Производные прегнана, конденсированные по положению 16,17 с n-замещенным изоксалидиновым кольцом, в качестве противовоспалительных агентов

ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПО ПОЛОЖЕНИЮ 16,17 С N-ЗАМЕЩЕННЫМ ИЗОКСАЛИДИНОВЫМ КОЛЬЦОМ, В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ АГЕНТОВ Изобретение относится к новым противовоспалительным и антиаллергическим соединениям глюкокортикостероидной группы, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, представляющим собой изоксазолидиновые производные. Область изобретения Изобретение относится к новым противовоспалительным и антиаллергическим соединениям глюкокортикоидного ряда, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Конкретней, изобретение относится к глюкокортикостероидам, представляющим собой изоксазолидиновые производные. Предшествующий уровень техники Кортикостероиды представляют собой сильные противовоспалительные агенты, способные уменьшать количество, активность и подвижность воспалительных клеток. Их обычно используют для лечения широкого диапазона хронических и острых воспалительных состояний, включая астму, хроническое воспалительное заболевание легких (COPD), аллергический ринит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания. Действия кортикостероидов опосредуются глюкокортикоидным рецептором (GR). Связывание кортикостероидов с GR вызывает его ядерную транслокацию, которая, в свою очередь, влияет на множество нисходящих путей посредством зависимых от связывания ДНК (например, трансактивация) и не зависимых от связывания ДНК (например, транссупрессия) механизмов. Кортикостероиды для лечения хронических воспалительных состояний в легком, таких как астма иCOPD, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одно из преимуществ использования таких ингалируемых кортикостероидов (ICS) заключается в возможности доставки лекарства непосредственно в область действия, ограничивая системные побочные действия, таким образом, приводя в результате к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу. Хотя лечение при помощи ICS может обеспечивать важные преимущества, особенно при астме,важно минимизировать системное воздействие ICS, что ведет к появлению и усилению нежелательных побочных действий, которые ассоциированы с хроническим введением. Кроме того, ограниченная длительность действия ICS, существующих в настоящее время в клинической практике, вносит вклад в неоптимальное лечение заболевания. Хотя ингаляционная технология представляет собой ключевой фактор для лечения легких, модуляция заместителей на кортикостероидном молекулярном скелете важна для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств для уменьшения пероральной биодоступности, ограничения фармакологической активности только в легких (пролекарства и слабые лекарства) и увеличения системного выведения. Кроме того, длительная активность ICS в легких весьма желательна, поскольку введение ICS один раз в сутки позволит уменьшить частоту введения и, таким образом, значительно улучшает соблюдение пациентом схемы лечения и, в результате, лечение и контроль заболевания. В результате, существует медицинская потребность в разработке ICS, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Производные глюкокортикоидов и изоксазолидинов описаны в WO 2006/005611, GB 1578446 и в"Synthesis and topical antiinflammatory activity of some steroidal [16,17-d]isoxazolidines" (J. Med. Chem.,25, 1492-1495, 1982). Изоксазолидиновые глюкокортикоиды по настоящему изобретению профилируют in vitro по силе и эффективности в отношении: а) связывания с GR, б) индукции ядерной транслокации GR, и в) ингибирования воспалительных ответов в макрофагах. Кроме того, к оптимизации фармакокинетических/фармакодинамических свойств стремятся с целью улучшения противовоспалительной силы, эффективности и длительности действия в легких и для уменьшения системных побочных действий. При местном введении в легкое в экспериментальных моделях животных изоксазолидиновые глюкокортикоиды по настоящему изобретению отличаются хорошей противовоспалительной силой и эффективностью, которые ассоциированы с длительным действием и ограниченным системным воздействием. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), способам получения указанных соединений, содержащим их композициям и их терапевтическим применениям где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где каждый из n и n' независимо равен 0, 1 или 2;Z представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из S, О и NR3, где R3 выбран из группы, состоящей из Н, прямоцепочечного или разветвленного (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеноалкила, (C3-C6)циклоалкила и фенил(C1-C6)алкила, которые возможно замещены CN;(C1-C6)алкила, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем,выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, CN, ОН, NH2, CF3 и SH;(C3-С 6)циклоалкила, фенила, (С 5-С 10)гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, S и О, или гетероарила, возможно замещенного одной оксогруппой;(CH2)pR8, где R8 выбран из группы, состоящей из (C3-C6)циклоалкила, фенила и (С 5-С 10)гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома кислорода, которые возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, (C1-C6)алкила, (C1-C6) галогеноалкила, (C1-C6)карбоксиалкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеноалкокси и (C1-C6)алкилсульфонила; где каждый из m и р независимо равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 6; иX и Y независимо выбраны из атомов галогена; где гетероарил относится к моно-, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S и О,и их фармацевтически приемлемым солям. Специалисту в данной области техники понятно, что соединения общей формулы (I) содержат асимметрические центры по меньшей мере в положениях 4 а, 4b, 5, 6 а, 6b, 9 а, 10 а, 10b, 12 и таким образом могут существовать в виде множества оптических стереоизомеров и их смесей. Таким образом, изобретение также относится ко всем этим формам. Предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где конфигурация хиральных атомов углерода является фиксированной, и в частности, где 4 а представляет собой (S), 4b представляет собой (R), 5 представляет собой (S), 6 а представляет собой (S), 6b представляет собой (R),9 а представляет собой (S), 10 а представляет собой (S), 10b представляет собой (S), и 12 представляет собой (S), которые представлены формулой (I') ниже где значения R1, R2, X и Y являются такими, как определено выше. Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 0 или 1; Z представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из S, О и NR3, где R3 представляет собой Н или (C1-C6)алкил; n' равен 0, 1 или 2; R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН; (C1-C6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, CN, ОН, NH2, CF3 и SH; фенил(C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкинила, (C1-C6)алкилсульфонила, (C1-C6)алкилкарбонила, (C1-C6) алкиламида, (C1-C6)алкилкарбоксила, (С 5-С 10)гетероциклоалкила и гетероарила, которые возможно замещены оксогруппой. Более предпочтительными явлются соединения, у которых R4 выбран из группы,состоящей из метила, этила, бензотиазола, бензоксазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, метилсульфонила, метилкарбонила, хлора, фтора, трифторметила, метилкарбоксила, этилкарбоксила, метокси,этокси и бутинила. Также более предпочтительными являются соединения, у которых R3 представляет собой Н или метил. Также предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где R2 выбран из группы, состоящей из (CH2)mR5, где m равен 1 или 2, R5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, ОН, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и фенила; и (CH2)pR8, где р равен 1, 2 или 3, и R8 выбран из группы, состоящей из фенила и (С 5-С 10)гетероциклоалкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена,CN, CF3, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеноалкокси и (C1-C6)алкилсульфонила. Более предпочтительными явлются соединения, у которых R2 представляет собой фенилпропил. Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (I'), где оба из X и Y представляют собой атомы фтора. Соединения формулы (I), представляющие собой объект настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с различными стадиями синтеза, которые осуществляют в соответствии с обычными методами и способами. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, при котором осуществляют: взаимодействие соединений формулы (VI) с метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом с получением соединений общей формулы (XI) где уходящая группа (LG) может быть замещена нуклеофилами. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений по изобретению, где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 0, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI) в окислительных условиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII) обработку соединения формулы (XII) одним или более чем одним эквивалентом кислотного активирующего агента и затем нуклеофилом. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, обладающие противовоспалительной активностью, содержащие соединение общей формулы (I) или (I') вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. В настоящем изобретение также предложено применение соединения общей формулы (I) или (I') в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений общей формулы(I) или (I') для предупреждения и/или лечения воспалительного состояния. В частности, соединения общей формулы (I) или (I') сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним активным ингредиентом могут быть введены для предупреждения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося нарушением проходимости дыхательных путей, такого как астма и COPD. Кроме того, в настоящем изобретении раскрыто применение соединений общей формулы (I) или (I') для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительного состояния. Кроме того, в настоящем изобретении раскрыт способ предупреждения и/или лечения воспалительного состояния, где в указанном способе осуществляют введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или (I'). Определения Используемый здесь термин "галоген" или "атомы галогена" включает фтор, хлор, бром и йод. Используемое здесь выражение "(C1-C6)алкил" относится к прямоцепочечным и имеющим разветвленную цепь алкильным группам, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до 6. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил,пентил и гексил. Выражение "(С 2-С 6)алкинил" следует рассматривать аналогичным образом. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин "(C1-C6)алкокси" относится к алкилокси (например, алкокси) группам. Таким образом, примеры указанных групп могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д. Термины "(C1-C6)галогеноалкил" и "(C1-C6)галогеноалкокси" относятся к вышеприведеннным "(C1-3 025191C6)алкильным" и "(C1-C6)алкокси" группам, где один или более чем один атом водорода заменен на один или более чем один атом галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Аналогично, термины "(C1-C6)алкилкарбонил", "О(C1-C6)алкилкарбонил", "(C1-C6)алкилкарбоксил" и "(C1-C6)алкиламид" относятся соответственно к группам алкил-СО, О-алкил-СО, алкил-СО 2- и алкилNH2, алкил-NH-алкил или алкил-N-(алкил)2. Аналогично, термин "(C1-C6)алкилсульфонил" относится к группе алкил-SO2-. Термин "(С 3-С 8)циклоалкил" относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Термин "(С 5-С 10)гетероциклоалкил" относится к циклическим неароматическим углеводородным группам, у которых один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S и О. Примером являеется дигидропиридиновый радикал. Термин "гетероарил" относится к моно, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 15 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S и О. Примеры подходящих моноциклических систем включают радикалы тиофена, циклопентадиена,бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, пиперидина и фурана, например, тетрагидрофуран. Примеры подходящих бициклических систем включают радикалы нафталина, бифенила, пурина,птеридина, бензотриазола, хинолина, изохинолина, индола, изоиндола, бензофурана, бензодиоксана и бензотиофена. Примеры подходящих трициклических систем включают флуореновые радикалы. Подробное описание изобретения Изобретение относится к соединениям, действующим в качестве глюкокортикостероидов, которые представляют собой сильные противовоспалительные агенты. Указанные соединения уменьшают количество, активность и подвижность воспалительных клеток в бронхиальной подслизистой оболочке, приводя к уменьшению чувствительности дыхательных путей. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), определенным выше Предпочтительные соединения представляют собой соединения общей формулы (I), где конфигурация хиральных атомов углерода является фиксированной, и в частности, где 4 а представляет собой (S),4b представляет собой (R), 5 представляет собой (S), 6 а представляет собой (S), 6b представляет собой(R), 9 а представляет собой (S), 10 а представляет собой (S), 10b представляет собой (S) и 12 представляет собой (S), которые представлены нижеприведенной формулой (I') где значения R1, R2, X и Y являются такими, как определено выше, в свободной форме или форме соли. Первая предпочтительные группа соединений общей формулы (I') включает соединения, где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 0 или 1; Z представляет собой простую связь или выбран из группы, состоящей из S, О и NR3, где R3 представляет собой Н или (C1-C6)алкил; n' равен 0, 1 или 2; R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН; (C1-C6)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, CN,ОН, NH2, CF3 и SH; фенил(C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкинила, (C1-C6)алкилсульфонила, (C1-C6)алкилкарбонила, (C1-C6)алкиламида, (C1-C6)алкил карбоксила, (С 5-С 10)гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, S и О, или гетероарила, возможно замещенного одной оксогруппой; R2, X иY имеют ранее приведенные значения. Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где R4 вы-4 025191 бран из группы, состоящей из метила, этила, бензотиазола, бензооксазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, метилсульфонила, метилкарбонила, хлора, фтора, метилкарбоксила, этилкарбоксила, метокси,этокси и бутинила. Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где R3 представляет собой Н или метил. Вторая предпочтительная группа соединений общей формулы (I') представляет собой соединения,где R1, X и Y являются такими, как определено выше; R2 выбран из группы, состоящей из (CH2)mR5, гдеm равен 1 или 2, R5 представляет собой гетероарил, возможно замещенный группой, выбранной из галогена, ОН, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси и фенила; и (CH2)pR8, где р равен 1, 2 или 3, и R8 выбран из группы, состоящей из фенила и (С 5-С 10)гетероциклоалкила, возможно замещенных одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CN, CF3, (C1-C6)алкила, (C1C6)галогеноалкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеноалкокси и (C1-C6)алкилсульфонила. Еще более предпочтительными в этом классе являются соединения общей формулы (I'), где R2 выбран из группы, состоящей из радикалов фенилпропила и дигидропиридинметила. Третья предпочтительная группа соединений общей формулы (I') представляет собой соединения,где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и оба из X и Y представляют собой атомы фтора. Обнаружено, что большинство соединений общей формулы (I) и (I') демонстрируют активность invitro в диапазоне от 10-8 до 10-10 М во всех использованных анализах с использованием клеток или без клеток, и некоторые из них, как оказывается, обладают длительным противовоспалительным действием в легких в экспериментальных моделях на грызунах in vivo. Примеры предпочтительных соединений по изобретению приведены ниже. Соединения общей формулы (I) способны образовывать соли присоединения кислоты, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединениями формулы (I), охватывая,таким образом, также соединения формулы (I'), включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты или йодисто-водородной кислоты; азотной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; алифатических гидроксильных кислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота; дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота или янтарная кислота; ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота; ароматические гидроксильные кислоты и сульфоновые кислоты. Эти соли могут быть получены из соединений формулы (I) при помощи известных способов получения солей. Соединения общей формулы (I) и (I') могут быть получены обычным образом в соответствии со способами, раскрытыми в области техники. Некоторые из способов, которые могут быть использованы для получения соединений формулы (I'), также могут быть применены для соединений формулы (I), как описано на схеме ниже. Кроме способов, указанных в кратком изложении сущности изобретения, настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I'), где R1 представляет собой (CH2)nZ-(CH2)n'-R4, где n равен О, Z представляет собой S, и R4 является таким, как определено выше, при котором осуществляют взаимодействие соединений формулы (VI) в окислительных словиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII), их превращение в соединения общей формулы (XIII) алкилирование соединения формулы (XIII). Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI),при котором осуществляют взаимодействие соединения общей формулы (IV) с N-тетрагидропиранилгидроксиламином (HO-NH-THP) с получением соединения формулы (V) возможную дополнительную функционализацию соединения формулы (V) и удаление защиты. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI),при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII) Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (VI),при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VII) с N-тетрагидропиранилгидроксиламином (HO-NH-THP) с получением соединения формулы (VIII) защиту соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (IX) возможную дополнительную функционализацию соединения формулы (IX) и удаление защиты. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I'), гдеR1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, и R4 представляет собой Ас, при котором осуществляют взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (IV) с гидроксиламинами формулы (X). Также настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I'), гдеR1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, R4 представляет собой Н, и X представляет собой Cl, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (I'), где n равен 1, Z представляет собой О, R4 представляет собой Ас, и X представляет собой Н, с метансульфонилхлоридом с получением соединения формулы (XIV) взаимодействие соединения (XIV) с хлорирующим агентом и гидролиз. Исходя из всего вышеизложенного, специалисту в данной области техники ясно, что путем выбора исходного материала с правильной стереохимической конфигурацией может быть получен любой из возможных стереоизомеров формулы (I). Схема Способ получения соединений по изобретению В соответствии с конкретным воплощением настоящего изобретения соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными путями, описанными на схеме, в зависимости от заместителей R1, R2, X и Y. Путь А 1 - взаимодействие соединений общей формулы (IV) с N-тетрагидропиранилгидроксиламином (HO-NH-THP) с получением соединения формулы (V) для удобства может быть проведено в протонном растворителе, таком как EtOH, при температуре в диапазоне от 80 до 100 С. Защитная группа ТНР непосредственно отщепляется в условиях реакции. Эти соединения могут быть дополнительно функционализированы алкилгалогенидами, ацилгалогенидами, изоцианатами, карбамоилхлоридами или сульфонилхлоридами с использованием способа, понятного специалистам в данной области техники (J. Med. Chem., 379-388, 1995; J. С. S. Chem. Comm.,256-257, 1985), с получением соединений общей формулы (VI). Эти реакции обычно проводят в раство- 25025191 рителе, таком как дихлорметан (DCM) или тетрагидрофуран (THF), и осуществляют при температуре в диапазоне от комнатной температуры (КТ) до температуры дефлегмации. Для осуществления взаимодействия может потребоваться основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Взаимодействие с арилгалогенидами может быть осуществлено в известном катализируемом медью N-арилировании изоксазолидина (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2834, 2005). Ацетиловый эфир может быть легко гидролизован с использованием стандартных условий деацетилирования спиртов, путем обработки соединения, например, основанием, таким как гидроксид натрия или калия, или карбонат калия, в подходящем растворителе (например, метаноле или этаноле). Это взаимодействие обычно происходит при КТ в течение периода от 1 до 5 ч, приводя к соединениям общей формулы (VI). Соединения общей формулы (IV) для удобства могут быть получены в соответствии со стандартными способами, о которых сообщается в литературе. Например, они могут быть получены путем обработки соединений общей формулы (III) основанием, таким как ацетат калия. Это взаимодействие обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как диметилформамид (DMF), и как правило осуществляют при температуре в диапазоне от 80 до 110 С, в течение периода от 0,5 до 4 ч. Соединения формулы (III) могут быть легко получены из известных соединений при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, начиная с соединений общей формулы (II) (J.Med. Chem. 1982, 25, 1492-1495). Путь А 2 - альтернативно, соединения общей формулы (VI) могут быть получены, начиная с взаимодействия соединений формулы (VII) с соединением формулы (X) в присутствии параформальдегида с использованием известных способов образования изоксазолидина, путем циклоприсоединения нитронов(J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982). Взаимодействие для удобства осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол, при температурах в диапазоне от 80 до 100 С. Гидроксиламин формулы (X) имеется в продаже или может быть легко получен с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, путем восстановления оксима восстанавливающим агентом, таким как боран-пиридиновый комплекс (J. Med. Chem., 40, 1955-1968, 1997) или путем взаимодействия О-тетрагидропиранилгидроксиламина с подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогениды (Chem.Pharm.Bull., 46, 966-972, 1998). Соединения формулы (VII) могут быть получены путем гидролиза соединений формулы (IV). Это взаимодействие предпочтительно осуществляют путем воздействия на соединения (IV) ферментом, таким как иммобилизованная липаза из Candida Antarctica (Sigma Aldrich) (Tetrahedron, 50, 13165-13172,1994). Путь A3 - соединения общей формулы (VIII) могут быть получены, начиная с взаимодействия соединения формулы (VII) с HO-NH-THP. Это взаимодействие может быть для удобства осуществлено в диоксане или в протонном растворителе, таком как EtOH, при температуре в диапазоне от 80 до 100 С. Защитная группа ТНР непосредственно отщепляется в условиях реакции. Полученное соединение (VIII) может быть для удобства и избирательно защищено путем обработки дигидропираном в подходящем растворителе, таком как DCM или THF, при температуре от 0 С до КТ, с получением соединения формулы (IX). Взаимодействие завершается в течение времени, находящегося в диапазоне от 0,5 до 3 ч. Соединения формулы (IX) могут быть дополнительно функционализированы алкилгалогенидами, ацилгалогенидами, изоцианатами, карбамоилхлоридами или сульфонилхлоридами, как описано для пути А 1. Защитная группа ТНР может быть легко удалена путем обработки защищенного промежуточного соединения HCl в подходящем растворителе, таком как THF или диоксан. Это взаимодействие обычно осуществляют при КТ в течение периода от 1 до 15 ч, что приводит к получению соединений общей формулы(VI). Путь А - превращение гидроксильной группы 2-гидроксиацетильной группировки в положении 6b соединений общей формулы (VI) в уходящую группу (LG) соединений общей формулы (XI) может быть осуществлено путем обработки соединений формулы (VI) метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом (March's, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience) в подходящем растворителе, таком как пиридин. Это взаимодействие обычно осуществляют при КТ в течение периода времени от 1 до 5 ч.LG соединений общей формулы (XI) может быть легко заменена на нуклеофилы, такие как галогенид-анионы, спирты, тиолы, тиокислоты, амины, амиды и карбанионы (J. Org. Chem., 1042, 1999;J.Steroid.Biochem. 13, 311-322, 1980) с получением соединений общей формулы (I) и (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 0, Z и R4 являются такими, как определено выше. Взаимодействие обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как DCM, THF или диметилформамид (DMF), в диапазоне температур от 0 до 80 С в течение периода 1-5 ч, и его протеканию может способствовать основание, такое как карбонат натрия или калия, или гидрид натрия. Полученный продукт может быть дополнительно функционализирован путем модификации группировки, введенной при помощи описанной реакции нуклеофильного замещения. Путь В - взаимодействие соединений формулы (VI) в известных окислительных условиях с получением промежуточных соединений общей формулы (XII). Это взаимодействие обычно осуществляют на открытом воздухе при КТ в течение периода от 12 до 48 ч в подходящем растворителе, таком как THF, в присутствии водного раствора неорганического основания, такого как гидроксид натрия или калия. Путь В 1 - превращение промежуточных соединений формулы (XII) в соединения общей формулы(I) и (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 0, Z и R4 являются такими, как определено выше, путем обработки кислоты (XII) одним или более чем одним эквивалентом кислотного активирующего агента, такого как карбонилдиимидазол. Взаимодействие обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как DMF, в диапазоне температур от 0 до 80 С в течение периода 1-2 ч. Активированная кислота может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты и амины. Взаимодействию может способствовать основание, такое как карбонат натрия или калия, гидрид натрия, и оно может быть осуществлено при температуре в диапазоне от 0 до 20 С в течение периода времени от 1 до 24 ч. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XII) могут быть превращены в соответствующий ацилхлорид в хорошо известных условиях с использованием оксалилхлорида в подходящем растворителе, таком как DCM. Активированное промежуточное соединение может взаимодействовать с нуклеофилом, таким как спирты, тиолы, тиокислоты, амины и карбанионы, такие как алкил, арил и гетероарил купраты, или другие металлорганические соединения, которые, как сообщается в литературе, являются подходящими для превращения ацилхлоридов в соответствующие кетоны. Путь В 2 - превращение промежуточных соединения формулы (XII) в соединения общей формулы(XIII), полученные путем взаимодействия кислоты (XII) с карбонилдиимидазолом, а затем взаимодействие с натриевой солью тиоуксусной кислоты и/или безводным сульфидом водорода. Взаимодействие обычно осуществляют путем добавления раствора предварительно полученной соли в реакционном растворителе к раствору активированной кислоты при температуре в диапазоне от 0 до 20 С. Легко получаемое тиокислотное промежуточное соединение (XIII) приводят во взаимодействие in situ с алкилирующим реагентом, таким как бромалканы, приводя к получению тиоэфиров общей формулы (I) и (I'),где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен О, Z представляет собой S, и R4 является таким, как определено выше. Выбор подходящего бромалкана, такого как бром-хлорметан, может дать возможность для получения соединений формулы (I) и (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'R4, где n равен О, Z представляет собой S, и R4 является таким, как определено выше, которые могут быть дополнительно модифицированы. Например, взаимодействие этих соединений, в которых R4 представляет собой хлорметил, с йодидом калия, а затем обработка фторидом серебра, может дать возможность для получения соединений формулы (I) и (I'), в которых R4 представляет собой фторметил. Эти взаимодействия хорошо известны специалистам в данной области техники (J. Med. Chem., 37, 37173729,Путь С - взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (IV) с гидроксиламинами 1994). формулы (X) в присутствии параформальдегида с использованием известных способов получения изоксазолидина путем циклоприсоединения нитронов. Взаимодействие для удобства осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол. Взаимодействие для удобства осуществляют при высокой температуре, например от 60 до 85 С, что приводит к соединениям общей формулы (I) и (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, и R4 представляет собой Ас. Промежуточные соединения общей формулы (XIV) могут быть получены путем обработки соединений общей формулы (I) и (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, R4 представляет собой Ас, и X представляет собой Н, метансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как пиридин. Взаимодействие осуществляют при температуре в диапазоне от 80 до 100 С, в течение периода от 1 до 5 ч. Путем взаимодействия соединений формулы (XIV) в хорошо известных условиях получения хлоргидрина, начиная с соответствующего алкена, можно получать соединения общей формулы (I) и (I'), гдеR1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, R4 представляет собой Н, и X представляет собой Cl. Взаимодействие включает применение хлорирующего агента, такого какN-хлорсукцинимид или дихлор-5,5-диметилгидантоин, и его активизируют путем использования кислоты, такой как перхлорная кислота. Взаимодействие обычно осуществляют в полярном растворителе, таком как THF, в диапазоне температур от 0 до 20 С в течение периода от 1 до 4 ч. Ацетиловый эфир соединений формулы (XIV) может быть легко гидролизован с использованием стандартных условий деацетилирования спиртов, путем обработки соединения, например, основанием, таким как карбонат натрия или калия, в растворителе, таком как метанол или этанол. Это взаимодействие обычно осуществляют при низкой температуре в диапазоне от 0 до 20 С, в течение периода от 0,5 до 2 ч. Путь D - взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (VI) с ацилхлоридами с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Взаимодействие для удобства осуществляют в DCM в качестве растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатных температурах в течение периода от 20 до 50 ч. Этот способ может дать возможность для получения соединений формулы (I'), где R1 представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)n'-R4, где n равен 1, Z представляет собой О, R4 является таким, как определено выше. Путь Е - однореакторный способ синтеза соединений общей формулы (XV) и последующей реакции циклоприсоединения с получением соединений общей формулы (I'). Первая стадия этого способа включает получение соответствующего мезилата по С 21, начиная с промежуточного соединения (VII), в хорошо известных условиях с мезилхлоридом и N,N-диизопропилэтиламином (DIPEA) в безводном ацетонитриле. Затем введение атома фтора для удобства может быть осуществлено путем добавления in situ тетра-н-бутиламмонийфторида (TBAF) и KI и нагревания в течение периода от 8 до 20 ч. Реакция циклоприсоединения полученного промежуточного соединения (XV) с гидроксиламинами формулы (X) в присутствии параформальдегида в известных условиях, описанных для пути С, приводит к образованию соединений общей формулы (I'), в которых R1 представляет собой CH2-F, и R2 является таким, как определено выше. Благоприятным образом, соединения по изобретению могут быть введены, например, в дозе, включающей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки. Когда эти соединения вводят ингаляционным путем, то доза соединений общей формулы (I) и (I') предпочтительно составляет от 0,01 до 20 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки. Соединения по изобретению могут быть введены в виде единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая агенты, используемые в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митогенактивируемых протеинкиназ (Р 38 MAP киназы), ингибиторы киназной субъединицы бета ядерного фактора каппа-В (IKK2), ингибиторы человеческой эластазы нейтрофилов (HNE), ингибиторы фоссфодиэстеразы 4 (PDE4), лейкотриеновые модуляторы, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID) и регуляторы слизи. В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с 2 агонистом, выбранным из группы, состоящей из кармотерола, GSK-642444, индакатерола, милветерола,арформотерола, формотерола, сальбутамола, левалбутерола, тербуталина, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и ASF-1020 и их солей. В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с антимускариновым агентом, выбранным из группы, состоящей из солей аклидиниума, тиотропия, ипратропия, троспия, гликопиррония и окситропия. В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором PDE4, выбранным из группы, состоящей из AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апремиласта,ELB-353, KF-66490, К-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, BAY19-8004 и SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, СС-11050, GSK-256066,оглемиласта, ОХ-914, тетомиласта, МЕМ-1414 и RPL-554. В настоящем изобретении также раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором Р 38 MAP киназы, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, РН-797804, GSK-725, минокина и лосмапимода и их солей. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения раскрыты комбинации соединения общей формулы (I) или (I') с ингибитором IKK2. В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HNE, выбранным из группы, состоящей из ААТ, ADC-7828, Aeriva, TAPI, АЕ-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014,AER-002, AGTC-0106, респрива, AZD-9668, земаира, ААТ IV, PGX-100, элафина, SPHD-400, проластина С и ингалируемого проластина. В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с лейкотриеновым модулятором, выбранным из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста. В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с NSAID, выбранным из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена. В изобретении также раскрыты комбинации соединения формулы (I) с регулятором слизи, выбранным из группы, состоящей из INS-37217, диквафозола, сибенадета, CS-003, талнетанта, DNK-333, MSI1956 и гефитиниба. Предпочтительно, соединения по изобретению самостоятельно или в комбинации с другими активными ингредиентами могут быть введены для предупреждения и/или лечения какого-либо обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Тем не менее, соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения какого-либо заболевания, в которое вовлечено уменьшение количества, активности и подвижности воспалительных клеток. Примеры таких заболеваний включают: заболевания, включающие воспаление, такие как астма и другие аллергические расстройства, COPD, острый ринит; реверсивное острое отторжение трансплантата и острые приступы некоторых аутоиммунных расстройств, заболевание трансплантат против хозяина при трансплантации костного мозга; аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный и другие артриты; кожные состояния, такие как системная красная волчанка, системный дерматомиозит, псориаз; воспалительное заболевание кишечника, воспалительные офтальмологические заболевания, аутоиммунные гематологические расстройства и острые приступы рассеянного склероза; трансплантация почки,печени, сердца и других органов; острый глазной синдром Белифса, эндогенный увеит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника и нефротический синдром; болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, множественная миелома и хроническая лимфоцитарная лейкемия (CLL); аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, ассоциированная с CLL; лейкемия и злокачественная лимфома. Предпочтительно соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как состояния от умеренной до острой тяжести астмы и COPD. В настоящем изобретении также раскрыты фармацевтические препараты соединений общей формулы (I) или (I'), подходящие для введения путем ингаляции, путем инъекции, перорально или интраназально. Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент ингалируемые композиции. Изобретение также относится к устройству, которое также может представлять собой одно- или мультидозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор или распылитель отмеренных доз, в частности мягкий распылитель аэрозоля, содержащий соединение общей формулы (I) или (I'). Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений общей формулы (I) или (I') самих по себе или в комбинации с или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, и устройство, которое может представлять собой одно- или мультидозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор или распылитель отмеренных доз. Настоящее изобретение далее будет описано посредством не ограничивающих его объем примеров. Пример 1. Получение 2-10R,13S,17R)-17-ацетокси-10,13-диметил-3,11-диоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 додекагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 2). К суспензии 2-10R, 13S, 17R)-17-гидрокси-10,13-диметил-3,11-диоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 1) (2 г, 4,99 ммоль) и пара-толуол сульфоновой кислоты (PTSA) (200 мг, 1,051 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 0 С медленно добавляли в течение 10-минутного периода трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,4 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 20 мин реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в лед/вода (130 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагировали DCM (2100 мл) и AcOEt (2100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией от DCM до DCM AcOEt 50:50 с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г, количественный выход).(промежуточное соединение 3). К охлажденному на льду раствору (промежуточное соединение 2) (2,64 г, 5,97 ммоль) в THF (15 мл) и МеОН (15,00 мл) порциями в течение периода 2,5 ч добавляли боргидрид натрия (221 мг, 5,84 ммоль). Реакционную смесь выливали в 1 н. HCl и лед (150 мл). Образующийся осадок экстрагировали AcOEt (3 100 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с градиентной элюцией отDCM до DCM/AcOEt 40:60 с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, выход 45,6%). 1 Н NMR (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) млн-1 7.28 (d, 1 Н), 6.30 (dd,1 Н), 6.05 (t, 1 Н), 4.92 (d, 1 Н), 4.69 (d, 1 Н), 4.48-4.58 (m, 1 Н), 2.75-2.91 (m, 1 Н), 2.61 (m, 1 Н), 2.37 (ddd, 1 Н),2.18-2.21 (m, 3 Н), 2.09-2.28 (m, 3 Н), 2.07 (s, 3 Н), 1.74-1.98 (m, 3 Н), 1.51-1.70 (m, 1 Н), 1.48 (s, 3 Н), 1.261.39 (m, 2 Н), 1.11-1.19 (m, 1 Н), 1.05 (s, 3 Н) LC-MS (ESI POS): 445,2 (МН+) Пример 2. Получение 2-6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-дифтор-11-гидрокси-10,13-диметил-3-оксо 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксо-этилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 5)