C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич

C28-АМИНЫ C3-МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СОЗРЕВАНИЯ ВИЧ Приведены описания соединений, имеющих лекарственные свойства и обладающих биологической активностью, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и способов их применения. В частности, предложены С 28-амины С 3-модифицированных производных бетулиновой кислоты, обладающие исключительной противовирусной активностью, в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Данные соединения можно применять для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД. В частности, в данном изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли: Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США 61/437870, поданной 31 января 2011 г. Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы для борьбы с ВИЧ, и более конкретно, к соединениям, являющимся производными бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способам получения данных соединений. Уровень техники ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекция остается серьезной медицинской проблемой; по данным на конец 2007 года в мире зарегистрировано 45 млн инфицированных. Количество случаев ВИЧ и СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита) быстро увеличивается. В 2005 году было зарегистрировано приблизительно 5 млн новых случаев инфицирования и 3,1 млн людей умерли от СПИД. Современные лекарства, подходящие для лечения ВИЧ, включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT) или одобренные однотаблеточные комбинации, содержащие данные ингибиторы: зидовудин (или AZT, или Ретровир), диданозин (или Видекс), ставудин (или Зерит), ламивудин (или 3 ТС, или Эпивир), зальцитабин (или DDC, или Хивид), абакавира сукцинат (или Зиаген), тенофовира дизопроксила фумарат (или Виреад), эмтрицитабин (или FTC - Эмтрива), Комбивир (содержит 3 ТС + AZT), Тризивир (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Эпзиком (содержит абакавир и ламивудин), Трувада (содержит Виреад и Эмтрива); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Вирамун), делавирдин (или Рескриптор) и эфавиренз(или Сустава), Атрипла (Трувада + Сустава) и этравирин; пептидомиметические ингибиторы протеазы или одобренные препараты, содержащие данные ингибиторы: саквинавир, индинавир, ритонавир,нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Калетра(лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир(Реатаз) и типранавир (Аптивус); ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Исентресс), и ингибиторы проникновения в клетку, такие как энфувиртид (Т-20) (Фузеон) и маравирок (Селзентри). Каждое из данных лекарств может только на время сдержать вирусную репликацию, если используется одно. Однако при использовании в комбинации данные лекарства оказывают сильное действие на вирусемию и прогрессирование заболевания. Действительно, недавно зарегистрировано значительное уменьшение смертности среди пациентов, страдающих СПИД, как следствие широкого использования комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, у 30-50% пациентов терапия комбинированными препаратами в итоге может оказаться безуспешной. Недостаточная действенность лекарств, некомплаентность, ограниченное проникновение в ткани и ограничения специфичности действия лекарств в некоторых типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут быть фосфорилированы в покоящихся клетках) могут являться причиной неполного подавления чувствительных вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 в сочетании с высокой частотой мутаций приводят к возникновению вариантов, резистентных к воздействию лекарства, и являются причиной терапевтических неудач при использовании субоптимальных концентраций лекарства. Поэтому для получения более широких возможностей для лечения необходимы новые агенты,обладающие активностью в отношении ВИЧ, которые характеризуются ясно выраженной картиной резистентности и имеют благоприятные фармакокинетические свойства и профиль безопасности. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов проникновения ВИЧ являются примерами новых классов агентов, обладающих активностью в отношении ВИЧ, дальнейшему изучению которых посвящен ряд исследований. Ингибиторы присоединения ВИЧ представляют собой другой подкласс противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ gp120 и мешают взаимодействию поверхностного белка gp120 и рецептора CD4 клетки-хозяина. Соответственно, данные соединения препятствуют присоединению ВИЧ к CD4-Т-клетками человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Усилия, направленные на получение соединений, обладающих максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных агентов, позволили создать ингибиторы присоединения ВИЧ с улучшенными свойствами. В частности,ингибиторы присоединения ВИЧ описаны в US 7354924 и US 2005/0209246. Друг новый класс соединений для лечения ВИЧ-инфекции составляют ингибиторы созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, на которой ВИЧ становится инфекционным в результате последовательных расщеплений белка gag ВИЧ-протеазой, что в итоге приводит к высвобождению капсидного белка (СА). Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке и созреванию капсида ВИЧ, образованию внешней защитной оболочки или выходу из клеток человека. В результате образуются неинфекционные вирусные частицы, что предотвращает следующие циклы ВИЧ-инфекции. Показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты обладают высокой активностью в отношении ВИЧ в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Например, в US 7365221 описаны моноацилированные бетулиновые и дигидробетулиновые производные и их использование в качестве агентов, обладающих активностью в отношении ВИЧ. Согласно ссылке 221 этерификация бетулиновой кислоты (1) некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарильная и 3',3'-диметилсукцинильная группы, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996. Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, которые являются агентами, обладающими высокой активностью в отношении ВИЧ, также описаны в патенте США 5679828. Этерификация гидроксила 3-углерода бетулина янтарной кислотой также приводит к получению соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-1 (Pokrovskii, A.G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol. "Vector", 9:485-491 (2001. Другие ссылки на использование соединений, представляющих собой производные бетулиновой кислоты, для лечения ВИЧ-инфекции включают US 2005/0239748 и US 2008/0207573, а такжеBevirimat или РА-457, данное соединение имеет химическую формулу С 36 Н 56 О 6 и системное (ИЮПАК) название 3-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овая кислота. Настоящее описание также включает ссылку на заявку Bristol-Myers Squibb "MODIFIED C-3MATURATION INHIBITORS", USSN 13/151722, поданную 2 июня 2011 г. В настоящее время в данной области техники существует необходимость в новых соединениях, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также в новых фармацевтических композициях, содержащих указанные соединения. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, приведенное ниже, или его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические препараты указанного соединения и их применение для лечения пациентов, страдающих от вирусной инфекции, такой как ВИЧ-инфекция, или чувствительных к вирусной инфекции. Соединение формулы I является эффективным противовирусным агентом, в частности эффективным ингибитором ВИЧ. Данное соединение может применяться в лечении ВИЧ-инфекции и СПИД. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I,или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 представляет собой изопропенил или изопропил;X представляет собой фенильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -галогена, -гидроксила, -С 1-6 алкила,-С 1-6 алкокси и -COOR2;R4 может быть выбран также из группы, состоящей из:C1-20 алкила, -COR10, -SO2R3 и -SO2NR2R2; при условии, что только один из R4 или R5 может быть выбран из группы, состоящей из -COR10,-SO2R3 и -SO2NR2R2; илиR10 может быть выбран также из группы, состоящей из:R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -С 1-6 алкилзамещенного С 1-20 алкила, арила, гетероарила и -С 1-6 алкил-Q1, или R6 и R7 вместе с соседним атомом N образуют цикл,выбранный из группы, состоящей из:R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила,-С 1-6 алкилзамещенного С 1-20 алкила, -С 1-6 алкилгетероарила, -С 1-6 алкилзамещенного гетероарила,-С 1-6 алкил-NR2R2, -С 1-6 алкил-CONR2R2, -С 1-6 алкил-Q1, C3-6 циклоалкил-Q1, илиR8 и R9 также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила иR14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила и -С 1-6 алкилзамещенного где термин "арил" означает моноциклическую или полициклическую группу конденсированных колец, содержащую в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющую полностью конъюгированную -электронную систему; термин "гетероарил" означает моноциклическую группу или группу конденсированных колец,имеющую полностью конъюгированную -электронную систему и содержащую в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Согласно другому варианту осуществления изобретения предложен способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, особенно в тех случаях, когда указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы II, описанного выше, в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и разбавитель. В данном изобретении также предложены промежуточные соединения, которые могут быть использованы для получения соединения формулы I. Другие важные аспекты настоящего изобретения описаны ниже. Подробное описание изобретения Так как соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и поэтому существовать в виде смесей диастереоизомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает индивидуальные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I, II и III, а также их смеси. Определения. Если прямо не указано иное, в данном описании может быть использован один или более чем один из следующих терминов, которые имеют определенные ниже значения."Н" означает атом водорода, включая его изотопы, такие как дейтерий. Термин "С 1-6 алкил" в контексте данного описания и формулы изобретения (если не указано иное) означает алкильные группы с нормальной или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п. Термин "С 1-С 4-фторалкил" относится к F-замещенному С 1-С 4-алкилу, у которого по меньшей мере один атом Н замещен атомом F и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом F. Термин "галоген" относится к атому хлора, брома, йода или фтора. Термин "арил" или "Ar" относится к моноциклическим или состоящим из конденсированных колец(т.е. из колец, которые имеют общие пары атомов углерода) полициклическим группам, содержащим в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющим полностью конъюгированную-электронную систему. Примеры арильных групп включают фенил, нафталинил и антраценил, но не ограничены ими. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная арильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила,циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, N-карбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси,О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалогенметила, и объединены с образованием 5- или 6-членного гетероалициклического кольца. В контексте данного описания термин "гетероарил" относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец (т.е. из колец, которые имеют общую пару атомов), содержащим в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота,кислорода и серы и, кроме того, имеющим полностью конъюгированную -электронную систему. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть присоединена через атом углерода или атом азота,принадлежащие данной гетероарильной группе. Следует отметить, что термин гетероарил включаетN-оксид исходного гетероарила, если образование такого N-оксида является возможным в соответствии с принципами образования химических связей, известными в данной области техники. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил,тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил,бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил. диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил, но не ограничены ими. Замещенная гетероарильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, N-карбамила, С-амидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -NRxRy, где Rx и Ry являются такими, как определено выше. В контексте данного описания термин "гетероалициклическая" группа относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец, содержащим в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Подразумевается, что данные кольца выбраны из колец, которые имеют стабильные связи, и не включают системы,существование которых является невозможным. Данные кольца также могут иметь одну или более чем одну двойную связь. Однако данные кольца не имеют полностью конъюгированной -электронной системы. Примеры гетероалициклических групп включают азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил, но не ограничены ими. Замещенная гетероалициклическая группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо,С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry являются такими, как определено выше. Термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с нормальной цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда в данном описании указана область числовых значений, например "1-20", это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительным является алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная алкильная группа содержит предпочтительно одну или более замещающих групп, индивидуально выбранных из тригалогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоал-5 023578 кокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо,С-тиоамидо, N-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила и объединенных с образованием 5- или 6-членного гетероалициклического кольца. Термин "циклоалкил" относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец (т.е. из колец, которые имеют общую пару атомов углерода), содержащим в качестве кольцевых атомов только атомы углерода, где одно или более чем одно кольцо не имеет полностью конъюгированной -электронной системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропан,циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан, но не ограничены ими. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная циклоалкильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, индивидуально выбранную из алкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси,алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила,О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, N-амидо,С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалоген-метансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -NRxRy, где Rx и Ry являются такими, как определено выше. Термин "алкенил" относится к алкильной группе, такой, как определено в данном описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Термин "алкинил" относится к алкильной группе, такой, как определено в данном описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин "гидрокси" относится к группе -OH. Термин "алкокси" относится к группе -O-алкил и -O-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено в данном описании. Термин "арилокси" относится к группе -O-арил и -O-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено в данном описании. Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O-, где гетероарил является таким, как определено в данном описании. Термин "гетероалициклокси" относится к гетероалициклической -O-группе, где гетероалициклическая группа является такой, как определено в данном описании. Термин "тиогидрокси" относится к группе -SH. Термин "тиоалкокси" относится к группе S-алкил и -S-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено в данном описании. Термин "тиоарилокси" относится к группе -S-арил и -S-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено в данном описании. Термин "тиогетероарилокси" относится к группе гетероарил-S-, где гетероарил является таким, как определено в данном описании. Термин "тиогетероалициклокси" относится к гетероалициклической-S-группе, где гетероалициклическая группа является такой, как определено в данном описании. Термин "карбонил" относится к группе -C(=O)-R", где R" выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой атом углерода) и гетероалициклической группы (присоединенной через кольцевой атом углерода),все из которых являются такими, как определен в данном описании. Термин "альдегид" относится к карбонильной группе, где R" представляет собой атом водорода. Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(=S)-R", где R" является таким, как определено в данном описании. Термин "кето" относится к группе -CC(=O)C-, где атом углерода с любой из сторон или с обеих сторон от С=О может представлять собой алкил, циклоалкил, арил или атом углерода гетероарильной или гетероалициклической группы. Термин "тригалогенметанкарбонил" относится к группе Z3CC(=O)-,где указанный Z представляет собой атома галогена. Термин "С-карбокси" относится к группе -C(=O)O-R", где R" является таким, как определено в данном описании. Термин "О-карбокси" относится к группе R"C(-O)O-, где R" является таким, как определено в данном описании. Группа "карбоновой кислоты" означает группу С-карбокси, у которой R" представляет собой атом водорода. Термин "тригалогенметил" относится к группе -CZ3, где Z представляет собой группу галогена, такую, как определено в данном описании. Термин "тригалогенметансульфонил" относится к группе Z3CS(=O)2-, где Z является таким, как определено выше. Термин "тригалогенметансульфонамидо" относится к группе Z3CS(=O)2NRx-, где Z является таким,как определено выше, и Rx представляет собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "сульфинил" относится к группе -S(=O)-R", где R" представляет собой (С 1-6)алкил. Термин "сульфонил" относится к группе -S(=O)2R", где R" представляет собой (С 1-6)алкил. Термин "S-сульфонамидо" относится к группе -S(=O)2NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "N-сульфонамидо" относится к группе R"S(=O)2NRx-, где Rx представляет собой Н или(С 1-6)алкил. Термин "О-карбамил" относится к группе -OC(=O)NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "N-карбамил" относится к группе RxOC(=O)NRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "О-тиокарбамил" относится к группе -OC(=S)NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "N-тиокарбамил" относится к группе RxOC(=S)NRy-, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "амино" относится к группе -NH2. Термин "С-амидо" относится к группе -C(=O)NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "С-тиоамидо" относится к группе -C(=S)NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "N-амидо" относится к группе RxC(=O)NRy-, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "уреидо" относится к группе -NRxC(=O)NRyRy2, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "гуанидино" относится к группе -RxNC(=N)NRyRy2, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "амидино" относится к группе RxRyNC(=N)-, где Rx и Ry независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Термин "циано" относится к группе -CN. Термин "силил" относится к группе -Si(R")3, где R" представляет собой (С 1-6)алкил или фенил. Термин "фосфонил" относится к группе P(=O)(ORx)2, где Rx представляет собой (С 1-6)алкил. Термин "гидразино" относится к группе -NRxNRyRy2, где Rx, Ry и Ry2 независимо представляют собой Н или (С 1-6)алкил. Группа "циклический N-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом" означает Любые две соседние R-группы могут быть объединены с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом,которое содержало исходные R-группы. Известно, что атомы азота в гетероарильных системах могут "участвовать в образовании двойной связи в гетероарильном кольце", и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат гетероарильные группы с 5-членными кольцами. Это определяет, могут ли атомы азота присоединять заместители в соответствии с принципами образования химических связей,известными в данной области техники. Описание изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химических связей. Подразумевается, что формула изобретения не включает структуры, о которых известно, что они являются нестабильными или которые не могут существовать согласно данным, описанным в литературе. В объем настоящего изобретения включены фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных в данном документе. Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного описания и формулы изобретения включает нетоксичные соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, молочная, сульфиновая, лимонная, малеиновая, фумаровая, сорбиновая, аконитовая, салициловая,фталевая кислоты и т.п., но не ограничены ими. Подразумевается, что термин "фармацевтически прием-7 023578 лемая соль" в контексте данного описания также включает соли кислотных групп, такие как карбоксилат,с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в особенности соли натрия или калия,соли щелочно-земельных металлов, в особенности соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и т.п.) и ли соли, образованные с замещенными низшими алкиламинами (например, с гидроксилзамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан) и ли соли, образованные с такими основаниями, как пиперидин или морфолин. Как указано выше, соединения согласно настоящему изобретению также включают "пролекарства". Термин "пролекарство" в контексте данного описания включает термин "пролекарства в виде сложных эфиров" и термин "пролекарства в виде простых эфиров". Термин "пролекарства в виде сложных эфиров" в контексте данного описания включает сложные эфиры и карбонаты, полученные в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники, в результате взаимодействия одной или более чем одной гидроксильной группы соединений формулы I с алкил-, алкокси- или арилзамещенными ацилирующими агентами или с фосфорилирующим агентом, приводящего к образованию ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, эфиров аминокислот, фосфатов, полуэфиров кислот, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными. Примеры таких пролекарства в виде сложных эфиров включают Термин "пролекарства в виде простых эфиров" включает фосфатацетали и О-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарств в виде простых эфиров включают Как указано выше, данное изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из соединения формулы I где R1 представляет собой изопропенил или изопропил;J и Е независимо представляют собой -H или -СН 3 и Е отсутствует, когда имеет место двойная связь;X представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А,где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -галогена,-гидроксила, -С 1-6 алкила, -С 1-6 алкокси и -COOR2;R3 представляет собой -С 1-6 алкил или алкилзамещенный С 1-6 алкил;R4 может быть выбран также из группы, состоящей из:R5 выбран из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила, -С 1-6 алкилзамещенного алкила, -COR10, -SO2R3 и -SO2NR2R2; при условии, что только один из R4 или R5 может быть выбран из группы, состоящей из -COR10,-SO2R3 и -SO2NR2R2; илиR10 может быть выбран также из группы, состоящей из:R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -С 1-6 замещенного алкила,арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила и -С 1-6 алкил-Q1, илиR8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -С 3-6 циклоалкила,-С 1-6 замещенного алкила, -С 1-6 алкилгетероарила, -С 1-6 алкилзамещенного гетероарила, -C1-6 алкил-NR2R2,-C1-6 алкил-CONR2R2, -С 1-6 алкил-Q1, C3-6 циклоалкил-Q1; илиR8 и R9 также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила иR14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила и -С 1-6 алкилзамещенного алкила; или Более предпочтительные соединения включают соединения формулы I где R1 представляет собой изопропенил или изопропил;X представляет собой фенильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -галогена, -гидроксила, -С 1-6 алкила,-С 1-6 алкокси и -COOR2;R4 может быть выбран также из группы, состоящей из:R5 выбран из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила, -С 1-6 алкилзамещенного алкила, -COR10, -SO2R3 и -SO2NR2R2; при условии, что только один из R4 или R5 может быть выбран из группы, состоящей из -COR10,-SO2R3 и -SO2NR2R2; илиR10 может быть выбран также из группы, состоящей из:R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -С 1-6 замещенного алкила,арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила и -С 1-6 алкил-Q1; илиR8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила,-С 1-6 замещенного алкила, -С 1-6 алкилгетероарила, -С 1-6 алкилзамещенного гетероарила, -C1-6 алкил-NR2R2,-C1-6 алкил-CONR2R2, -С 1-6 алкил-Q1, C3-6 циклоалкил-Q1; илиR8 и R9 также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила иR14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -С 1-6 алкила и -С 1-6 алкилзамещенного алкила; или где термин "арил" означает моноциклическую или полициклическую группу конденсированных колец, содержащую в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющую полностью конъюгированную -электронную систему; термин "гетероарил" означает моноциклическую группу или группу конденсированных колец,имеющую полностью конъюгированную -электронную систему и содержащую в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Из данной группы соединений более предпочтительными являются соединения, у которых X представляет собой фенильное кольцо. Еще более предпочтительными являются соединения формулы I, у которых X представляет собой фенильное кольцо и Y находится в пара-положении. Предпочтительные соединения также включают соединения формулы I, у которых в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -OH, -галогена, -С 1-3 алкила и-С 1-3 алкокси, где -галоген выбран из группы, состоящей из -Cl, -F и -Br, при этом -F является более предпочтительным. Предпочтительные соединения также включают соединения формулы I, у которых Y представляет собой -COOR2 и более предпочтительно -COOH. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения предложено соединение формулы 1 а, приведенной ниже, где X представляет собой фенильное кольцо и Y представляет собой Согласно данному варианту осуществления изобретения также предпочтительно, когда в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -галогена, -OH, -C1-3 алкила и-C1-3 алкокси. Особенно предпочтительно, когда в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -H, -фтора, -хлора, -OH, -метила и -метокси. Другие соединения, предпочтительные согласно изобретению, включают следующие соединения: Более предпочтительные соединения включают следующие соединения: Соединения согласно настоящему изобретению, включая все описанные выше варианты осуществления изобретения, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции,внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузии), путем ингаляции спрея или ректально и другими способами, в стандартной лекарственной форме, содержащей нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, известные специалисту в данной области. Препараты также могут включать один или более чем один адъювант. Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Данное лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит одно или более чем одно соединение формул I, II и/или III в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. В контексте данного описания термин "количество, достаточное для эффективного ингибирования вирусной инфекции", означает общее количество каждого активного компонента, используемое в композиции и методике, которое является достаточным, чтобы оказать на пациента значимое благоприятное воздействие, т.е. вызвать характеризуемое ингибированием ВИЧ-инфекции предотвращение, ослабление или излечение острых состояний. Когда данный термин относится к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, он означает количество только данного ингредиента. Когда данный термин относится к комбинации, он означает общее количество активных ингредиентов, которое обеспечивает терапевтический эффект, независимо от того, вводят данные активные ингредиенты в комбинации,последовательно или одновременно. Термины "лечить, подвергать лечению, лечение" в контексте данного описания и формулы изобретения означают предупреждение, ослабление или излечение заболеваний, ассоциированных с ВИЧинфекцией. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме суспензий или таблеток для перорального введения, а также в форме назальных спреев, стерильных инъекционных препаратов, например стерильных инъекционных водных или масляных суспензий, или в форме суппозиториев. В данных фармацевтических композициях могут быть использованы фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических препаратов. Композиции согласно изобретению в форме суспензии для перорального введения получают в соответствии с методиками, широко известными в области фармацевтических препаратов, данные композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, альгиновую кислоту или альгинат натрия, в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу, в качестве усилителя вязкости, и подсластители/корригенты, известные в данной области техники. Композиции согласно изобретению в форме таблеток с немедленным высвобождением активного ингредиента могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, крахмал, стеарат магния и лактозу, и/или другие эксципиенты, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества,известные в данной области техники. Препараты соединений согласно изобретению в форме инъекционных растворов или суспензий могут быть изготовлены в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих нетоксичных разбавителей или растворителей, приемлемых для парентерального введения, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих и суспендирующих агентов, таких как стерильные нейтральные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Соединения, описанные в данном документе, могут вводиться человеку перорально в диапазоне доз приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела в виде дробных доз, обычно в течение продолжительного периода, например в течение нескольких суток, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет приблизительно от 1 до 10 мг/кг массы тела перорально в виде дробных доз. Другой предпочтительный диапазон доз составляет приблизительно от 1 до 20 мг/кг массы тела в виде дробных доз. Однако обычно подразумевается, что конкретный уровень дозы и частота введения, назначаемые пациенту, могут варьировать и зависят от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и продолжительность введения,скорость экскреции, комбинацию лекарств, тяжесть конкретного состояния, а также от самого реципиента, получающего лечение. В изобретении также предложены комбинации соединений формул I, II и/или III, описанных выше,с одним или более чем одним другим агентом, который может быть использован в лечении СПИД. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть эффективно введены в комбинации с эффективным количеством противовирусных средств для лечения СПИД, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или вакцин, например таких, как агенты, приведенные в следующей неограничивающей таблице, в периоды, предшествующие введению указанных агентов и/или после их введения. Противовирусные средства.