Ингибиторы тирозинкиназы брутона

В изобретении предложены соединения общей формулы I где переменные раскрыты в данном тексте, которые ингибируют Btk. Предложенные соединения полезны для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk. Кроме того, эти соединения полезны для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией В-клеток, таких как ревматоидный артрит. Предложены также композиции, содержащие соединения формулы I и по меньшей мере один носитель, разбавитель или эксципиент. Область техники Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют Btk и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аномальной активациейB-клеток. Новые соединения, описанные в данном тексте, полезны для лечения ревматоидного артрита и астмы. Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов путем присоединения фосфатных групп к белкам(Т. Hunter, Cell, 1987, 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференцировку. Аномальная киназная активность вовлечена в патогенез множества заболеваний человека, включая различные виды рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы стоят в ряду ключевых регуляторов клеточной сигнальной системы, они представляют собой мишень для модуляции клеточной функции посредством низкомолекулярных ингибиторов киназ и, таким образом, являются хорошей мишенью для разработки лекарств. Помимо лечения патологических процессов, опосредованных киназами, селективные и эффективные ингибиторы активности киназ полезны также для исследования клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес. Имеются надежные свидетельства тому, что B-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Лекарственные средства на основе белка, которые истощают популяцию B-клеток, например Rituxan, эффективны против вызванных антителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu. Rev. Med. 2004, 55:477). Поэтому ингибиторы протеинкиназ, которые участвуют в активации B-клеток, должны представлять собой полезные терапевтические средства для патологических состояний, опосредованных B-клетками, таких как продукция аутоантител. Сигнальный путь, опосредованный рецептором B-клеток (BCR), контролирует целый рядB-клеточных реакций, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые клетки, продуцирующие антитела. BCR является ключевым регуляторным пунктом активности B-клеток, и аномалии в сигнальной системе могут стать причиной дисрегуляции пролиферации B-клеток и образования патогенных аутоантител, что приводит к различным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) представляет собой не ассоциированную с BCR-рецептором киназу, расположенную вблизи мембраны и стоящую в сигнальном пути сразу после BCR. Было показано, что недостаток Btk блокирует BCR-опосредованный сигнальный путь, и поэтому ингибирование Btk может представлять собой полезный терапевтический подход для блокирования патологических процессов, опосредованныхBtk является членом Tec-семейства тирозинкиназ, и было показано, что она является ключевым регулятором раннего развития B-клеток, а также активации и выживаемости зрелых B-клеток (Khan et al.Immunity, 1995, 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000, 192:1611). Мутации Btk у человека приводят к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (в обзоре: Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995,333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005, 203:200). У таких пациентов ослаблен иммунитет, а также показано, что у них нарушено созревание B-клеток, понижен уровень иммуноглобулинов и периферических B-клеток, снижен T-клеточный независимый иммунный ответ, а также ослаблена мобилизация кальция после BCR-стимуляции. Роль, которую играет Btk в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, доказана также с помощью моделей Btk-дефицитных мышей. В преклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) Btk-дефицитные мыши демонстрируют существенное улучшение в прогрессировании заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши резистентны по отношению к коллаген-индуцируемому артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993, 94:459). Была показана дозозависимая эффективность селективного ингибитора Btk в мышиной модели артрита (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007,2:58-61).Btk экспрессируется также клетками, отличными от B-клеток, которые могут быть вовлечены в прогрессирование заболевания. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки изBtk-дефицитного костного мозга демонстрируют нарушенную антиген-индуцируемую дегрануляцию(Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005, 280:40261). Это говорит о том, что Btk может быть полезной для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и астма. Кроме того, моноциты от пациентов с XLA, у которых отсутствует активность Btk, демонстрируют сниженную продукцию TNF-альфа после стимуляции (Horwood et al. J. Exp. Med. 197:1603, 2003). Таким образом, TNF-альфа-опосредованное воспаление можно модулировать низкомолекулярными ингибиторами Btk. Кроме того, сообщалось, чтоBtk участвует в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000, 178:49) и поэтому ингибиторы Btk могут быть полезными для лечения конкретных типов B-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al. J. Exp. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложены Btk-ингибирующие соединения формулы I и способы их применения, описанные ниже. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I в которой каждый X представляет собой независимо CH или N;R1 представляет собой возможно замещенный 1 или 2 заместителями 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома N, где бициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо и где указанный заместитель выбран из C1-4 алкила или оксогруппы;R3 представляет собой C1-4 алкил, циклопропилметил, ди-C1-4 алкиламино, 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, азетидинил-C1-4 алкил, каждый из которых,возможно, содержит в качестве заместителя одну или две следующие группы: C1-4 алкил, галоген, азетидинил;Y4 представляет собой C3-6 циклоалкил или C1-4 алкил, возможно содержащий один заместитель, выбранный из цианогруппы; или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представляющего собой ингибитор Btk. В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая соединениеингибитор Btk любой формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Подробное описание изобретения Определения. Форма единственного числа по отношению к некоторой сущности обозначает одну или несколько таких сущностей; например термин "соединение" относится к одному или более соединений или по меньшей мере к одному соединению. Таким же образом, термины "один", "один или более" и "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном тексте равнозначно. Выражение "как определено выше в данном тексте" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, приведенной в описании сущности изобретения или в наиболее широком пункте формулы. Во всех других осуществлениях, представленных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом осуществлении и которые не определены однозначно, включают наиболее широкое определение, представленное в описании сущности изобретения. В настоящем описании используемые в промежуточных фразах или в пунктах формулы термины"включает(ют)" и "включающий" следует толковать в открытом значении. Это означает, что эти термины следует интерпретировать как синонимы фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В отношении способа термин "включающий" означает, что такой способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. В контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что такое соединение или такая композиция включает,по меньшей мере, перечисленные признаки или компоненты, но может включать также дополнительные признаки или компоненты. В данном тексте, если не указано иное, слово "или" употребляется во "включающем" значении союза "и/или", а не в "исключающем" значении союза "или/или". Термин "независимо" в данном тексте указывает на то, что переменная применяется в каждом случае безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое значение в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором R" встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R" могут представлять собой углерод, оба R" могут представлять собой азот или один R" может представлять собой углерод, а другой - азот. В тех случаях, когда любая переменная встречается более одного раза в любом фрагменте или любой формуле, обозначающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие соединения соответствуют стабильным соединениям. Символ в конце связи или символ, проведенный через связь, обозначает место присоединения функциональной группы или другой химической группы к остальной части молекулы, фрагментом которой они являются. Так, например: Связь, проведенная внутрь циклической системы (в отличие от связи, проведенной к определенной вершине) указывает на то, что эта связь может находиться при любом подходящем кольцевом атоме. Термин "возможно" или "по выбору" в данном тексте означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место и что такое описание включает случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых они не имеют место. Например,"возможно замещенный" означает, что такая возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель. Выражение "возможная связь" означает, что такая связь может присутствовать или отсутствовать, и такое описание включает одинарную, двойную и тройную связи. Если указано, что заместитель представляет собой "связь" или "отсутствует", то атомы, присоединенные к таким заместителям, непосредственно соединены. Термин "примерно" данном тексте обозначает приблизительно, в районе, грубо или около. В тех случаях, когда термин "примерно" используется вместе с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже указанных числовых значений. В общем случае термин"примерно" используется в данном тексте для модификации численных величин выше и ниже указанного значения с колебанием 20%. Некоторые соединения формулы I могут проявлять таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать ввиду двух или более взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры возникают вследствие миграции ковалентно связанного атома водорода между двух атомов. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры, как правило, приводят к смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов,например в ацетоне, преобладает кетоформа, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Подобные прототропные таутомеры включают кетоенольные (-C(=O)-CH- = -С(-ОН)=CH-), амидо/имидно-кислотные (-C(=O)-NH- = -C(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- = -C(-NHR)=N-) таутомеры. Два последних особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы таких соединений. Технические и научные термины, используемые в данном тексте, имеют общепринятое значение,известное специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В тексте даны ссылки на многочисленные материалы и методы, известные специалисту в данной области техники. К авторитетным справочным изданиям, где представлены общие принципы фармакологии, относятся следующие: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы,известные специалисту в данной области техники, можно применять при осуществлении настоящего изобретения. Тем не менее, в настоящем изобретении описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в ниже следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное. Определения, описанные в данном тексте, можно применять с получением химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеналкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется как окончание, следующее за другим термином (как, например, здесь: "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), он обозначает алкильную группу,раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Так,например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую в качестве заместителя одну или две алкиламиногруппы. Термин "гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил,2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Таким образом, в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает подмножество гетероалкильных групп, раскрытых ниже. Термин "-(ар)алкил" обозначает либо незамещенный алкил, либо аралкильную группу. Термин(гетеро)арил или (гет)арил обозначает либо арильную, либо гетероарильную группу. Термин "спироциклоалкил", используемый в данном тексте, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин "спирогетероциклоалкил", используе-3 024689 мый в данном тексте, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например,2,6-диаза-спиро[3.3]гептан. Термин "ацил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой водород или низший алкил, раскрытый в данном описании. Термин "алкилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании. Термин "C1-6 ацил" обозначает группу -C(=O)R, содержащую 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в данном тексте, обозначает "арилкарбонильную" группу, в которой R представляет собой фенил. Термин "эфир", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)OR, в которой R представляет собой низший алкил, раскрытый в данном описании. Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный моновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C1-10 алкил", используемый в данном тексте, обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, в том числе метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил. Если термин "алкил" используется как окончание, следующее после другого термина (как, например, здесь: "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), это обозначает алкильную группу, раскрытую выше,содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R"-, в котором R' представляет собой фенильный радикал, а R" представляет собой алкиленовый радикал, раскрытый в данном описании, при этом подразумевается, что место присоединения фенилалкильной группы находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкиловых радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил и 3-фенилпропил. Термины"арилалкил" или "аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" понимают аналогичным образом,за исключением того, что R' представляет собой по выбору арильный или гетероарильный радикал. Термины "галогеналкил" или "галоген-низший алкил" или "низший галогеналкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена. Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в данном тексте, обозначает бивалентный насыщенный углеводородный радикал, включающий от 1 до 10 атомов углерода (например, (CH2)n), или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода (например, -CHMe- или -CH2CH(i-Pr)CH2-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не расположены при одном и том же атоме. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен,бутилен, 2-этилбутилен. Термин "алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -О-алкильную группу, в которой алкил раскрыт выше, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-,изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси- и гексилоксигруппы, включая их изомеры. Термин "низшая алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает алкоксигруппу, включающую "низшую алкильную" группу, раскрытую ранее. Термин "С 1-10 алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -О-алкил, в котором алкил представляет собой С 1-10. Термин "PCy3" обозначает фосфин, трижды замещенный тремя циклическими радикалами. Термины "галогеналкоксигруппа", или "галоген-низшая алкоксигруппа", или "низшая галогеналкоксигруппа" обозначает низшую алкоксигруппу группу, в которой один или более атомов углерода содержат в качестве заместителя один или более атомов галогена. Термин "гидроксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильный радикал, раскрытый в данном описании, в котором от 1 до 3 атомов водорода на различных атомах углерода замещен(ы) гидроксигруппами. Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -S(=O)2R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно при этом алкил и арил раскрыты в данном описании. Термин "гетероалкилсульфонил", используемый в данном тексте,обозначает группу формулы -S(=O)2R, в которой R представляет собой "гетероалкил", раскрытый в данном описании. Термины "алкилсульфониламиногруппа" и "арилсульфониламиногруппа", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -NR'S(=O)2R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или С 1-3 алкил, при этом алкил и арил раскрыты в данном описании. Термин "циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогек-4 024689 сил, циклогептил или циклооктил. Термин "С 3-7 циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает низший циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода в карбоцикле. Термин "карбоксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильную частицу, в которой один атом водорода замещен карбоксильной группой, при этом подразумевается, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерод. Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" обозначает группу -CO2H. Термин "гетероарил" или "гетероароматический", используемый в данном тексте, обозначает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, включающее от четырех до восьми атомов в кольце, в том числе один или более гетероатомов N, О, или S, при этом оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала расположено на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гетероарильные кольца носят менее ароматичный характер, по сравнению с их полностью углеродными аналогами. Поэтому в целях изобретения гетероарильная группа должна лишь в некоторой степени проявлять ароматический характер. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и представляют собой, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 5,6-дигидро 4H-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиазиазол и оксадиаксолин, которые, возможно, содержат один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы,включающей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиогруппу, низшую галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген,аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил,алкилкарбониламиногруппу и арилкарбониламиногруппу. Примеры бициклических радикалов включают, без ограничения, 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил,бензотиофенил,бензоксазол,бензизоксазол,бензотиазол,нафтиридинил,5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические радикалы, возможно, замещены по любому кольцу, при этом место присоединения расположено на кольце, содержащем гетероатом. Термин "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл", используемый в данном тексте,обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец,предпочтительно от одного до двух колец, в том числе спироциклические кольцевые системы, состоящие из 3-8 атомов в каждом кольце, включающий один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N,O или S(O)0-2), и который, возможно, независимо содержит один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из следующих: гидроксигруппа, оксогруппа, цианогруппа, низший алкил,низшая алкоксигруппа, низшая галогеналкоксигруппа, алкилтиогруппа, галоген, низший галогеналкил,гидроксиалкил, нитрогруппа, алкоксикарбонил, аминогруппа, алкиламиногруппа, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, а также их ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические системы,например 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, или октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин. Ингибиторы Btk. Данное изобретение связано с патентом США 7902194, поступившим 24 июня 2009 г., заявкой на патент США, сер.12/711312, поданной 24 февраля 2010 г., и заявкой на патент США сер.12/978187, поданной 10 января 2011 г., содержание которых включено в настоящее описание полностью посредством ссылки. Соединения общей формулы I, раскрытые в данном тексте, включают замену обычного арильного связующего кольца на пиридинил в связывающем положении, что приводит к совершенно иным и неожиданно улучшенным свойствам, таким как 1) общее увеличение растворимости; 2) увеличение равномерности распределения полярности по скелету молекулы, поскольку амфифильный вектор менее выражен; и 3) общее улучшение в связывании с плазменными белками, что приводит к возрастанию свободной концентрации лекарственного вещества в плазме крови человека и крысы. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I в которой каждый X представляет собой независимо CH или N;R1 представляет собой возможно замещенный 1 или 2 заместителями 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома N, где бициклический гетероарил содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо и где указанный заместитель выбран из C1-4 алкила или оксогруппы;R3 представляет собой C1-4 алкил, циклопропилметил, ди-C1-4 алкиламино, 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, азетидинил-C1-4 алкил, каждый из которых,возможно, содержит в качестве заместителя одну или две следующие группы: C1-4 алкил, галоген, азетидинил;Y4 представляет собой C3-6 циклоалкил или C1-4 алкил, возможно содержащий один заместитель, выбранный из цианогруппы,или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой CH. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой Н,X представляет собой N. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой F,X представляет собой N. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y4 представляет собой трет-бутил, Y3 представляет собой F, X представляет собой N. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y2 представляет собой CH. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y2 представляет собой N. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Х представляет собой N,Y2 представляет собой CH. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой Н. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой F. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N иY3 представляет собой F. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y4 представляет собой циклопропил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N иY4 представляет собой циклопропил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой F и 4Y представляет собой циклопропил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N,Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой циклопропил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y4 представляет собой диметиламиногруппу. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N иY4 представляет собой диметиламиногруппу. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой F и 4Y представляет собой диметиламиногруппу. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N,Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой диметиламиногруппу. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N и-6 024689 В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой Y3 представляет собой F иY представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой N,Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O) и R3 представляет собой морфолинил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой морфолинил и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой морфолинил, X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой морфолинил, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой морфолинил, X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой R1 и 1R представляют собой 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, возможно содержащий в качестве заместителя C1-4 алкил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой R1 и 1R представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, возможно содержащий в качестве заместителя C1-4 алкил, и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой R1, и 1R представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, возможно содержащие в качестве заместителя C1-4 алкил, X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой R1 и 1R представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, возможно содержащий в качестве заместителя C1-4 алкил, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой R1 и 1R представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразол[1,5-а]пиразин-2-ил, возможно содержащий в качестве заместителя C1-4 алкил, X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой третбутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R3, R1 представляет собой пиридил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой азетидинил-C1-4 алкил и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой азетидинил-C1-4 алкил, X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой азетидинил-C1-4 алкил, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой азетидинил-C1-4 алкил, X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -О и R3 представляет собой азетидинил-C1-4 алкил, возможно замещенный одним или двумя атомом галогена. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -О, R3 представляет собой азетидинилC1-4 алкил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена и Y4 представляет собой третбутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -О, R3 представляет собой азетидинилC1-4 алкил, возможно замещенный одним или двумя атомом галогена, X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собойC1-4 алкил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена, Y3 представляет собой F иY4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -О, R3 представляет собойазетидинилC1-4 алкил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена, X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O) и R3 представляет собой диметиламиногруппу. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой диметиламиногруппу и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой диметиламиногруппу, X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой диметиламиногруппу, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -C(=O), R3 представляет собой диметиламиногруппу, X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -S(=O)2 и R3 представляет собой метил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -S(=O)2 и R3 представляет собой метил и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -S(=O)2 и R3 представляет собой метил,X представляет собой N и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -S(=O)2 и R3 представляет собой метил,Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, в которой R представляет собой-R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -S(=O)2 и R3 представляет собой метил,X представляет собой N, Y3 представляет собой F и Y4 представляет собой трет-бутил. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, выбранное из группы, в которую входит: В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I. В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I для применения в качестве терапевтически активного вещества. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения аутоиммунного расстройства. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения астмы. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I для лечения воспалительного расстройства. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I для лечения аутоиммунного расстройства. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I для лечения ревматоидного артрита. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I для лечения астмы. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I для применения в лечении воспалительного расстройства. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I для применения в лечении аутоиммунного расстройства. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I для применения в лечении ревматоидного артрита. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I для применения в лечении астмы. В настоящем изобретении предложены соединение, способ или композиция, описанные в данном тексте. В настоящем изобретении предложены соединение, способ или композиция, описанные в данном тексте. Соединения - ингибиторы Btk. Выбранные примеры соединений, охватываемых настоящим изобретением и включенных в объем настоящего изобретения, представлены в табл. I. Эти нижеследующие примеры и способы получения представлены с той целью, чтобы помочь специалисту в данной области техники лучше понять и практически осуществить настоящее изобретение. Следует понимать, что они не ограничивают объем настоящего изобретения, но лишь являются его примером и наглядным представлением. В общем случае номенклатура, использованная в настоящем описании, получена на основеAUTONOM v.4.0, компьютеризированной системы Института Бельштейна для генерирования систематической номенклатуры IUPAC. В случае несоответствия между изображенной структурой и приведенным для этой структуры названием большая значимость приписывается изображенной структуре. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана посредством, например жирной или пунктирной линии, следует считать, что такая структура или часть структуры охватывает все ее стереоизомеры. В табл. I изображены примеры производных пиридазинона общей формулы I. Синтез Общие схемы синтеза. В общих схемах, представленных ниже, Y3 может представлять собой Н или F, Y4 может представлять собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; Y4a может представлять собой Н или галоген; Y4b может представлять собой низший алкил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, включающей низший галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и низшую алкоксигруппу; Y4c может представлять собой низший циклоалкил, возможно содержащий один или более заместителей, выбранных из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, галоген,гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и низшую алкоксигруппу; и Y4d может представлять собой аминогруппу, возможно содержащую в качестве заместителя одну или более следующих групп: низший алкил, алкокси-низший алкил или гидрокси-низший алкил. Здесь X может представлять собой CH или N,R может представлять собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 может представлять собой арил, гетероарил, бициклический гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых может содержать в качестве заместителя одну или более следующих групп: низший алкил, гидроксигруппу, гидрокси-низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, амидогруппу, цианогруппу, оксогруппу или низший галогеналкил; R2 может представлять собой -C(=O), -C(=O)О,-C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -О, -S, -C(=NH)NR2' или -S(=O)2; каждый R2 может представлять собой независимо Н или низший алкил; R3 может представлять собой Н или R4; R4 может представлять собой низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу,- 17024689 циклоалкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, низший алкилгетероарил, гетероарилалкил, гетероарил-низший алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, низший алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкил-низший алкил, гетероциклоалкил,алкилгетероциклоалкил, низший алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкилнизший алкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил, спирогетероциклоалкил или бициклический спирогетероциклоалкил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя одну или более следующих групп: низший алкил, галоген, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, гидроксигруппу, гидрокси-низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алканоил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, амидогруппу, ацил, цианогруппу,оксогруппу, сульфонил, низший алкилсульфонил, гуанидиновую группу, гидроксиаминогруппу, карбоксигруппу, карбамоил, карбамат, низшую галоген алкоксигруппу, гетероциклоалкил или низший галогеналкил, при этом две низшие алкильные группы могут вместе образовывать кольцо; R' может представлять собой Н, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил или гетероциклоалкил или низший галогеналкил; R3' может представлять собой Н, низший алкил или может быть объединенным,образуя спироциклоалкил; и R4' может представлять собой Н, низший алкил или может быть объединенным, образуя гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном. Схема 1 где R может представлять собой Н, низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил или гетероциклоалкил или низший галогеналкил. Фармацевтические композиции и способы введения. Лекарственные средства на основе соединений по настоящему изобретению можно изготавливать с применением большого разнообразия лекарственных форм для орального введения и носителей. Оральное введение можно осуществлять в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения по настоящему изобретению эффективны при их введении другими способами, включая непрерывное (внутривенное вливание), наружное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное(возможно, совместно с агентом, повышающим проницаемость), трансбуккальное, назальное, а также ведение путем ингаляции и суппозиториев, наряду с другими способами введения. Предпочтительным способом введения, как правило, является оральный способ с удобным режимом суточного дозирования,который можно подбирать с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на действующее вещество. Соединение или соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически применимые соли, совместно с одним или более стандартными эксципиентами, носителями или разбавителями,могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций и форм со стандартной дозой. Такие фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут включать обычные компоненты в стандартных пропорциях, при наличии или отсутствии дополнительных активных соединений или компонентов, при этом такие лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество действующего вещества, соответствующее диапазону предполагаемых суточных дозировок. Такие фармацевтические композиции можно применять в виде твердых субстанций, например, таких как таблетки или наполненные капсулы, полутвердые субстанции, порошки, лекарственные формы с пролонгированным высвобождением; или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные капсулы для орального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального применения. Стандартный лекарственный препарат содержит примерно от 5 до 95% действующего вещества или веществ (вес./вес.). Подразумевается, что термин "лекарственный препарат" или "лекарственная форма" включает как твердые, так и жидкие лекарственные формы действующего вещества, и специалисту в данной области техники будет понятно, что активный компонент может присутствовать в различных лекарственных средствах, в зависимости от органа-мишени или ткани-мишени, а также желаемой дозы и фармакокинетических параметров. Термин "экспципиент", используемый в данном тексте, обозначает соединение, применяемое при изготовлении фармацевтической композиции, в общем случае безопасное, нетоксичное, а также не являющееся нежелательным с биологической или иной точки зрения, и включает эксципиенты, приемлемые для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения у человека. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в чистом виде, но, как правило, их вводят в смеси с одним или более подходящих фармацевтических эксципиентов, разбавителей или носителей, выбранных в соответствии с предполагаемым способом введения и общепринятой фармацевтической практикой. Термин "фармацевтически приемлемый" обозначает полезный при изготовлении фармацевтической композиции, которая в общем случае безопасна, нетоксична и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения, и которая подходит для фармацевтического применения в ветеринарии, а также у человека. Форма "фармацевтически приемлемой соли" активного компонента может изначально обеспечивать желаемые фармакокинетические свойства действующего вещества, не характерные для его несолевой формы, и может даже положительно повлиять на фармакодинамику действующего вещества в плане его терапевтического воздействия на организм. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает желаемой фармакологической активностью соединения-предшественника. Такие соли включают (1) кислотно-аддитивные соли, полученные с помощью неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или полученные с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота,янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота,2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота,2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота,4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота,муконовая кислота, и т.п.; или (2) соли, полученные за счет того, что кислотный атом водорода, присутствующий в соединении-предшественнике, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, и т.п. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и измельчаемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут выступать также в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов,суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, веществ, улучшающих распадаемость таблеток или инкапсулирующего материала. В случае порошков носителем обычно является тонкоизмельченное твердое вещество, представляющее собой смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В случае таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, обязательно обладающим связы- 22024689 вающей способностью, в приемлемом соотношении, и придают желаемые форму и размер. Приемлемые носители включают, без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин,декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, какао масло и т.п. Твердые лекарственные формы могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматические добавки, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизаторы и т.п. Для орального введения подходят также жидкие лекарственные формы, включая жидкие лекарственные формы, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы и водные суспензии. К этим формам относятся твердые лекарственные формы, которые необходимо переводить в жидкие формы непосредственно перед использованием. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или камедь. Водные растворы можно изготавливать растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих агентов: красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно изготавливать диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде совместно с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в виде лекарственных форм со стандартной дозой в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для малообъемной инфузии или многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Такие композиции могут быть изготовлены в форме, например, суспензий, растворов или эмульсий на масляной или водной основе, например растворов в водном полиэтиленгликоле. Примеры маслянистых или неводных носителей, разбавителей, растворителей или основ включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), и инъектируемые органические эфиры (например, этилолеат), и могут включать агенты для создания лекарственной формы, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы или суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Как вариант, активный компонент может присутствовать в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора для восстановления перед применением с помощью подходящей основы, например, стерильной апирогенной воды. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для местного применения на коже, такие как мази, крема и лосьоны, или такие как трансдермальный пластырь. Мази или крема могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно изготавливать на водной или масляной основе, и в общем случае они содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Лекарственные формы, которые подходят для местного введения через рот, включают леденцы, содержащие действующее вещество,включенное в ароматизированную основу, обычно сахарозу и камедь или трагакант; пастилки, содержащие действующее вещество, включенное в инертную основу, такую как желатин и глицерин или сахароза и камедь; и ополаскиватели для рта, содержащие действующее вещество в подходящем жидком носителе. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственную форму для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, например смесь глицеридов жирной кислоты или какао масло, и гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь разливают в формы подходящего размера и оставляют для охлаждения и отвердевания. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для вагинального введения: пессарии, тампоны, крема, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие помимо, активного компонента, подходящие носители, хорошо известные в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для интраназального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость удобным способом, например с помощью капельницы, пипетки или спрея. Такие лекарственные формы могут быть реализованы в виде форм с однократной или многократной дозировкой. В последнем случае для капельницы или пипетки этого достигают введением пациенту подходящего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого достигают, например, с помощью насоса с дозированным распылением. Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для аэрозольного введения, в частности через дыхательные пути, включая интраназальное введение. Такое соединение обычно имеет маленький размер частиц, например порядка 5 мкм или менее. Такой размер частиц можно обеспечить способами, известными в данной области техники, например путем микронизации. Активный компонент помещают в сосуд под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод рода или другой подходящий газ. Такой аэрозоль в целях удобства может также содержать поверхностно-активное вещество, например лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью дозирующего клапана. Как вариант, активные компоненты можно изготавливать в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединений в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал,производные крахмала, например гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковую композицию можно изготавливать в виде стандартной лекарственной формы, например в капсулах или картриджах, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить путем ингаляции. По желанию, можно изготавливать лекарственные формы с кишечно-растворимой оболочкой, адаптированные для введения активного компонента с замедленным или контролируемым высвобождением. Например, соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственную форму в виде систем для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного вещества. Такие системы доставки имеют преимущество в случаях, когда необходимо замедленное высвобождение соединения и когда очень важно строгое соблюдение пациентом схемы лечения. Соединения в трансдермальных системах доставки часто наносят на твердую подложку, которую можно приклеивать к коже. Соединение, представляющее интерес, можно также сочетать с агентом, повышающим проницаемость, например, таким как Azone (1-додецилаза-циклогептан-2-он). Системы доставки с замедленным высвобождением внедряют подкожно в субдермальный слой хирургическим путем или путем инъекции. В подкожных имплантантах соединение инкапсулировано в липидно-растворимой мембране, например такой, как силиконовый каучук, или биодеградируемом полимере, например, в полилактиде. Подходящие лекарственные формы, а также фармацевтические эксципиенты, носители, разбавители и эксципиенты описаны в литературе (Remington: The Science и Practice of Pharmacy 1995, edited byE.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania). Опытный специалист по лекарственным формам может вносить модификации в лекарственные формы в пределах сущности настоящего изобретения, с получением множества лекарственных форм для конкретного пути введения, без придания композициям по настоящему изобретению нестабильности и без ограничения их терапевтической активности. Модификацию соединений по настоящему изобретению с целью улучшения их растворимости в воде или других растворителях, например, можно легко осуществлять путем минимальной модификации(солеобразование, этерификация, и т.п.), что доступно среднему специалисту в данной области техники. Средний специалист в данной области техники способен также модифицировать способ введения и режим дозирования конкретного соединения, с тем чтобы привести фармакокинетические характеристики соединения по настоящему изобретению к максимальному благоприятному эффекту у пациентов. Термин "терапевтически эффективное количество", используемое в данном тексте, обозначает количество, которое необходимо для облегчения симптомов заболевания у индивидуума. Дозировку следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Дозировку можно варьировать в широких пределах, в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, на которое направлено лечение, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которые принимает пациент, способ и форма введения, а также предпочтения и личный опыт лечащего врача. В случае орального введения приемлемой является суточная доза в интервале между примерно 0.01 и примерно 1000 мг/кг массы тела в сутки при монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза находится в пределах примерно от 0.1 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно примерно от 0.1 до 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно примерно от 1.0 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, при введении пациенту массой 70 кг дозировка будет находиться в диапазоне примерно от 7 мг до 0.7 г в сутки. Суточную дозу можно вводить как однократную дозу или разделенными дозами, как правило, от 1 до 5 доз в сутки. В общем случае лечение начинают с меньших доз, находящихся ниже оптимальной дозы соединения. Затем дозировку постепенно повышают до достижения оптимального эффекта для индивидуального пациента. Средний специалист в лечении заболеваний, описанных в данном тексте, сможет, без необходимости нежелательного экспериментирования, основываясь на личных знаниях, опыте и содержании настоящего изобретения, установить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для конкретного заболевания и пациента. Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой формы со стандартной дозировкой. В такой форме данный препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Лекарственная форма со стандартной дозировкой может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма сама по себе может представлять собой капсулу, таблетку, саше или леденец, или она может представлять подходящее количество любого из этих форм в упакованном виде. Назначения и способы лечения. Раскрытые в настоящем описании производные пиридазинона представляют собой ингибиторы киназ, в частности ингибиторы Btk. Эти ингибиторы могут быть эффективными при лечении одного или более заболеваний, реагирующих на ингибирование киназ, включая заболевания, реагирующих на ингибирование Btk и/или ингибирование пролиферации B-клеток у млекопитающих. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, полагают, что взаимодействие соединений по настоящему изобретению сBtk приводит к ингибированию активности Btk и соответственно к реализации фармацевтической эффективности этих соединений. Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, например человека, страдающего заболеванием, реагирующим на ингибирование активностиBtk и/или ингибирование пролиферации B-клеток, включающий введение такому млекопитающему,страдающему таким заболеванием, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, предложенного здесь. Эффективную концентрацию можно установить экспериментально, например с помощью анализа концентрации такого соединения в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности. К другим киназам, на которые может быть оказано воздействие, помимо Btk, относятся,без ограничения, другие тирозинкиназы и сериновые/треониновые киназы. Киназы играют существенную роль в сигнальных путях, контролирующих основополагающие клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и гибель (апоптоз). С патологической киназной активностью связано множество заболеваний, включая различные формы рака, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, а также острые воспалительные реакции. Многоплановая роль киназ в сигнальных клеточных путях создает благоприятные условия для выявления новых лекарственных средств, нацеленных на киназы и сигнальные пути. Одно из осуществлений изобретения включает способ лечения пациента с аутоиммунным и/или воспалительным заболеванием или острой воспалительной реакцией, которые чувствительны к ингибированию активности Btk и/или пролиферации B-клеток. Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые можно повлиять с помощью соединений и композиций по настоящему изобретению, включают, без ограничения: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, реакцию на тканевый трансплантант и сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, системную красную волчанку (и ассоциированный гломерулонефрит), дерматомиозит, множественный склероз, склеродермию, васкулит(ANCA-ассоциированный и другие формы васкулита), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и ассоциированный гломерулонефрит и легочное кровотечение), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), Аддисонову болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и миастению гравис. Настоящим изобретением охвачены способы лечения, в которых по меньшей мере одна химическая сущность, предложенная в настоящем изобретении, вводится в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают без ограничения NSAIDs, неспецифичные и СОХ-2 специфичные ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухолей (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат. Примеры NSAIDs включают, без ограничения, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрий, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлузинал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальций, кетопрофен, набуметон натрий, сульфасалазин, толметин натрий и гидроксихлорохин. Примеры NSAIDs включают также СОХ-2-специфичные ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб. В некоторых осуществлениях такой противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также салицилаты холина и магния. Такой противовоспалительный агент может также представлять собой кортикостероид. Например,указанный кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон натрий фосфат или преднизон. В дополнительных осуществлениях противовоспалительных агент представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин. Настоящее изобретение включают также осуществления, в которых указанный противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, например метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, например лефлуномид. Другие осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой моноклональное антитело против С 5(например, экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, например этанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой монклональное антитело против TNF альфа. Другие осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно действующее вещество представляет собой иммунодепрессант, например иммунодепрессант,выбранный из следующих: метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн и микофе- 25024689B-клеточных опухолей, включая, без ограничения, B-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и не-ходжкнскую лимфому), волосатоклетчатую лимфому, множественную миелому, холнический и острый миелогенный лейкоз, а также хронический и острый лимфоцитарный лейкоз. Было показано, что ВТК является ингибитором гибели Fas/APO-1 (CD-95), включая сигнальный комплекс (DISC) в лимфоидных B-клетках. Судьба лейкемических/лимфоидных клеток может зависеть от равновесия между разнонаправленными проапоптотическими воздействиями каспаз, активируемых под действием DISC, и восходящего анти-апоптозного регулирующего механизма с участием ВТК и/или его субстратов (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656). Было также обнаружено, что ингибиторы ВТК полезны в качестве хемо-сенсибилизирующих агентов, и, таким образом, полезны в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными веществами, в частности, такими лекарственными веществами, которые индуцируют апоптоз. Примеры других химиотерапевтических лекарственных веществ, которые можно применять в комбинации с хемосенсибилизирующими ингибиторами ВТК, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направленные на тубулин (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как анти-CD20 антитело, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины). Активность Btk связана также с некоторыми лейкозами, где экспрессируется ген слияния bcr-abl,возникающий за счет транслокации частей хромосомы 9 и 22. Эта патология часто наблюдается при хроническом миелогенном лейкозе. Btk постоянно фосфорилируется под действием bcr-abl киназы, инициирующей нисходящие сигналы выживания, за счет чего bcr-abl клетки избегают апоптоза. (N. Feldhahn etal. J. Exp. Med. 2005, 201(11):1837-1852). Одним осуществлением настоящего изобретения является способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения-ингибитора Btk по настоящему изобретению. Одним осуществлением настоящего изобретения является способ лечения ревматоидного артрита,включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения-ингибитора Btk по настоящему изобретению. Одним осуществлением настоящего изобретения является способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества любого из соединений-ингибиторов Btk по настоящему изобретению. Одним осуществлением настоящего изобретения является применение соединения по настоящему изобретению в качестве терапевтически активного вещества. Одним осуществлением настоящего изобретения является соединение по настоящему изобретению для применения в лечении воспалительного и/или аутоиммунного состояния. Одним осуществлением настоящего изобретения является соединение по настоящему изобретению для применения в лечении ревматоидного артрита или астмы. Одним осуществлением настоящего изобретения является применение соединения по настоящему изобретению для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния. Одним осуществлением настоящего изобретения является применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния. Примеры К широко используемым аббревиатурам относятся следующие: ацетил (Ас), азо-бисизобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN),2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил(РСС),дихлор-бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий(II) (Pd(dppf)Cl2), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3), пиридиний дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr),изопропил (i-Pr), фунты на дюйм квадратный (psi), пиридин (pyr), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-третбутилфосфино)ферроцен (Q-Phos), комнатная температура (температура окружающей среды, кт или КТ),втор-бутиллитий (sBuLi), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe2Si (TBDMS), тетра-н-бутиламмоний фторид (TBAF), триэтиламин (TEA или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), трифлат,или CF3SO2- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD),О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография(ТСХ), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или Me3Si (TMS), п-толуолсульфоновая кислота моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Me-C6H4SO2-, или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPHOS). Общепринятая номенклатура, включая префиксы "нормальный" (н-), изо-, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео-, употребляется в своем обычном значении, если она используется совместно с алкильными группами (J. Rigaudy and В круглодонной колбе на 500 мл 5-бром-2-нитропиридин (6.56 г, 32.3 ммоль, экв.: 1) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2 Н)-карбоксилат 32.3 ммоль, экв.: 1.00) объединяли с диоксаном (160 мл) с получением светло-желтого раствора. Добавляли Cs2CO3 (21.1 г, 64.7 ммоль, экв.: 2) и воду (6 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном, после чего добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (2.27 г, 3.23 ммоль, экв.: 0.1). Реакционную смесь нагревали до 80 С и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь вливали в 500 мл Н 2 О и экстрагировали с помощью EtOAc (3200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором,высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 220 г, 10-40% EtOAc в гексане) с получением розового твердого вещества. Полученное твердое вещество обрабатывали эфиром с получением целевого продукта в виде твердого вещества (4.8 г). Фильтрат, полученный при обработке эфиром, и смешанные фракции от первой хроматографии объединяли и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 220 г, 20-40% EtOAc в гексане) с получением дополнительного количества продукта (2.2 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)ppm: 1.52 (s, 9 Н), 2.59 (d, J=1.52 Гц, 2 Н), 3.72 (t, J=5.56 Гц, 2 Н),4.19 (d, J=3.03 Гц, 2 Н), 6.35 (br. s., 1 Н), 7.97 (dd, J=8.46, 2.40 Гц, 1 Н), 8.27 (d, J=8.34 Гц, 1 Н), 8.67 (d,J=2.27 Гц, 1 Н). Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира 6-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты В круглодонной колбе на 500 мл трет-бутил-4-(6-нитропиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2 Н)карбоксилат (4.9 г, 16.0 ммоль, экв.: 1.00) в EtOH (300 мл) и этилацетат (75 мл) объединяли с палладием на угле (1.32 г, 1.24 ммоль, экв.: 0.0773). Из реакционной смеси дважды вытесняли воздух водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Анализ с помощью LC/MS показал,что реакция была завершена. Через реакционную смесь продували азот и фильтровали ее через целит. Осадок на целите промывали несколько раз с помощью EtOAc. К бесцветным объединенным фильтрату и смывам добавляли CH2Cl2 и этот раствор выпаривали досуха. Снова добавляли CH2Cl2 и этот раствор концентрировали в вакууме с получением целевого продукта с количественным выходом. 4-Бром-6-хлор-2-метилпиридазин-3(2 Н)-он (3.59 г, 16.0 ммоль, экв.: 1.00), трет-бутил-4-(6 аминопиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (4.45 г, 16.0 ммоль, экв.: 1.00), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (696 мг, 1.2 ммоль, экв.: 0.075) и карбонат цезия (18.3 г, 56.2 ммоль, экв.: 3.5) суспендировали в диоксане (150 мл) в атмосфере аргона. В конце добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (551 мг, 602 мкмоль, экв.: 0.0375). Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток на целите несколько раз промывали диоксаном. Объединенные фильтраты и смывы концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество обрабатывали с EtOAc, промывали эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 50 С с получением 4.57 г целевого продукта в виде белого твердого вещества. Объединенные фильтрат и смывы выпаривали досуха и растворяли в CH2Cl2 (4 мл), и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель 120 г, колонка Analogix, 20-50% EtOAc в гексане в течение 20 мин) с получением и дополнительных 582 мг вещества. Общий выход (5.15 г, 12.3 ммоль, выход 76.4%). Стадия 4 а. Получение 6-хлор-2-метил-4-(1'-метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6 иламино)-2 Н-пиридазин-3-она. трет-Бутил-4-(6-(6-хлор-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-иламино)пиридин-3 ил)пиперидин-1-карбоксилат (2.0 г, 4.76 ммоль, экв.: 1.00) растворяли в смеси растворителей: муравьиная кислота (40.0 мл) и формальдегид 37% (80.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение ночи до завершения реакции, что определяли с помощью анализа LCMS, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную водную смесь промывали с помощью CH2Cl2 и слойCH2Cl2 отбрасывали. Осторожно доводили рН водного слоя до 12 твердым K2CO3, в результате чего происходило осаждение твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50 С в течение 72 ч с получением 1.4 г целевого продукта. В круглодонной колбе на 1 л 6-трет-бутил-8-фторфталазин-1(2 Н)-он (5.6 г, 25.4 ммоль, экв.: 1.00) объединяли с THF (300 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли гидрид натрия (1.12 г,28.0 ммоль, экв.: 1.1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2-фтор-4-йодникотинальдегид (7.02 г, 28.0 ммоль, экв.: 1.1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакция была завершена, что определяли с помощью анализа LCMS. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl. Реакционную смесь вливали в 200 мл Н 2 О и экстрагировали трижды с помощью CH2Cl2. Органические слои промывали солевым раствором, затем высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное ярко-желтое твердое вещество переносили в воронку с фильтром и колбу промывали дважды небольшим объемом EtOAc,чтобы гарантировать полное перенесение твердого вещества в воронку. Жидкость отфильтровывали. Твердое вещество дважды обрабатывали с помощью Et2O и высушивали в вакууме с получением целевого продукта в виде твердого вещества кремового цвета (8.09 г, 17.9 ммоль, выход 70.5%).(1.4 г,4.19 ммоль, экв.: 1.00), бис-(пинаколато)диборон (1.17 г, 4.61 ммоль, экв.: 1.1) и ацетат калия (1.23 г,12.6 ммоль, экв.: 3) суспендировали в диоксане (60 мл). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере аргона. Добавляли X-Phos (300 мг, 629 мкмоль, экв.: 0.15) и ацетат палладия(II) (47.1 мг, 210 мкмоль,экв.: 0.05) и реакционную смесь перемешивали при 100 С (внешняя температура) в течение 1 ч в атмосфере азота. Ход реакции тщательно отслеживали с помощью LCMS, путем отбора аликвоты и ее растворения в метаноле, наблюдая за исчезновением исходного хлорида и сопутствующим образованием бороновой кислоты (М+1=344), при этом внимательно следили, чтобы количество побочного дехлорированного продукта было минимальным (М+1=300). Реакция была завершена через 1 ч. Температуру нагревающей бани снижали до 80 С и колбу вынимали из нагревающей бани, но продолжали перемешивание. Добавляли 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксофталазин-2(1 Н)-ил)-4-йодникотинальдегид (1.89 г,4.19 ммоль, экв.: 1.00) и карбонат калия (1.74 г, 12.6 ммоль, экв.: 3), а затем воду (6.00 мл). Добавляли трициклогексилфосфин (118 мг, 419 мкмоль, экв.: 0.1) и бис-(дибензилиденацетон)палладий (121 мг,210 мкмоль, экв.: 0.05). Реакционную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 80 С и перемешивали 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь