ использования при необходимости антагонистического эффекта интегрина у млекопитающих,включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше. Предпочтитель 39 но антагонистический эффект в отношении интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении 3; более специфично антагонистический эффект в отношении 3 выбирают из воздействия по ингибированию резорбции кости, по ингибированию рестеноза,по ингибированию атеросклероза, по ингибированию ангиогенеза, по ингибированию диабетической ретинопатии, по ингибированию дегенерации желтого пятна, по ингибированию воспаления, по ингибированию вирусной инфекции или по ингибированию роста или метастазирования опухоли. Наиболее предпочтительно антагонистический эффект в отношении 3 представляет собой ингибирование резорбции кости. Альтернативно, антагонистический эффект в отношении интегрина представляет собой антагонистический эффект в отношении 5, антагонистический эффект в отношении 6 или смешанный антагонистический эффект в отношении 3, 5 и 6. Примерами антагонистического эффекта в отношении 5 является ингибирование рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления или роста опухоли. Примерами антагонистического эффекта в отношении 6 является ингибирование ангиогенеза, воспалительной реакции и заживления раны. Другими примерами реализации настоящего изобретения являются способы ингибирования резорбции кости и лечения и/или профилактики остеопороза у млекопитающих при наличии в этом потребности, включающие введение млекопитающим терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше. Другие варианты иллюстрации настоящего изобретения включают способы лечения у млекопитающих гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях, остеопении, связанной с метастазами в кости, болезни периодонта,гиперпаратиреозе, вокруг суставных изъязвлений при ревматоидном артрите, болезни Педжета, неподвижности, вызванной остеопенией, и состояний, возникающих при лечении глюкокортикоидами, включающие введение млекопитающему при наличии в этом потребности терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, описанных выше. Более конкретно, примером реализации изобретения является использование любого из описанных выше соединений в получении лекарственного средства, применяемого для лечения и/или профилактики остеопороза у млекопитающих при наличии в этом потребности. Изобретение также поясняется вариантом использования любого из описанных выше соединений в получении лекарственного средства, 002822 40 применяемого для лечения и/или профилактики резорбции кости, опухолевого роста, рака, рестеноза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, воспаления,вирусного заболевания и/или ангиогенеза. Изобретение также поясняют композиции,дополнительно включающие активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,б) модулятора рецептора эстрогена,в) цитотоксического/антипролиферативного средства,г) ингибитора матриксной металлопротеиназы,д) ингибитора ростовых фактора эпидермального происхождения, фибробластного происхождения или тромбоцитарного происхождения,е) ингибитора VEGF,ж) ингибитора Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2 или Tie-1,з) ингибитора катепсина К и и) ингибитора пренилирования, такого как ингибитор фарнезилтрансферазы или ингибитор геранилгеранилтрансферазы или двойной ингибитор фарнезил-/геранилгеранилтрансферазы,и их смесей.of Many Tumor Types in Vivo", Cancer Research,56, 1615-1620 (1996), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.). Предпочтительно активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из а) органического бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,б) модулятора рецептора эстрогена,з) ингибитора катепсина К и их смесей. Неограничивающие примеры такого рода бисфосфонатов включают алендронат, этидронат, памидронат, ризедронат, ибандронат и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Особенно предпочтительным бисфосфонатом является тригидрат мононатриевой соли алендроната. Неограничивающие примеры модуляторов рецептора эстрогена включают эстроген, прогестерин, эстрадиол, дролоксифен, ралоксифен и тамоксифен. Неограничивающими примерами цитотоксических/антипролиферативных средств являются таксол, винкристин, винбластин и доксорубицин. Катепсин К, ранее известный как катепсинO2, представляет собой цистеиновую протеиназу и описан в публикации по заявке на международный патент РСТWO 96/13523, опубликованной 9 мая 1996 г.; в патенте США 5501969, выданном 3 марта 1996 г.; и в патенте 41 США 5736357, выданном 7 апреля 1998 г., и все эти материалы полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Цистеиновые протеиназы, в частности катепсины, имеют отношение к множеству болезненных состояний, таких как метастазирование опухолей, воспаление, артрит и ремоделирование костной ткани. При кислых значениях рН катепсины могут разрушать коллаген типа-1. Ингибиторы катепсиновой протеазы могут подавлять резорбцию кости остеокластами за счет ингибирования разрушения коллагеновых волокон и таким образом могут стать полезными при лечении болезней, связанных с резорбцией кости,таких как остеопороз. Настоящее изобретение относится также к комбинациям соединений по настоящему изобретению с одним или более средствами, применяемыми при профилактике или лечении остеопороза. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут эффективно водиться в сочетании с эффективными количествами других средств, таких как органический бисфосфонат, модулятор рецептора эстрогена или ингибитор катепсина К. Другими поясняющими изобретение вариантами являются способы лечения роста и метастазирования опухолей у млекопитающего при наличии в этом потребности, включающие введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного выше соединения и одного или более средств, известных своим цитотоксическим/антипролиферативным действием. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с проведением лучевой терапии, применяемой для лечения роста и метастазирования опухолей. Кроме того, соединения, являющиеся антагонистами рецептора интегрина 3, могут эффективно вводиться в сочетании со средством, усиливающим секрецию ростового гормона, при терапевтическом или профилактическом лечении нарушений кальциевого или фосфатного метаболизма и связанных с этим заболеваний. Такие заболевания включают состояния,которые могут улучшиться при снижении резорбции кости. Снижение резорбции кости может улучшить баланс между разрушением и образованием костной ткани, снизить потерю костной массы и привести к ее наращиванию. Снижение резорбции кости может облегчить боль, связанную с остеолитическим повреждением и снизить уровень и/или рост таких повреждений. Указанные заболевания включают остеопороз (в том числе в связи с недостаточностью эстрогена, с неподвижностью, индуцированный глюкокортикоидами и сенильный), остеодистрофию, болезнь Педжета, оссифицирующий миозит, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастазы в костной ткани, болезнь периодонта, холелитиаз, нефро 002822 42 литиаз, уролитиаз, конкременты мочевого пузыря, утолщение стенок артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. Повышенная резорбция кости может сопровождаться патологически высокой концентрацией кальция в плазме, а указанное лечение будет снижать выраженность этого процесса. Аналогично, настоящее изобретение может быть полезно в случае увеличения костной массы у пациентов с дефицитом ростового гормона. Таким образом,предпочтительными комбинациями являются применяемые для лечения одновременно или при чередовании антагонист рецептора 3 по настоящему изобретению и средство, усиливающее секрецию ростового гормона, и содержащие необязательно третий компонент, включающий органический бисфосфонат, предпочтительно тригидрат мононатриевой соли алендроната. В соответствии со способом настоящего изобретения, индивидуальные компоненты композиции могут вводиться отдельно в разное время в ходе терапии или одновременно в виде раздельных или единой объединенной форм. В этой связи настоящее изобретение следует рассматривать как охватывающее все такие режимы одновременного или чередующегося лечения и соответствующим образом интерпретировать термин введение. Следует также иметь в виду, что область настоящего изобретения, относящаяся к комбинациям рассматриваемых в нем соединений с другими средствами, применяемыми для лечения интегрин-опосредованных состояний, включает в принципе любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применяемой для лечения остеопороза. В контексте настоящего описания термин композиция обозначает продукт, включающий уточненные в описании ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт,который происходит непосредственно или опосредованно из сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде таких пероральных дозированных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает пролонгированную форму или форму с замедленным высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры,настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Аналогично, они могут вводиться в форме, пригодной для внутривенного введения (в виде болюса или инфузии), внутрибрюшинного введения,местного введения (например, в виде глазных капель), подкожного, внутримышечного или чрескожного введения (например, в виде пластыря), при этом все такие формы хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Эффективное, но нетоксичное количество целевого соединения может использоваться в качестве антагониста 3. 43 Режим дозирования средства, включающего соединения по настоящему изобретению,выбирают с учетом множества факторов, включающих тип, вид, возраст, пол и клиническое состояние больного; тяжесть состояния, подлежащего лечению; способ введения; функции почек и печени больного; а также природа используемого соединения или его соли. При этом любой врач, ветеринар или клиницист со средним уровнем знаний в данной области может легко определить и предписать для лечения эффективное количество лекарственного средства,необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования указанного болезненного состояния. Пероральные дозировки средства по настоящему изобретению при использовании их с целью достижения указанных эффектов варьируют в диапазоне от примерно 0,01 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) до примерно 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день. Для перорального введения соединения по настоящему изобретению предпочтительно изготавливаются в виде таблеток,содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 мг активного ингредиента с учетом симптоматической корректировки дозы в зависимости от особенностей больного. Лекарственное средство содержит от примерно 0,01 мг активного ингредиента до примерно 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Наиболее предпочтительные для внутривенного введения дозы варьируют от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде общей дневной дозированной формы или указанная дневная дозировка может вводиться в виде раздельных доз, принимаемых два, три или четыре раза в день. Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей, а также с помощью чрескожного способа с использованием тех форм трансдермальных кожных пластырей, которые известны специалистам со средним уровнем в данной области. Для целей использования системы чрескожной доставки дозировка вводится скорее в постоянном режиме, чем в чередующемся режиме в ходе всего процесса. При использовании способов настоящего изобретения детально рассматриваемые в описании соединения могут образовывать активный ингредиент и в типичном случае вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в целом называемыми в описании как материалы носителя), выбранными подходящим образом с учетом планируемой формы введения, а имен 002822 44 но: в виде таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и др., и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой. Так, например, для целей перорального введения в виде таблеток или капсул активный ингредиент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза,крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза,стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и др.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и др. Кроме того, при желании или необходимости, в смесь могут быть также включены подходящие связующие вещества, смазки, средства, способствующие дезинтеграции, и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин,натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-глюкоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и др. Смазки,используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия,стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия,хлорид натрия и др. Средства, способствующие дезинтеграции, включают, не ограничиваясь ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит,ксантановую камедь и др. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с использованием липосомальных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы на основе множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться с использованием в качестве индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми связываются молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению могут также связываться с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве в качестве целевых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитoильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также связываться с представителями класса биодеградируемых полимеров,применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, капролактоном полиэп 45 силона, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В схемах и примерах, приведенных ниже,различные символы реагентов и сокращения имеют следующие значения: АсОН Уксусная кислота ВН 3DМS (ВН 3 ДМС) Борандиметилсульфид ВОС (Воc) (БОК (Бок т-Бутилоксикарбонил ВОР (БОФ) Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфатLDA (ЛДА) Лития диизопропиламид МеОН МетанолPd/C Катализатор палладий на активированном угле п-Толуолсульфоновая кислота Триэтиламин Трифторуксусная кислота Тетрагидрофуран Тонкослойная хроматография Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с процедурами, приведенными на указанных ниже схемах и в примерах с использованием соответствующих материалов, что проиллюстрировано на конкретных примерах. Однако соединения, приведенные в таких примерах, не следует рассматривать как образующие лишь единственную группу соединений, составляющих предмет изобретения. Указанные ниже примеры более подробно поясняют получение соединений по настоящему изобретению. При этом специалистам в данной области нетрудно убедиться в том, для получения этих соединений могут быть применимы известные вариации условий и способов осуществления указанных препаративных процедур. Если особо не оговорено иное, все значения температур выражены в градусах по Цельсию. Приведенные ниже cхемы и примеры описывают процедуры, применимые для получения репрезентативных соединений по настоящему изобретению. Кроме того, при использовании процедур, детально описанных в заявках на международный патент РСТWО 95/32710,опубликованной 7 декабря 1995 г., и WО 95/17397, опубликованной 29 июня 1995 г., которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок, в сочетании с содержащимся в настоящем описании раскрытием позволяют любому специалисту со средним знанием в данной области получать соединения по настоящему изобретению, дополнительные к заявленным в настоящем описании. Кроме того,в литературе имеется общий обзор, описывающий синтез -аланинов, которые могут использоваться в качестве С-концевых групп в соединениях по настоящему изобретению (см. Cole,D.C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches(Xue, C-B., et al., Biorg. Med. Chem. Letts., 1996,6, 339-344). Цитированные в данном параграфе материалы также полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок. 6-Oксо-гептаноевой кислоты метиловый эфир (1-2). К быстро перемешиваемой смеси диэтилового эфира (175 мл) и 40% КОН (52 мл) при 0 С добавляют МННГ (15,4 г, 105 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем эфирный слой переносят в раствор 6-оксогептаноевой кислоты 1-1 (5,0 г, 34,68 ммоль) иCH2Cl2 при 0 С. Раствор после пропускания через него в течение 30 мин аргона концентрируют. Флэш-хроматография (силикагель, 3050% EtOAc/гексаны) дает эфир 1-2 в виде прозрачного масла. ТСХ Rf=0,88 (силикагель, EtOAc). 1 48 5-[1,8]-Hафтиридин-2-ил-пентанoевой кислоты метиловый эфир (1-4). Смесь 1-2 (1,4 г, 9,04 ммоль), 1-3, 2-амино 3-формилпиридина (552 мг, 4,52 ммоль) (относительно получения см. J. Org. Chem., 1983, 48,3401) и пролина (260 мг, 2,26 ммоль) в абсолютном метаноле (23 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток хроматографируют (силикагель, 80% этилацетат/гексан и затем этилацетат) с получением сложного эфира 1-4 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,38 (силикагель, EtOAc). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)9,08 (м.,1 Н),8,16 (д., J=8,0 Гц, 1 Н), 8,10 (д., J=8,3 Гц, 1H),7,45 (м., 1H), 7,39 (д., J=8,3 Гц, 1H), 3,66 (с., 3 Н),3,08 (т., J=7,6 Гц, 2 Н), 2,39 (т., J=7,6 Гц, 2 Н),1,94 (м., 2 Н), 1,78 (м., 2 Н). 5-(5,6,7,8-Тетрагидро[1,8]нафтиридин-2 ил)пентаноевой кислоты метиловый эфир (1-5). Смесь 1-4 (630 мг, 2,58 ммоль) и 10% Pd на угле (95 мг) в EtOH (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода, создаваемой баллоном, в течение 72 ч. После фильтрования и удаления растворителя выпариванием остаток хроматографируют (силикагель, 70% этилацетат/ гексаны) с получением 1-5 в виде бесцветного масла.(12 мл) нагревают при 50 С в течение 18 ч. Удаление растворителя выпариванием дает продукт 1-6 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD)7,59 (д., J=7,3 Гц, 1 Н), 6,63 (д., J=7,3 Гц, 1 Н), 3,48 (м., 2 Н),2,82 (м., 2 Н), 2,72 (м., 2 Н), 2,35 (м., 2 Н), 1,95 (м.,2 Н), 1,69 (м., 4 Н). 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты этиловый эфир (1-8). Смесь 1-6 (50 мг, 0,1847 ммоль), 1-7 (49 мг,0,1847 ммоль) (Rico et al., J. Org. Chem., 1993,58, 7948), ВОР (90 мг, 0,2032 ммоль ) и НММ(0,122 мл, 1,11 ммоль) в CH3CN (2 мл) перемешивают в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом,промывают насыщеннымNАНСО 3, солевым раствором и высушивают над MgSO4. После удаления растворителя выпариванием полученный остаток хроматографируют (силикагель, 20% МеОН/этилацетат) с получением 1-8 в виде желтого масла.(м., 1 Н), 7,39 (м., 1 Н), 7,15 (д., J=7,3 Гц,6,34 (д., J=7,3 Гц, 1 Н), 5,37 (т., J=7,3 Гц,4,05 (к., J=7,1 Гц, 2 Н), 3,38 (т., J=5,5 Гц,2,64 (м., 4 Н), 2,52 (м., 2 Н), 2,22 (м., 2 Н),(м., 2 Н), 1,64 (м., 4 Н), 1,16 (т., J=7,1 Гц, 3(S)-(пиридин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота (1-9). К раствору 1-8 (0,1847 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляют 1N NaOH (0,250 мл, 0,250 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч растворители выпаривают и полученный остаток хроматографируют (силикагель, 15:10:1:1 этилацетат/ЕtОН/вода/NН 4OН) с получением продукта 1-9 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,15 (15:10:1:1 - этилацетат/ЕtOН/ вода/NН 4OН). 1 Этил 4-(1,8-нафтиридин-2-ил)бутаноат (23). Аминоальдегид 1-3 (2,02 г, 16,6 ммоль, полученный в соответствии с процедурой, описанной в Het. 1993, 36, 2513), кетон 2-2 (5,3 мл, 33,1 ммоль) и L-пролин (0,48 г, 4,17 ммоль) объединяют в 75 мл EtOH. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь концентрируют. Флэшхроматография (силикагель, EtOAc) дает продукт 2-3 в виде желтовато-белого кристаллического твердого вещества. ТСХ Rf=0,23 (силикагель, EtOAc). 1EtOAc обрабатывают 10% Pd/C (230 мг) и водородом из баллона. Через 4 дня реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (силикагель,70% EtOAc/гексан) с получением продукта 2-4 в виде желтого масла. ТСХ Rf=0,40 (силикагель, EtOAc). 1(м., 2 Н), 1,25 (т., J=7 Гц, 3 Н). 4-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,8-нафтиридин-7 ил)бутаноевой кислоты гидрохлорид (2-5). Эфир 2-4 (1,8 г, 7,25 ммоль) в 36 мл 6N НСl нагревают при 50 С в течение 4 ч и затем концентрируют с получением продукта 2-5 в виде желтого твердого вещества. 1 2(S)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты этилового эфира дитрифторацетатная соль (3-2). Раствор 5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноевой кислоты гидрохлорида(1-6) (304 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают последовательно НОВТ (115 мг, 0,85 ммоль), амином 3-1 (полученным в соответствии с процедурой, аналогичной примененной для интермедиата А-4, но с заменой 4-йодбензолсульфонилхлорида на бензолсульфонилхлорид) (263 мг, 0,85 ммоль), ЭДК (195 мг, 1,02 ммоль) и триэтиламином (0,24 мл, 1,71 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вли 51 вают его в насыщенный раствор NaHCO3 и дважды экстрагируют с помощью EtOAc. После промывания солевым раствором растворитель выпаривают и хроматографируют полученный остаток (силикагель; 5% МеОН в СНСl3) с получением масла. Дальнейшая очистка с использованием ВЭЖХ с обращением фаз дает целевое соединение в виде белого твердого вещества.FAB масс-спектр, найдено (М+Н)+=489,3. 2(S)-бензолсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8 тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль (3-3). К раствору эфира 3-2 (180 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляют 1NLiOH (0,74 мл, 0,74 ммоль), и перемешивают полученную смесь в течение 4 ч. По истечении этого времени добавляют 1N HCl (1 мл) и раствор очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз, что дает целевое соединение в виде белого твердого вещества. 2(S)-(2-тиенилсульфониламино-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетатная соль (4-2). Раствор 5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноевой кислоты гидрохлорида 1-6 (0,164 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают последовательно НОВТ (104 мг, 0,77 ммоль), амином 4-1 (Egbertson, et al., Bioorg.Med. Chem. Letts., 1996, 6, 2519; 211 мг, 0,85 ммоль), ЭДК (161 мг, 0,84 ммоль) и Nметилморфолином (0,23 мл, 2,1 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вливают в насыщенный раствор NАНСО 3 и дважды экстрагируют EtOAc. После промывания солевым раствором растворитель выпаривают, и остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. К раствору этого эфира (290 мг,0,6 ммоль) в 20 мл ТГФ, метанола и воды (1:1:1) добавляют LiOHН 2O (100 мг, 2,4 ммоль), и смесь перемешивают в течение 20 ч. По истечении этого времени ТГФ и метанол удаляют под вакуумом, и водный раствор очищают ВЭЖХ с обращением фаз с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. 1 3-Амино-3-(хинолин-3-ил)пропионовая кислота (5-2). Раствор, содержащий хинолин-3-карбоксальдегид 5-1 (5 г, 31,8 ммоль), малоновую кислоту (3,6 г, 35,0 ммоль) и ацетат аммония (5,0 г, 63,6 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное белое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным этанолом (150 мл) и затем высушивают под вакуумом с получением продукта 5-2 в виде белого твердого вещества(т., J=7 Гц, 1H), 4,72 (м., 1H), 2,73 (м., 2 Н). 3-Фенилацетиламино-3-(хинолин-3-ил) пропионовая кислота (5-3). В раствор 5-2 (3,5 г, 16,2 ммоль) с температурой 0 С и NаНСО 3 (2,7 г, 32,4 ммоль) в 50% водном диоксане (100 мл) добавляют по каплям раствор фенилацетилхлорида (3,00 г, 19,4 ммоль) в 25 мл диоксана. Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 2,5 ч и затем нагревают до комнатной температуры, разбавляют Н 2 О (50 мл) и промывают эфиром (2100 мл). В водном слое корректируют значение рН до 3 с помощью 3N НСl и затем проводят экстракцию с использованием CH2Cl2 (3 х 150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают, фильтруют и концентрируют с получе 53 нием продукта 5-3 в виде белого твердого вещества. 1(Сигма, ЕС 3.5.1.11, 10000 Ед.) в 0,1 М фосфатном буфере. Доводят рН смеси до значения 7,8 с помощью 1N NaOH и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь периодически отслеживают с помощью ВЭЖХ и при достижении 50% уровня преобразования реакцию останавливают. Затем реакционный раствор охлаждают до 0 С и доводят значение рН до 3 с помощью 3N НСl. Образовавшийся масляный желтый осадок собирают фильтрованием и промывают водой с получением неочищенного продукта 5-5 (1,8 г,5,3 ммоль). Затем фильтрат экстрагируютCH2Cl2 (3 х 500 мл) с получением дополнительного количества продукта 5-5, загрязненного фенилуксусной кислотой. Обе партии неочищенного продукта 5-5 объединяют и перемешивают в 3N NaOH (200 мл) при 50 С в течение 12 ч, затем охлаждают, промывают эфиром (2100 мл) и выпаривают с получением продукта 5-6. 3-Амино-3-(хинолин-3-ил)пропионовой кислоты этилового эфира дигидрохлорид (5-7). Кислоту 5-6 после разрешения превращают в продукт 5-7 при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в этанольном растворе НСl. 1(130 мг, 0,96 ммоль) и ЭДК (184 мг, 0,96 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивают в течение ночи. После разбавления EtOAc (100 мл) смесь промывают насыщенным NАНСО 3, водой и солевым раствором, после чего высушивают (МgSO4),фильтруют, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (10% EtOH/EtOAc) с получением продукта 5-8 в виде бесцветного стеклоподобного вещества. ТСХ Rf=0,6 (10% EtOH/EtOAc). 1(м., 2 Н), 2,25 (м., 2 Н), 1,94 (м., 2 Н), 1,64 (м., 4 Н),1,12 (т., J=7,5 Гц, 3 Н). 3(S)-(хинолин-3-ил)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино) пропионовая кислота (5-9). Эфир 5-8 (145 мг, 0,320 ммоль) растворяют в 1 мл EtOH, добавляют 1N LiOH (352 мл, 0,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нейтрализуют с использованием 1N HCl(352 мл), выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле (60% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O - 40% EtOAc) с получением продукта 5-9 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,5 (60% 20:1:1 EtOH/NH4OH/H2O(д., J=7,5 Гц, 1H), 5,34 (м., 1H), 3,48 (т., J=5,7 Гц,2 Н), 2,79 (м., 4 Н), 2,63 (м., 2 Н), 2,25 (м., 2 Н),1,94 (м., 2 Н), 1,64 (м., 4 Н). 3(S)-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)-3(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат (5-10). Под вакуумом через смесь 5-8 (0,1 г, 0,3 ммоль) и PtO2 (0,04 г) в 10 мл ТФУ пропускают 55 3 раза аргон и помещают смесь в условия гидрогенизации под баллон с водородом на 18 ч. Затем смесь фильтруют через целитную прокладку. После этого раствор концентрируют. Добавляют EtOH (3 мл) и LiOH (1 мл, 1 М, 1 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь обрабатывают 2N HCl (2 мл), концентрируют и очищают ВЭЖХ с обращением фаз (колонка С 18; градиент: H2O/CH3CN/ТФУ от соотношения 95:5:0,1 до 5:95:0,1 в течение 45 мин) с получением желаемого продукта 5-10 в виде соли ТФУ. 1 56 мин раствор 3-бромфенола 6-1 в ДМФ (40 мл). После завершения добавления раствор перемешивают в течение в течение еще 30 мин. Затем раствор обрабатывают чистым диэтилацеталем бромацетальальдегида (17,36 г, 115,6 ммоль). Раствор нагревают при 100 С в течение 8 ч, охлаждают при комнатной температуре и экстрагируют с помощью Et2O (3200 мл). Объединенные органические экстракты промывают с использованием 10% водного NaOH (100 мл) и солевого раствора (100 мл), высушивают надH ЯМР (300 МГц, СНСl3)7,19-7,05 (м.,3 Н), 6,85 (д., 1 Н), 4,81 (т., 1 Н, J=6,8 Гц), 3,99 (д.,2 Н, J=6,8 Гц), 3,71 (м., 4 Н), 1,22 (т., 6 Н, J=7,1 Гц) ррm. 6-Бромбензофуран (6-3). К раствору ацеталя 6-2 в толуоле (200 мл) добавляют полифосфорную кислоту (20 г). Двухфазную смесь нагревают до 100 С и перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в лед и экстрагируют с использованием Et2O (2200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным NаНСО 3 и солевым раствором. Затем раствор высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (100% гексаны), что дает продукт 6-3 в виде желтого масла. ТСХ Rf=0,3 (100% гексаны). 1H ЯМР (300 МГц, СНСl3)7,68 (с., 1 Н),7,60 (д., 1 Н, J=2,1 Гц), 7,46 (д., 1 Н, J=8,4 Гц),7,36 (дд., 1 Н, J=8,1, 1,5 Гц), 6,75 (дд., 1 Н, J=7,1,0,9 Гц) ppm. 3-(Бензофуран-6-ил)акриловой кислоты этиловый эфир (6-4). Смесь 6-бром-бензофурана 6-3 (1,74 г, 8,79 ммоль), этилакрилата (1,09 г, 10,98 ммоль), Pd(OAc)2 (0,099 г, 0,44 ммоль), три-отолилфосфина (0,268 г, 0,880 ммоль) и ацетата натрия (3,60 г, 43,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают при 100 С в течение 4 ч в запаянной ампуле. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируютEt2O (240 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией(10% этилацетат/ гексаны), что дает продукт 6-4 в виде желтовато-белого твердого вещества. ТСХ Rf = 0,3 (10% этилацетат/гексаны). 1 3(S)-(бензофуран-6-ил)-3-[бензил-(1(R)фенилэтил)амино]пропионовой кислоты этиловый эфир (6-5). Раствор N-бензил(R)-метилбензиламина(1,32 г, 6,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0 С обрабатывают n-BuLi (2,52 мл 2,5 М раствора в гексанах). Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем охлаждают до-78 С. Добавляют раствор акрилата 6-4 (0,681 г,3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78 С добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (5 мл) и удаляют охлаждающую баню. Температуру смеси доводят до комнатной и смесь экстрагируют с использованием Et2O (240 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над MgSO4,фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (10% этилацетат/гексаны), что дает -аминоэфир 6-5 в виде желтого масла. ТСХ Rf=0,8 (10% этанол/дихлорметан). 1(м., 2 Н), 2,62 (м., 2 Н), 1,21 (д., 3 Н, J=7,2 Гц),1,03 (т., 3 Н, J=7,1 Гц) ррm. 3(S)-амино-3-(2,3-дигидробензофуран-6 ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (6-6). Смесь дибензиламина 6-5 (1,19 г, 2,78 ммоль) в EtOH/H2O/AcOH (26 мл/3 мл/1,0 мл) дегазируют в атмосфере аргона и обрабатываютPd(OH)2 (1,19 г). Затем смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 1 атм (1,01105 Па). После перемешивания в течение 18 ч смесь разбавляют EtOAc и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (10% этилацетат/дихлорметан) с получением эфира 6-6 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,25 (10% этанол/дихлорметан). 1(м., 1 Н), 7,66 (с., 1 Н), 6,82 (с., 1 Н), 4,58 (м., 3 Н),4,12 (м., 2 Н), 3,30 (м., 1 Н), 3,19 (м., 2 Н), 2,98 (м.,2 Н), 1,11 (т., 3 Н, J=7,2 Гц) ррm. 3(S)-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-(5(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пентаноиламино)пропионовая кислота (6-7). Раствор амина 6-6 (0,162 г, 0,596 ммоль),кислоты 1-6 (0,183 г, 0,775 ммоль), ЭДК (0,148 г, 0,775 ммоль), NMM (0,156 г, 1,55 ммоль) и НОАТ (0,105 г, 0,775 ммоль) в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50H2O/MeCN с добавлением 0,1% ТФУ), получая в итоге сложный эфир (0,227 г) в виде желтого масла. Указанный эфир растворяют в растворе(0,065 г, 1,55 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч раствор концентрируют до состояния пасты, которую очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 H2O/MeCN с добавлением 6,1% НСl), с получением продукта 6-7 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,24 (5% MeOH/CH2Cl2). 1 3-(3-Гидрокси-4-нитрофенил)акриловой кислоты этиловый эфир (7-2). К раствору альдегида 7-1 (15,0 г, 98,0 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) медленно добавляют карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (34,1 г,98,0 ммоль). Оранжевый раствор перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Затем раствор концентрируют до состояния пасты,которую очищают флэшхроматографией (10% EtOAc/CH2Cl2) с получением продукта 7-2 в виде желтого твердого вещества. ТСХ Rf=0,51 (30% этилацетат/гексаны). 1H ЯМР (300 МГц, СD3 ОD)8,08 (д., J=8,4 Гц, 1 Н), 7,63 (д., J=16,2 Гц, 1 Н), 7,35 (д., J=1,5 Гц, 1 Н), 7,27 (дд., J=8,4, 1,5 Гц, 1 Н), 6,65 (д.,J=15,9 Гц, 1 Н), 4,25 (к., J=7,2 Гц, 2 Н), 1,32 (т.,J=6,9 Гц, 3 Н) ррm. 3-(2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил) акриловой кислоты этиловый эфир (7-3). К раствору нитрофенола 7-2 (12,0 г, 57,4 ммоль) в теплой (70 С) смеси АсОН/Н 2 О (200 59 мл) добавляют порошок железа (9,61 г, 172,2 ммоль). Гетерогенную коричневую смесь перемешивают в течение 30 мин при 70-80 С. Смесь фильтруют в горячем состоянии через целит и целитную прокладку промывают EtOAc (2200 мл). Фильтрат осторожно нейтрализуют насыщенным водным NaHCO3 (3100 мл). Затем раствoр высушивают над МgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией (5% МеОН в CH2Cl2) с получением оранжевого твердого вещества (9,6 г,81%). Часть указанного твердого вещества (4,5 г, 21,7 ммоль) растворяют в ТГФ (150 мл), обрабатывают 1,1-карбонилдиимидазолом (3,87 г,23,8 ммоль), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Указанный раствор разбавляютEtOAc (100 мл) и промывают 10% НСl (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (5% МеОН в CH2Cl2) с получением продукта 7-3 в виде желтого твердого вещества. ТСХ Rf=0,49 (5% MeOH/CH2Cl2). 1H ЯМР (300 МГц, СD3 ОD)7,77 (д.,J=15,9 Гц, 1 Н), 7,55 (с., 1 Н), 7,41 (д., J=8,4 Гц,1 Н), 7,09 (д., J=8,1 Гц, 1 Н), 6,47 (д., J=15,9 Гц,1 Н), 4,22 (к., J=7,2 Гц, 2 Н), 1,31 (т., J=7,2 Гц, 3 Н) ррm. 3(S)-амино-3-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил)пропионовой кислоты этиловый эфир (7-4). Раствор N-бензил(R)-метилбензиламина(4,08 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0 С обрабатывают n-BuLi (7,72 мл 2,5 М раствора в гексанах). Полученный раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и затем охлаждают до-78 С. Добавляют раствор акрилата 7-3 (1,5 г,6,43 ммоль) в ТГФ (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78 С добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (25 мл) и удаляют охлаждающую баню. Температуру смеси доводят до комнатной и смесь экстрагируют с использованием Et2O (240 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), высушивают над MgSO4,фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (30% этилацетат/гексаны), что дает 2,74 г аминоэфира в виде желтого масла. Аминоэфир растворяют в EtOH/H2O/AcOH (54 мл/4,8 мл/1,2 мл), дегазируют аргоном и обрабатывают 60 1 Н), 4,65 (т., J=7,2 Гц, 1 Н), 4,13 (к., J=6,9 Гц,2 Н), 2,98 (м., 2 Н), 1,20 (т., J=7,2 Гц, 3 Н) ррm. 3(S)-(2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ил)3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил) пентаноиламино)пропионовой кислоты трифторацетат (7-5). Раствор амина 7-4 (0,196 г, 0,784 ммоль),кислоты 1-6 (0,222 г, 0,941 ммоль), ЭДК (0,189 г, 0,988 ммоль), NMM (0,190 г, 1,88 ммоль) и НОАТ (0,134 г, 0,988 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор концентрируют, и остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 Н 2 О/MeCN с добавлением 0,1% ТФУ), с получением сложного эфира (0,144 г) в виде желтого масла. Указанный эфир растворяют в раствореEtOH/H2O (6 мл смеси в соотношении 9:1) и добавляют LiOH (0,065 г, 1,55 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч раствор концентрируют до состояния пасты, которую очищают методом препаративной ВЭЖХ (в условиях градиентной элюции от 95:05 до 50:50 H2O/MeCN с добавлением 0,1% ТФУ) с получением 0,068 г(14% от двух стадий) кислоты 7-5 в виде белого твердого вещества. ТСХ Rf=0,11 (5% MeOH/CH2Cl2). 1 2-Диметоксиметил[1,8]нафтиридин (8-1). Смесь, содержащую 1-3 (30 г, 0,245 ммоль), диметилацеталь пировиноградного альдегида (87 г, 0,737 ммоль) и L-пролин (7,0 г,0,062 ммоль) в МеОН (300 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденный раствор фильтруют, выпаривают, остаток растворяют в СН 2 Сl2 (500 мл), промывают водой и солевым раствором и затем высушивают до объема приблизительно 100 мл. Затем добавляют гексан(300 мл), смесь выдерживают при температуре 0 С в течение 3 ч и после фильтрования получают продукт 8-1 в виде желтовато-белого кристаллического твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, СDСl3)9,14 (д., J=2,2 Гц, 1 Н), 8,26 (д., J=8,7 Гц, 1 Н), 8,21 (дд., J=8,7,