Ингибиторы е1 активирующих ферментов

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующему Е 1 активирующие ферменты,фармацевтическим композициям, включающим соединения, и способам применения соединений. Соединения могут использоваться для лечения нарушений, особенно нарушений пролиферации клеток, включая рак, воспалительные и нейродегенеративные нарушения; и воспаления, связанные с инфекцией и кахексией. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения различных нарушений, особенно нарушений пролиферации клеток, включая раковые образования и воспалительные нарушения. В частности, изобретение предлагает соединения, ингибирующие активность активирующих ферментов типа Е 1. Предпосылки изобретения Посгтрансляционная модификация белков убиквитин-подобными молекулами (ubls) является важным регулирующим процессом в клетках, играющим главную роль в управлении многими биологическими процессами, включая деление клеток, передачу сигналов клеток и иммунный отклик. Ubls - малые белки, которые ковалентно присоединены к лизину на целевом белке через изопептидную связь с Сконцевым глицином ubl. Убиквитин-подобная молекула изменяет молекулярную поверхность целевого белка и может воздействовать на такие свойства как взаимодействия между одним белком и другим,ферментативная активность, стабильность и клеточная локализация цели. Убиквитин и другие ubls активируются определенным ферментом Е 1, который катализирует формирование ацил-аденилатного промежуточного звена с С-концевым глицином ubl. Затем активированнаяubl молекула переносится к каталитическому остатку цистеина в ферменте Е 1 посредством формирования промежуточной тиоэфирной связи. Промежуточное соединение E1-ubl и Е 2 ассоциируют, приводя к тиоэфирному обмену, в котором ubl переносится к цистеину активного центра Е 2. Затем ubl конъюгируется с целевым белком, непосредственно или в соединении с Е 3 лигазой, посредством формирования изопептидной связи с аминогруппой боковой цепи лизина в целевом белке. Биологическое последствие модификации ubl зависит от рассматриваемой цели. Убиквитин лучше всего охарактеризован среди ubls, и последствие модификации путем убиквитинации состоит в разложении поли-убиквитинированных белков 26S протеасомой. Убиквитин конъюгируется со своими целевыми белками посредством ферментативного каскада, включающего его специфический Е 1 активирующий фермент, Ubal (убиквитин активирующий фермент, UAE), конъюгирующий фермент из семейства Е 2 и убиквитин лигазу из класса RING или НЕСТ Е 3. См. Huang et al., Oncogene. 23:1958-71 (2004). Целевой спецификой управляет определенное сочетание белков Е 2 и Е 3, c40 Е 2 и 100 Е 3, насколько известно в настоящее время. Помимо убиквитина существует по меньшей мере 10 убиквитин-подобных белков,каждый из которых, как полагают, активируется определенным Е 1 активирующим ферментом и обрабатывается посредством сходных, но различных нижних путей конъюгации. Другие ubl, для которых были идентифицированы Е 1 активирующие ферменты, включают Nedc8 (APPBP1-Uba3), ISG15 (UBE1L) и семейство SUMO (Aosl-Uba2).ubl Nedd8 активируется гетеродимером Nedd8-активирующего фермента (АРРВР 1-Uba3) (NAE) и передается единственному Е 2 (Ubcl2), что в конечном счете приводит к лигированию с белками куллина. Функция неддиляции состоит в активации основанных на куллине убиквитиновых лигаз, участвующих в убиквитинизации и, следовательно, обороте многих клеточных циклов и клеточных сигнальных белков,включая р 27 и I-кВ. См. Pan etal., Oncogene. 23: 1985-97, (2004). ubl SUMO активируется гетеродимеромsumo активирующего фермента (Aosl-Uba2) (SAE) и передается единственному Е 2 (Ubc9) с последующей координацией с несколькими Е 3 лигазами, что в конечном счете приводит к сумоилированию целевых белков. Sumo-модификация может влиять на клеточную локализацию целевых белков, и белки, модифицированные членами семейства SUMO, участвуют в ядерном транспорте, передаче сигнала и отклике на стресс. См. Seeler and Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690-9, (2003). Функция сумоилирования включает активацию клеточных сигнальных путей (например, цитокин, WNT, фактор роста и передача сигналов стероидных гормонов), участвующих в регулировании транскрипции; а также путей, участвующих в контроле геномной целостности (например, репликация ДНК, ответ на повреждение ДНК, рекомбинация и репарация). См. Muller et al., Oncogene. 23:1998-2006, (2004). Существуют и другие ubl(например, ISG15, FAT10, Apgl2p), биологические функции которых еще исследуются. Важным путем, который регулируется посредством активности Е 1 активирующего фермента, является убиквитин-протеасомный путь (UPP). Как обсуждено выше, ферменты UAE и NAE регулируют UPP в двух различных этапах каскада убиквитинизации. UAE активирует убиквитин в первом этапе каскада, в то время как NAE, посредством активации Nedd8, отвечает за активацию основанных на куллине лигаз,которые, в свою очередь, требуются для заключительной передачи убиквитина к определенным целевым белкам. Функциональный путь UPP требуется для нормального поддержания клеток. UPP играет основную роль в обновлении многих ключевых регулирующих белков, участвующих в транскрипции, ходе клеточного цикла и апоптозе, все из которых важны в болезненных состояниях, включая клетки опухоли. См., например, King et al., Science 274:1652-1659 (1996); Vorhees et al., Clin. Cancer Res., 9:6316-6325(2003); and Adams et al., Nat. Rev. Cancer, 4:349-360 (2004). Пролиферирующие клетки особенно чувствительны к ингибированию UPP. См. Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94: 855-860 (1977). Роль пути UPP в онкогенезе привела к исследованию ингибирования протеасомы в качестве потенциального лечения от рака. Например, модуляция пути UPP путем ингибирования 26S протеасомы VELCADE (бортезомибом) оказалась эффективной при лечении некоторых видов рака и одобрена для лечения рецидивирую-1 024006 щей и устойчивой множественной миеломы. Примеры белков, уровни которых контролируются основанными на куллине убиквитин лигазами, находящимися ниже NAE и UAE, включают ингибитор CDKp27Kip1 и ингибитор NFKB, IKB СМ. Podust et ai, Proc. Natl. Acad. Sci, 97:4579-4584, (2000) и Read et ai,Mol. Cell Biol, 20:2326-2333, (2000). Ингибирование разложения p27, как ожидают, заблокирует прохождение клеток через фазы G1 и S клеточного цикла. Взаимодействие с разложением IkB должно предотвратить ядерную локализацию NF-KB, транскрипцию различных NF-кВ-зависимых генов, свя 3 аНных со злокачественным фенотипом, и устойчивость к стандартным цитотоксическим методам лечения. Дополнительно, NF-KB играет ключевую роль в экспрессии многих провоспалительных посредников, предвосхищая роль таких ингибиторов в воспалительных заболеваниях. Кроме того, ингибирование UPP предполагается как полезная цель для дополнительной терапии, такой как против воспалительных нарушений, включая, например, ревматический артрит, астму, рассеянный склероз, псориаз и реперфузионное повреждение; нейродегенеративные нарушения, включая, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, нарушения повторения триплетов; невропатическую боль; ишемические нарушения, например,инсульт, инфаркт, почечные нарушения; и кахексию. См., например, Elliott and Ross, AmJClin Pothol. 116:637-46 (2001); Elliott et al., J Mol Med. 81:235-45 (2003); Tarlac and Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416(2004); Dawson and Dawson, Science 302: 819-822 (2003); Kukan, J Physiol Pharmacol. 55:3-15 (2004); Wojcik and DiNapoli, Stroke. 35:1506-18 (2004); Lazarus et al Am J Physiol. 27:11332-41 (1999). Нацеливание E1 активирующих ферментов обеспечивает уникальную возможность взаимодействия с различными биохимическими путями, важными для поддержания деления клеток и клеточных сигналов. Е 1 активирующие ферменты функционируют на первом этапе путей конъюгации ubl; таким образом, ингибирование Е 1 активирующего фермента специфически модулирует дальнейшие биологические последствия ubl модификации. Также, ингибирование этих активирующих ферментов и являющееся результатом ингибирование последующих эффектов ubl-конъюгации представляет способ влияния на целостность клеточного деления, передачи сигналов и некоторые аспекты клеточной физиологии, играющих важную роль в механизмах заболеваний. Таким образом, ферменты Е 1, такие как UAE, NAE и SAE,как регуляторы разнообразных клеточных функций, являются потенциально важными терапевтическими целями для идентификации новых подходов к лечению заболеваний и нарушений. Описание изобретения Это изобретение предлагает соединения общей формулы (III) или их фармацевтически приемлемая соль, где стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию; или его фармацевтически приемлемая соль, в которой стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию;Y означает-C(Rm)(Rn)-, где каждый из заместителей Rm и Rn означает водород;Rd означает водород или фтор;Rj означает водород; каждый R4 независимо означает водород или C1-3 алифатическую группу; каждый R5 независимо означает водород или C1-3 алифатическую группу;R8 означает водород или C1-4 алифатическую группу; Т 1 означает C1-4 алкиленовую цепочку, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и C1-4 алифатической группы или C1-4 фторалифатической группы, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы-OR5x и -N(R4x)(R4y); кольцо С означает 3- 8-членное циклоалифатическое кольцо, или 5-, или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, где любое кольцо замещено 0-2 группами Ro и 0-2 группами R8o; каждый Ro независимо означает галоид; или два смежных заместителя R, взятые вместе с атомами,прерывающими кольцо, образуют конденсированное 4- - 8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, которые выбирают из группы О, N и S; каждый R8o независимо означает C1-4 алифатическую группу, С 1-4 фторалифатическую группу, галоид, -OR5x, -N(R4x)(R4y), или C1-4 алифатическую группу, или C1-4 фторалифатическую группу, необязательно замещенную-OR5x или -N(R4x)(R4y); каждый R4x независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил; каждый R4y независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил и каждый R5x независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил где Т 1 является C1-4 алкиленовой цепочкой, необязательно замещенной одной или двумя группами,независимо выбранными из фтора и C1-4 алифатической группы; кольцо С означает фенил, который замещен 0-2 радикалами Ro и 0-2 R8o; каждый Ro независимо означает галоид, -OR5x, или -N(R4)2; каждый R8o независимо означает галоид, -OR5x, -N(R4x)(R4y), или C1-4 алифатическую группу, илиC1-4 фторалифатическую группу, необязательно замещенную группами -OR5x или -N(R4x)(R4y); каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R4x независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R4y независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R5x независимо означает водород, C1-4 алкил или C1-4 фторалкил;R8 означает водород или C1-4-алифатическую группу; когда V2 означает -N(R8)-, или -О-, кольцо D означает необязательно замещенный фенил, инданил,тетрагидронафтил или хроманил, где каждый способный к замещению насыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый способный к замещению ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый Rp независимо означает галоид, -OR5, -N(R4)2 или C1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную галоидом, -R, -OR или -N(R+)2; каждый R независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; когда V2 означает -S-, кольцо D означает необязательно замещенный фенил, инданил, тетрагидронафтил или хроманил, где каждый способный к замещению насыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый способный к замещению ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый Rp независимо означает галоид, -OR5, -N(R4)2, или C1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную галоидом, -R, -OR или -N(R+)2; каждый R независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R+ независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; Соединения изобретения включают описанные в общем виде выше и далее определенные и проил-3 024006 люстрированные в подробном описании и примерах. Употребляемый здесь термин "Е 1", "Е 1 фермент", или "Е 1 активирующий фермент" означает любой из семейства родственных АТР-зависимых активирующих ферментов, участвующих в активировании или содействии конъюгированию убиквитина или убиквитин-подобных (все вместе - "ubl") к целевым молекулам. Е 1 активирующие ферменты функционируют посредством аденилирования/образования тиоэфирного промежуточного соединения для передачи соответствующего ubl соответствующему Е 2 конъюгирующему ферменту путем реакции транстиолирования. Полученный активированный ubl-E2 содействует окончательной конъюгации ubl с целевым белком. Множество клеточных белков, которые играют роль в передаче сигналов клетки, цикле клетки и обновлении белков, является субстратами для ubl конъюгации, регулируемой посредством Е 1 активирующих ферментов (например, NAE, UAE, SAE). Если в контексте не ука 3 аНо иное, термин "Е 1 фермент" означает любой Е 1 активирующий фермент белок,включая, без ограничения, nedd8 активирующий фермент (NAE (APPBP1/Uba3, убиквитин активирующий фермент (UAE (Uba1, sumo активирующий фермент (SAE (Aos1/Uba2 или ISG15 активирующий фермент (Ube1L), предпочтительно человеческий NAE, SAE или UAE и более предпочтительно - NAE. Термин "ингибитор Е 1 фермента " или "ингибитор фермента Е 1" используется для обозначения соединения, обладающего определенной здесь структурой, способного к взаимодействию с ферментом Е 1 и ингибированию его ферментативной активности. Ингибирование Е 1 ферментативной активности означает снижение способности фермента Е 1 активировать убиквитин-подобную (ubl) конъюгацию с пептидом или белком субстрата (например, убиквитинизация, неддиляция, сумоиляция). В различных вариантах осуществления такое снижение активности фермента Е 1 составляет по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99%. В различных вариантах осуществления концентрация ингибитора фермента Е 1, необходимого для снижения ферментативной активности Е 1,составляет меньше чем приблизительно 1 мкМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ, меньше чем приблизительно 50 нМ или меньше чем приблизительно 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления такое ингибирование является селективным, т.е. ингибитор Е 1 фермента снижает активность одного или нескольких Е 1 ферментов (например, NAE, UAE или SAE) для содействия конъюгации ubl с пептидом или белком субстрата при концентрации, меньшей концентрации ингибитора, необходимой для получения другого, не свя 3 аНного с данным биологическим воздействием. В некоторых таких вариантах осуществления ингибитор фермента Е 1 снижает активность одного фермента Е 1 при концентрации, меньшей, чем концентрация ингибитора, необходимая для снижения ферментативной активности другого фермента Е 1. В других вариантах осуществления ингибитор фермента Е 1 также снижает ферментативную активность другого фермента Е 1, предпочтительно вовлеченного в регулирование путей, задействованных при раке (например, NAE и UAE). Термин "приблизительно" означает здесь около, в диапазоне, примерно или порядка. При использовании термина "приблизительно" с числовым диапазоном он изменяет этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. В целом, термин "приблизительно" применяется здесь для обозначения диапазона +/-10% от указанного числового значения. Употребляемый здесь термин "алифатическое соединение" означает неразветвленные, разветвленные или циклические C1-C12 углеводороды, полностью насыщенные или содержащие одну или более единиц ненасыщенности, но не являющиеся ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как циклоалкил, (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. В различных вариантах осуществления алифатическая группа имеет от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести, от одного до четырех или один,два или три углерода. Термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", используемые здесь по отдельности один или в составе большей части, означают алифатическую группу с прямой и разветвленной цепочкой и от одного до двенадцати атомов углерода. Для целей данного изобретения термин "алкил" будет применяться в случае,когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Однако, алкильная группа может включать ненасыщенность в других атомах углерода. Таким образом, алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил,аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил. Термин "алкокси" означает -О-алкил радикал. Для целей данного изобретения термин "алкенил" будет применяться, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть углерод-углеродной двойной связи. Алкенильные группы включают, без ограничения, винил, 1-пропенил, 1-бутенил, 1 пентенил и 1-гексенил. Для целей данного изобретения термин "алкинил" будет применяться, когда атом углерода, присоединяющий алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть углерод-углеродной тройной связи. Алкинильные группы включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 1 пентинил и 1-гексинил. Термин "циклоалифатический", используемый отдельно или в составе большей части, означает на-4 024006 сыщенную или частично ненасыщенную циклическую алифатическую кольцевую систему, имеющую от 3 до приблизительно 14 членов, причем алифатическая кольцевая система является необязательно замещенной. В некоторых вариантах осуществления циклоалифатическое соединение - это моноциклический углеводород, имеющий 3-8 или 3-6 кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил,циклогептенил, циклооктил, циклооктенил, и циклооктадиенил. В некоторых вариантах осуществления циклоалифатическое соединение - соединенное мостиковой связью или слитый бициклический углеводород, имеющий 6-12, 6-10 или 6-8 кольцевых атомов углерода, причем каждое отдельное кольцо в бициклической кольцевой системе имеет 3-8 членов. В некоторых вариантах осуществления два смежных заместителя на циклоалифатическом кольце,взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, термин "циклоалифатический" включает алифатические кольца, конденсированные с одним или несколькими арильными, гетероарильными или гетероциклильными кольцами. Неограничивающие примеры включают инданил,5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находятся на алифатическом кольце. Термины "галоалифатический", "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" означают алифатическую, алкильную, алкенильную или алкоксигруппу, в зависимости от обстоятельств, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Употребляемый здесь термин "галоген" или "гало" означает F, CI, Br или I. Термин "фторалифатический" означает галоалифатическое соединение, в котором галогеном является фтор. Термины "арил" и "ар-", используемые отдельно или в составе большей части, например, "аралкил","аралкокси" или "арилоксиалкил", относятся к С 6-С 14 ароматическому углеводороду, включающему от одного до трех колец, каждое из которых необязательно замещено. Предпочтительно арильная группа это C6-10 арильная группа. Арильные группы включают без ограничения фенил, нафтил и антраценил. В некоторых вариантах осуществления два смежных заместителя на арильном кольце, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6 членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатомов,выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, употребляемый здесь термин "арил" включает группы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими гетероарильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, в которых радикал или точка присоединения находятся на ароматическом кольце. Неограничивающие примеры таких конденсированных кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил,тетрагидроизохинолинил, флуоренил, инданил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиохолил. Арильная группа арила может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно - моно- или бициклической. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "арильная группа","арильная часть" и "арильное кольцо"."Аралкильная" или "арилалкильная" группа включает арильную группу, ковалентно связанную с алкильной группой, одна из которых независимо является необязательно замещенной. Предпочтительно аралкильная группа является С 6-10 арил(С 1-6)алкилом, включая, без ограничения, бензил, фенэтил и нафтилметил. Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или в составе большей части, например гетероаралкил или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 л электронов, общих в циклическом множестве; и имеющим, в дополнение к атомам углерода, от одного до четырех гетероатомов. Термин"гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму основного азота. Таким образом, при использовании применительно к кольцевому атому гетероарила, термин "азот" включает окисленный азот (как в пиридин Nоксиде). Некоторые атомы азота 5-членных гетероарильных групп также могут замещаться, как определено ниже. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидаз.олил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. В некоторых вариантах осуществления два смежных заместителя на гетероарильном кольце, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, употребляемые здесь термины "гетероарил" и "гетероар-" также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсирова-5 024006 но с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, в которых радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил,бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4 Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4 Н)-он. Гетероарильная группа арила может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической,более предпочтительно - моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо" или "гетероарильная группа", любой из которых включает необязательно замещенные кольца. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе,замещенной гетероарилом, причем алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными. Употребляемые здесь термины "ароматическое кольцо" и "ароматическая кольцевая система" относятся к необязательно замещенной моно-, би- или трициклической группе, имеющей 0-6, предпочтительно 0-4 кольцевых гетероатомов, и имеющей 6, 10 или 14 л электронов, общих в циклическом множестве. Таким образом, термины "ароматическое кольцо" и "ароматическая кольцевая система" охватывают и арильные, и гетероарильные группы. Употребляемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к устойчивой 3-7-членной моноциклической, конденсированной 7-10-членной или соединенной мостиковой связью 6-10-членной бициклической гетероциклической части, являющейся насыщенной или частично ненасыщенный и имеющей, в дополнение к атомам углерода один или несколько, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При использовании применительно к кольцевому атому гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. Например, в гетероциклильном кольце, имеющем 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2 Н-пирролиле),NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе в любом гетероатоме или углеродном атоме, что приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. В некоторых вариантах осуществления два смежных заместителя на гетероциклическом кольце,взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Таким образом, употребляемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая часть" и "гетероциклический радикал" используются взаимозаменяемо и включают группы,в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными ипи циклоалифатическими кольцами, таким как индолинил, 3 Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа арила может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или грициклической, более предпочтительно - моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, причем алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными. Употребляемый здесь термин "частично ненасыщенный" означает кольцевую часть, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь между кольцевыми атомами. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие множество участков ненасыщенности, но не включает определенные здесь арильные или гетероарильные части. Термин "алкилен" означает двухвалентную алкильную группу. "Алкиленовая цепочка" - это полиметиленовая группа, т.е. -(СН 2)n-, где n - положительное целое число, предпочтительно от одного до четырех, от одного до трех, от одного до двух или от двух до трех. Замещенная цепь алкилена - эта группа полиметилена, в которой один или несколько метилен водородных атомов замещены заместителем. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенной алифатической группы. Алкиленовая цепочка также может быть замещена в одном или нескольких положениях алифатической группой или замещенной алифатической группой. Для ясности все описанные здесь двухвалентные группы, включая, например, описанные выше линкеры алкиленовых цепочек и переменные V1, V2, Т 1, Т 2 следует читать слева направо, с соответствующим прочтением слева направо формулы или структуры, в которой имеется переменная. Употребляемый здесь термин "замещенный" означает, что водородный радикал определяемой части замещен радикалом указанного заместителя, при условии, что замещение приводит к устойчивому или химически достижимому соединению. Термин "замещаемый" при использовании в отношении опре-6 024006 деляемого атома означает, что к атому присоединен водородный радикал, который может быть замещен радикалом подходящего заместителя. Если не указано иное, изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения,имеющие представленную структуру за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием или замены атома углерода 13 С- или 14 С-обогащенным углеродом, относятся к объему данного изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения этого изобретения могут существовать в таутомерных формах, и все такие таутомерные формы соединений относятся к объему данного изобретения. Если только стереохимическая конфигурация явно не определена, изображенные здесь структуры включают все стереохимические формы структуры; т.е. R и S конфигурации для каждого центра асимметрии. Поэтому, если не указано иное, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений входят В объем изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых Ra является гидрокси, могут иметь R или S конфигурацию в атоме углерода, несущем Ra, R и S стереохимические изомеры, а также все их смеси включены в рамки данного изобретения. Если стереохимическая конфигурация в данном центре асимметрии определена структурой, если не указано иное, изображенная конфигурация указывает стереохимию относительно других центров асимметрии в молекуле. Если стереохимическзя конфигурация определена химическим названием, обозначения (rel), (R), и (S) указывают относительную стереохимию, в то время как обозначения (R), (S), (+), (-) и (abs) указывают абсолютную стереохимию. В соединениях формулы (I) стереохимические конфигурации, указанные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию, если только явно не указано, что они показывают абсолютную стереохимию. Предпочтительно диастереомерная чистота соединения составляет по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Употребляемый здесь термин "диастереомерная чистота" означает количество соединения, имеющего изображенную относительную стереохимию, выраженное как процент от общего количества всех имеющихся диастереомеров. В некоторых вариантах осуществления стереохимические конфигурации, указанные в отмеченных звездочкой положениях, указывают как абсолютную, так и относительную стереохимию Предпочтительно энантиомерная чистота соединения составляет по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%. Употребляемый здесь термин "энантиомерная чистота" означает количество соединения, имеющего изображенную абсолютную стереохимию, выраженное как процент от общего количества указанного соединения и его энантиомера. Способы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты хорошо известны из уровня техники. Диастереомерную чистоту можно определить любым аналитическим методом, обеспечивающим количественное различие между соединением и его диастереомерами. Примеры подходящих аналитических методов включают, без ограничения, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР), газовую хроматографию (GC) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC). Аналогично энантиомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, обеспечивающим количественное различие между соединением и его энантиомером. Примеры подходящих аналитических методов включают без: ограничения, GC или HPLC, использование материала для упаковки хиральной колонки. Энантиомеры могут также определяться ЯМР, если вначале провести дериватизацию оптически обогащенным дериватизационным агентом, например, кислотой Мошера. Изобретение также включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в котором: Rg означает -СН 3, -NH2, -NHCH3 или -NH-C(O)-CH3. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (V) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию;R8 означает водород или C1-4 алифатическую группу; Т 1 означает C1-4 алкиленовую цепочку, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и C1-4 алифатической группы или C1-4 фторалифатической группы, не-7 024006 обязательно замещенной одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы,состоящей из -OR5x и -N(R4x)(R4y); и кольцо С означает - 3- - 8-членное циклоалифатическое кольцо, или 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, каждое из которых замещено 0-двумя Ro и 0-двумя R8o; каждый Ro независимо означает галоид; или два смежных заместителя R, взятые вместе с атомами,прерывающими кольцо, образуют, конденсированное 4-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, которые выбирают из группы О, N, и S; каждый R8o независимо выбирают из группы, состоящей из C1-4 алифатической группы,C1-4 фторалифатической группы, галоида, -OR5x, -N(R4x)(R4y), или C1-4 алифатической группы илиC1-4 фторалифатической группы, необязательно замещенной группой -OR5x или -N(R4x)(R4y); каждый R4x независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил; каждый R4y независимо означает водород, C1-4 алкил или C1-4 фторалкил; и каждый R5x независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Т 1 означает C1-2 алкиленовую цепочку, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и C1-4 алифатической группы; и кольцо С означает С 3-6 циклоалифатическую группу, фенильное, оксазолильное или изоксазолильное кольцо, каждое из которых замещено 0-2 группами R8o, где фенильное кольцо необязательно является конденсированным с бензольным, диоксолановым, или диоксановым кольцом. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (VI) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию; Т 1 означает С 1-4 алкиленовую цепочку, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и C1-4 алифатической группы; и кольцо С означает фенил, который замещен 0-2 группами R и 0-2 группами R8o; каждый Ro независимо означает галоид, -OR5, или -N(R4)2; каждый R8o независимо означает галоид, -OR5x, -N(R4x)(R4y), или C1-4 алифатическую группу, или С 1-4 фторалифатическую группу, необязательно замещенную группой -OR5x или -N(R4x)(R4y); каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R4x независимо означает водород или C1-4 алкил; каждый R4y независимо означает водород или C1-4 алкил; и каждый R5x независимо означает водород, C1-4 алкил, или C1-4 фторалкил. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Т 1 означает C1-2 алкиленовую цепочку, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора или C1-4 алифатической группы; и кольцо С означает фенил, который замещен 0-2 группами R8o. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию;R8 означает водород или C1-4 алифатическую группу; кольцо D означает необязательно замещенный фенил, инданил, тетрагидронафтил или хроманил,где: каждый способный к замещению насыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый способный к замещению ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является не-8 024006 замещенным или замещенным группой -Rp; каждый Rp независимо является галоидом, группой -OR5, -N(R4)2, или C1-4 алифатической группой,необязательно замещенной галоидом, -R, -OR, -N(R+)2; каждый R независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R+ независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором кольцо D состоит из необязательно замещенного фенила, инданила, тетрогидронафтила или хроманила, где каждый замещаемый насыщенный атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый замещаемый ненасыщенный атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным группой -Rp; каждый Rp независимо означает галоид, -OR5, -N(R4)2 или C1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную галоидом, -R, -OR, -N(R+)2; каждый R независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R+ независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый Rp независимо означает галоид, -OR5, -N(R4)2 или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором кольцо D означает необязательно замещенный инданил, тетрагидронафтил или хроманил. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой, характеризуемое формулой (VII) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают относительную стереохимию;R8 означает водород или C1-4 алифатическую группу кольцо D является каждый Rp независимо означает галоид; каждый R8p независимо означает -OR5x, где R5x означает C1-4 алкил, или C1-4 алифатическую группу,при условии, что R8p отличается от -OR5x, когда находятся в положении, соседнем с кольцевым атомом кислорода, и при дополнительном условии, что, когда две группы R8p присоединены к одному и тому же атому углерода, одна группа должна быть C1-4 алифатической группой;t означает 0, 1, или 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль, где стереохимические конфигурации, изображенные в положениях со звездочкой, показывают абсолютную стереохимию. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, характеризуемому формулой (VIIIa) или его фармацевтически приемлемая соль, где стереохимические конфигурации, изображенные в отмеченных звездочкой положениях, указывают-9 024006 абсолютную стереохимию. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в котором V2 означает -NH-, -NH(CH3)-,или -О-. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где V2 означает-NH-, -NH(CH3)-, или -О-; кольцо D является необязательно замещенным инданилом, тетрагидронафтилом или хроманилом,где каждый способный к замещению насыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным- Rp; каждый способный к замещению ненасыщенный кольцевой атом углерода в кольце D является незамещенным или замещенным-Rp; каждый Rp независимо означает галоид, -OR5, -N(R4)2 или C1-4 алифатическую группу; каждый R4 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу и каждый R5 независимо означает водород или C1-4 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к соединению, или его фармацевтически приемлемая соль, характеризуемому формулой в котором V2 означает -NH- или -NH(CH3) Rk означает водород или фтор; X означает-CH2-,-NH-, или -О-; Y означает-СН 2-;Ra означает водород или группу -ОН; Rb означает водород или метил; Rc означает водород или -ОН,d каждый Rp независимо означает галоид; каждый R8p независимо означает -OR5x, где R5x означает C1-4 алкил, или C1-4 алифатическую группу,при условии, что R8p отличается от -OR5x, когда находятся в положении, соседнем с кольцевым атомом кислорода, и при дополнительном условии, что, когда две группы R8p присоединены к одному и тому же атому углерода, одна группа должна быть C1-4 алифатической группой;t означает 0,1, или 2. Представительные примеры соединений формулы (I) приведены в табл. 1. Таблица 1. Ингибиторы Е 1 активирующего фермента- 16024006 Соединения в табл. 1 выше могут также быть идентифицированы следующими химическими названиями: Общая методология синтеза Соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники с обычным уровнем подготовки, и/или с учетом приведенных ниже схем и примеров синтеза. Примеры путей синтеза приведены на схемах 1-10 ниже, а также в примерах. Схема 1. Общий путь синтеза 4-замещенных 1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-илциклопентил)метил сульфаматов Схема 1 выше показывает общий путь получения соединений формулы (I), где кольцо А имеет формулу A-ii. Специалисту в данной области техники с обычным уровнем подготовки будет понятно,что соединения формулы (I), в которых кольцо А отлично от А-ii, могут быть получены тем же самым общим путем, исходя из соответствующих начальных материалов, аналогичных i. Методы синтеза хлорзамещенных пирролопиримидинов, таких как формула i, хорошо известны (P.Reigan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004,14, 5247-5250; J Heterocyclic Chem., 1988, 25,1633-1639). Как показано на схеме 1, преобразование соединений формулы i в замещенные пирролопиримидины осуществляется путем соединения с соответствующим образом замещенными аминами или меркаптанами (см.Pathak A.K.; Pathak V.; Seitz L.E.; Suling W.J.; Reynolds R.C., J. Med. Chem. 2004, 47, 273-276) при повышенной температуре в протонных растворителях, таких как бутанол или изопропанол, используя соответствующее основание, такое как DIPEA или Et3N (способ А). Альтернативно, пирролопиримидины i могут соединены с соответственно замещенным спиртом в Н 2 О в присутствии основания, такого как КОН, при нагревании до температур рефлюкса (способ В). Соединения формулы i можно также обработать реантивами Гриньяра в присутствии железистого ацетилацетоната в THF (способ С) с получением углерод-замещенных пирролопиримидинов. Соединения iv получают из ii путем открытия эпоксида iii подходящим основанием, таким как NaH, LiHMDS или карбонатом цезия при повышенных температурах в DMF (способ D). Для получения соединений формулы (I), в которых каждый из Rc и Rd является водородом, на этом этапе может проводиться дезоксигенирование. Таким образом, алкилирование соединений формулы iv с получением ксантогенатов v осуществляют обработкой хлорфенилтионокарбонатом и подходящим основанием, таким как DMAP, в DCM (способ Е). Дезоксигенирование соединений формулы v достигается обработкой источником радикалов, таким как Bu3SnH, и инициатором радикалом, таким как AIBN, в толуоле с обратным холодильником (способ F). Последующее снятие защиты водной кислотой, такой какAcOH (способ G), обеспечивает соединения формулы vii. Первичный спирт диолов формулы vii селективно защищают, например, крупной силильной защитной группой, такой как TBDMS. Последующая обработка уксусным ангидридом дает защищенные спирты формулы viii (способ Н). Селективное снятие защиты первичного спирта, используя фтористый реактив, такой как пиридин фторгидрат, в основном растворителе, таком как пиридин, дает соединения формулы ix (способ I). Дальнейшая обработка недавно приготовленным хлорсульфонамидом х дает предпоследние сульфаматы xi (способ J). Удаление ацетата обработкой основанием, таким как аммиак, в МеОН согласно способу К дает соединения формулы xii.- 22024006 Схема 2. Альтернативный путь синтеза 4-N-замещенных lS,2S,4R)-2-гидрокси 4-7H-пирроло[2,3dпиримидин-7-илциклопентил)метил сульфаматов Соединения формулы (I), где Rg является -N(R4)2, могут быть получены в соответствии с альтернативной процедурой, в которой на более позднем этапе промежуточное соединение, включающее отходящую группу, такую как сульфон, непосредственно заменяется замещенным амином. Как показано на схеме 2, обработка соединений формулы i бензилмеркаптаном в условиях, описанных в способе В, дает бензилсульфанил пирролопиримидины формулы xiii. Последующая обработка в условиях, указанных в способах D-F, дает соединения формулы xiv. Соединения xiv реагируют с окислителем, таким как mСРВА, в DCM в присутствии основания, такого как натрий бикарбонат, с получением сульфонов формулы xv (Способ L). Соединения формулы xvi затем синтезируют обработкой xv соответственно замещенным амином,используя основание, такое как DIPEA, в протонном растворителе с высокой температурой кипения, таком как EtOH, при повышенных температурах (Способ М), аналогично описанным в литературе процедурам (Lin, X.; Robins, M.J., Organic Lett. 2000, 2, 3497-3499). Удаление защитной группы осуществляется аналогично способу, показанному на схеме 1, используя процедуру, описанную в способе G, с получением диолов формулы xvii. Способы синтеза трет-бутила хлорсульфонилкарбамата xviii известны (Hirayama et al., Biorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523) и этот реактив реагирует выборочно с первичным спиртом, используя блокированное основание, такое как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, в растворителе, таком как AcCN, с получением Boc сульфаматов формулы xix (Способ N). Снятие защиты TFA согласно Способу О дает соединения формулы хх. У преобразования соединений xv в xvi есть потенциальное преимущество, состоящее в том, что они поддаются синтезу на фазе раствора. Схема 3. Синтез замещенных эпоксидов Способы синтеза промежуточного алкендиола xxi известны (Nudeosides, NucleotidesNucleic Acids, 2002, 21, 65-72). После обработки m-CPBA диол xxi превращают в эпоксидиол xxvii. Последующая защита диола, используя р-анизальдегид диметилацеталем дает эпоксид iii. Альтернативно, TBDPSзащита первичного спирта xxi с последующим окислением PDC дает , - ненасыщенный кетон xxii. Добавление MeLi к кетону в Et2O дает третичный спирт xxiii, а обработка TBAF в THF дает диол xxiv. Эпоксидирование и защита диола дает защищенный замещенный эпоксид xxvi. Схема 4. Общий путь синтеза замещенных аминоинданов Аминоинданы, используемые для получения соединений 4-аминоинданил формулы ххх, коммерчески доступны или могут быть получены описанными в литературе способами, указанными на схеме 4. Соответственно замещенные инданоны формулы xxviii обрабатывают (R)-2-амино-2-фенилэтанолом с получением требуемого промежуточного имина. Последующая реакция с соответствующим восстанови- 23024006 телем, таким как борогидрид натрия в присутствии АсОН дает аминоспирты формулы xxix (способ Р). Обработка свинец тетраацетатом с последующим нагреванием с обратным холодильником в HCl дает аминоинданы формулы ххх (Способ Q). Специалисту в данной области техники будет понятно, что использование (S)-2-амино-2-фенилэтанола в Способе Р может использоваться для получения противоположного энантиомера индана ххх. Схема 5. Общий путь синтеза 4-замещенных 1S,2S,4R)-2,3-дигидрокси-4-7 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-илциклопентил)метил сульфаматов Соединения формулы (I), в которых Rc является -OR5, могут быть получены, как показано на схеме 5. Таким образом, соединения формулы iv, полученные согласно схеме 1, непосредственно преобразуют в триолы формулы xxxi (способ G). Защита этих двух вторичных спиртов 2,2-диметоксипропаном и кислотным катализатором, таким как p-TSA моногидрат, в ацетоне дает изопропилидены xxxii (способ R). Дальнейшая реакция с хлорсульфонамидом х согласно способу J, как описано в схеме 1, дает сульфаматы формулы xxxiii. Удаление изопропилидена, используя кислоту, такую как TFA, в присутствии воды дает соединения формулы xxxiv (II-C) согласно способу S. Альтернативно, триол xxxi может быть выборочно сульфамоилирован в первичном гидроксиле и лишен защиты, как описано в схеме 2, способы N-O с получением соединений формулы xxxiv. Схема 6. Общий путь синтеза 4-амино и 4-ациламино замещенных 1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-7 Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-циклопентил)метил сульфаматовxxxv водной кислотой, такой как АсОН, дает амины xxxvi (способ G). Выборочная защита первичного спирта, используя TBDMSCI и соответствующее основание, такое как имидазол, в DMF дает соединения формулы xxxvii (способ Т). Bis-ацилирование осуществляют обработкой соответственно замещенным ацилирующим реагентом формулы xxxviii (X = CI, О, -ОС (О) R5) и соответствующим основанием, таким как пиридин, получают соединения формулы xxxix (способ U). Подвергая соединения xxxix условиям,описанным в способах 1-K, получают оба полностью незащищенных аналога xl, также как амиды xli.- 24024006 Схема 7. Общий путь синтеза 4-замещенных (1S,2S,4R)-4-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7 илциклопентил)метил сульфаматов Соединения формулы (I), в которых Ra и Rc вместе образуют связь, и соединения формулы (I), где каждый из Ra-Rd является водородом, могут быть получены, как показано на схеме 7. Триолы формулыxlii получают согласно процедуре на схеме 5. Первичный спирт выборочно защищают с получением диолов формулы xliii (способ Т), которые затем алкилируют 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в подходящем растворителе, таком как DMF, с получением диоксол-тиокетонов xliv (способ U). Обработка 1,3 диметил-2-фенил-1,3,2-диазафосфолидина в соответствующем растворителе, таком как THF, дает алкены формулы xlv (способ V), которые подвергают условиям, указанным в способах I-J с получением сульфаматов xlvi. Гидрирование в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в EtOAc дает насыщенные сульфаматы формулы xlvii (способ W). Схема 8. Синтез 5-фторпирроло[2,3-d]пиримидинов Соединения формулы (I), в которых Rk не является водородом, получают как указано на схемах 8-9. Преобразование i во фторхлорпирролопиримидин xlvii осуществляется обработкой Selectfluor (1 хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат и АсОН в AcCN. Соединениеxlviii затем замещают соответствующими заместителями согласно способам А-С и доводят до соединений формулы (I) согласно схеме 1. Схема 9. Альтернативный путь получения 4,5-дизамещенных 1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-7 Нпирроло-[2,3-d]пиримидин-7-илциклопентил)метил сульфаматов Соединения формулы xlix получают, как показано на схеме 1, и превращают в йодид I обработкойNIS (Способ X). Йодид I может быть превращен в соединения формулы Ii, используя различные условия соединения, катализируемого палладием, такие как соединение Сонагашира (Cul, PdCl2(PPh3)2, DIPEA,RiC=CH, способ Y). Согласно способам, показанным на схеме 1, соединения формулы Ii преобразуют в конечные соединения формулы (I). Схема 10. Синтез 2S,3S,4R,5R)-5-(4-(алкиламино)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил сульфаматов- 25024006 Соединения формулы (I), где Y является -О-, могут быть получены из соединений Iviii. О синтезе соединений формулы Iviii сообщается в литературе (Ugarkar, B.G.; Castellino, A.J.; DaRe, J.S.; RamirezWeinhouse M.; Kopcho J.J.; Rosengren S.; Erion M.D., J. Med. Chem., 2003, 46, 4750-4760), и как показано на схеме 10. Способы преобразования D-рибозы в Iii известны (Inokawa S.; Kitagawa H.; Seo K.; Yosbida,H.; Ogata Т., Carbohydt. Hydr. Res., 1973, 30,127-132). Гидроборирование-окисление, используя комплекс борэн-THF, дает Iiii, с которого глобально снимают защиту серной кислотой. Тетраол liv защищают, используя 2,2-диметоксипропан и последующую защиту первичного спирта, используя TBDMS-CI, что дает спирт Ivi. Селективное хлорирование, используя CCU и НМРТ в толуоле, дает единственный энантиомер Ivii. Гликозилирование, используя соединения формулы i, дает промежуточные соединения формулы Iviii, которые могут быть далее обработаны, как описано в схемах 1, 2 и 6 выше. Схема 11. Синтез 2-1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-иламино]-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-2-гидроксициклопентил)этан сульфонамида Соединения формулы (I), где X является СН 2, могут быть получены из соединений vii. Как показано на схеме 11, диол vii защищен как бис-TBDMS эфир Iix, используя TBDMS-CI, подходящее основание,такое кактриэтиламин и 4-DMAP (способ Z). Селективное снятие защиты первичной группы TBDMS доIx проводится, используя водную уксусную кислоту при повышенной температуре (способ АА). Альдегид Ixi получают окислением спирта Ix, используя ТРАР и подходящий окислитель, такой как NMO(способ АВ). Обработка альдегида Ixi (диэтоксифосфорид)метансульфонокислоты сложным этиловым эфиром и n-BuLi (Способ АС) дает алкен Ixii, который, в свою очередь, восстановлен до сульфонил сложного эфира Ixiii, используя подходящий восстановитель, такой как борогидрид натрия в этаноле(Способ AD). Гидролиз первого сложного эфира, используя TBAI в микроволновых условиях (способ АЕ) дает сульфокислоту Ixiv, которую преобразуют в защищенный сульфонамид Ixv через промежуточное соединение сульфонил хлорид (используя тионил хлорид, а затем аммиак в диоксане, способ AF). Снятие защиты TBDMS, используя подходящий реактив, такой как TBAF в THF (метод AG), дает сульфонамид Ixvi. Схема 12. Синтез (Е)-2-1S,2S,4R)-4-4-[(1S)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-иламино]-7 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил-2-гидроксициклопентил)этиленсульфонамида Соединения формулы (I), где X - это -СН =, могут быть получены из соединений Ixi. Как показано на схеме 12, трет-бутил[(дифенилфосфорил)метил]сульфонилкарбамат обрабатывают n-BuLi и образующийся реагент смешивают с альдегидом Ixi (способ АН) с получением защищенного винил сульфо- 26024006 намида Ixvi. Boc группа лишается защиты с использованием подходящей кислоты Льюиса, такой какZnBr2 (способ AI), с получением Ixvii. Окончательное снятие защиты с группы TBDMS выполняют, используя подходящий реагент, такой как TBAF в THF (способ AJ), с получением Ixviii. Схема 13. Общий путь получения 4-замещенных (1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-илциклопентил)метил сульфамидов Соединения формулы (I), где X является NH, могут быть получены из соединений Ix. Как показано на схеме 13, спирт Ix обрабатывают N-Boc-сульфонамидом в условиях Мицунобу, таких как трифенилфосфин и DEAD в этилацетате при повышенной температуре с получением защищенного сульфамидаIxix (Способ AK). С группы TBDMS снимают защиту с использованием подходящей кислоты, такой как водная HCI (Способ AL) с получением Ixx. Конечное снятие защиты Boc группы выполняют, используя подходящий реагент, такой как TFA в метилен хлориде (способ AM), с получением Ixxi. Схема 14. Общий путь получения 4-замещенных 1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-илциклопентил)метил N-метил сульфамидов Соединения формулы (I), где X является -N(СН 3)-, могут быть получены из соединений Ixix. Как показано на схеме 14, сульфамид Ixix восстанавливают подходящим агентом, таким как LiAlH4 в THF при повышенной температуре с получением защищенного N-метил сульфамида Ixxii (способ AN). С группы TBDMS снимают защиту с использованием подходящей кислоты, такой как водная HCI (способ Соединения формулы (I), где X являются О, и m = 2, могут быть получены из соединений Ix. Как пока 3 аНо на Схеме 15, спирт Ix преобразуют в подходящую отходящую группу, такую как мезилат Ixxix,используя метансульфонил хлорид и соответствующее основание, такое как триэтиламин в DCM (способ- 27024006 АО). Образованный мезилат вытесняется группой нитрила, используя подходящий нуклеофил, такой как цианистый натрий в DMSO при повышенной температуре (способ АР), с получением нитрила Ixxx, который восстанавливают до альдегида Ixxxi с использованием подходящего восстановителя, такого как DIBAL в DCM (способ AQ). Дальнейшее восстановление Ixxxi с использованием подходящего реагента,такого как натрий тетрагидроборат в метаноле дает спирт Ixxxii (способ AR). Обработка Ixxxii сульфаматирующим реагентом, таким как хлорсульфонамид в ацетонитриле в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин, дает защищенный сульфамат Ixxxiii (способ J). Удаление TBDMS обработкой кислотой, такой как HF.пиридин, в пиридине/THF согласно способу AS дает соединения формулы Ixxxiv. Схема 16. Синтез диастереомерной смеси (1S, 2R,4R)-4-4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-2-гидроксициклопентил сульфамата и (1R,2S,4S)-4-4-[(1S)-2,3 дигидро-1 Н-инден-1-иламино]-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил-2-гидроксициклопентил сульфамата Соединения формулы (I), где X являются О, и m = 0, могут быть получены из 3-циклопентен-1-ола(Ixxxv). Как показано на схеме 16, спирт Ixxxv активируют превращением в подходящую отходящую группу, такую как мезилат Ixxxvi, используя метансульфонил хлорид и соответствующее основание, такое как пиридин v DMAP в DCM (Способ AT). Обработка мезилата Ixxxvi основным Ixxxvii в присутствии карбоната цезия в DMF при повышенной температуре (способ AU) дает Ixxxviii. Обработка алкенаIxxxviii соответствующим хиральным дигидроксилирующим агентом, таким как AD-смесь- (SigmaAldrich) в трет-бутиловом спирте (Способ AV), дает диол Ixxxix, который после сульфации хлорсульфонамидом, как описано в способе J, дает диастереомерную смесь сульфаматов хс и xci (Способ AW). В изобретении также описаны промежуточные соединения синтеза, которые могут использоваться для получения соединений формулы (I). В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IX) где изображенные стереохимические конфигурации указывают абсолютную стереохимию;Raa и Rbb - каждый независимо водород или гидроксильная защитная группа или Raa и Rbb вместе формируют циклическую защитную группу диола и переменные Rd, Re и Rf имеют значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I). Употребляемый здесь термин "гидроксильная защитная группа" означает химическую группу, которая i) реагирует с гидроксильной функциональной группой субстрата с образованием защищенного субстрата; ii) устойчива к условиям реакции, которым будет подвергнут защищенный субстрат; и iii) может удаляться с защищенного субстрата для высвобождения гидроксильной функциональной группы в условиях, совместимых с другими присутствующими в субстрате функциональными группами. Гидроксильные группы 1,2-и 1,3 диолов могут быть индивидуально защищены или могут быть совместно защищены циклической защитной группой диола. Примеры подходящих гидроксильных защитных групп и защитных групп диола могут быть найдены в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Описано соединение формулой (X) Где изображенные стереохимические конфигурации указывают абсолютную стереохимию;Raa - водород или гидроксильная защитная группа иRbb - водород или гидроксильная защитная группа илиRaa и Rbb вместе образуют циклическую защитную группу диола; и переменные Rb, Rd, Re и Rf имеют значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I). Соединение формулы (X) характеризуется формулой (Ха) где Ar - необязательно замещенная группа арила. В некоторых вариантах осуществления Ar - необязательно замещенная группа фенила. В некоторых вариантах осуществления Ar - пара-метоксифенил. Соединение формулы (Ха) выбирают из группы, состоящей из где Ar - такой, как описано выше для формулы (Ха). Описано соединение формулы (XI) или формулы (XII) где изображенные стереохимические конфигурации указывают абсолютную стереохимию;Raa - водород или гидроксильная защитная группа иRbb - водород или гидроксильная защитная группа;Rcc - водород или гидроксильная защитная группа; илиRaa и Rbb вместе образуют циклическую защитную группу диола; илиRaa и Rcc вместе образуют циклическую защитную группу диола; и кольцо А и переменные Rb, Rd, Re и Rf имеют значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I). В некоторых вариантах соединение характеризуется формулой (XIa) или (XIIa)