Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы

СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I) Цинь Дунхой (US), Джоши Хемант,Тангирала Рагхурам (IN), Кристенсен Зигфрид Бенджамин IV (умер) Медведев В.Н. (RU) которые являются ингибиторами ацильного кофермента А: диацилглицеринацилтрансфераза 1(ДГАТ-1), к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам для их получения и к их применению в терапии для профилактики или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ДГАТ-1 или при которых модулирование активности ДГАТ-1 может оказать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, связанные с ожирением заболевания, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию,неалкогольный стеатогепатит, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром,инфекцию вирусом гепатита С, акне или другие кожные расстройства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ (NO.2) ЛИМИТЕД (GB) Область техники Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами ацильного кофермента А: диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (ДГАТ-1), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для профилактики или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ДГАТ-1, или при которых модулирование активности ДГАТ-1 может оказывать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, связанные с ожирением расстройства, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию,неалкогольный стеатогепатит, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, инфекцию вирусом гепатита С, акне или другие кожные расстройства. Уровень техники Ожирение представляет собой медицинское состояние, которое уже достигло эпидемических пределов среди населения во множестве стран по всему миру. Оно является состоянием, которое также связано с или вызывает другие заболевания или состояния, которые нарушают жизненную активность и стиль жизни. Ожирение считается серьезным фактором риска для других заболеваний или состояний,таких как диабет, гипертензия и артериосклероз. Также известно, что повышенная масса тела из-за ожирения может ложиться грузом на суставы, такие как коленные суставы, вызывая артрит, боль и тугоподвижность. Из-за того что переедание и ожирение становится серьезной проблемой среди населения, многие люди в настоящее время заинтересованы в потере веса, снижении веса и сохранении здоровой массы тела и желаемого стиля жизни. Одним из подходов к лечению ожирения является снижение поглощения пищи и/или гиперлипидемия. Было выдвинуто предположение, что молекулы, которые разработаны для предотвращения аккумуляции триглицеридов, будут не только снижать ожирение, но также оказывать дополнительный благоприятный эффект снижения резистентности к инсулину, первичного фактора, играющего роль в развитии диабета. Ацильный кофермент А: диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (ДГАТ-1) является одним из двух известных ДГАТ ферментов, которые катализируют конечную стадию синтеза триглицерида у млекопитающих. ДГАТ-1 является ферментом, который вовлечен в развитие и диабета, и резистентности к инсулину. Изучения мышей с дефицитом ДГАТ-1 показали, что дефицит ДГАТ-1 защищает от резистентности к инсулину и ожирения, см. Chen, H.C. et al., J Clm Invest., 109(8), 1049-1055 (2002). Поэтому ингибиторы ДГАТ-1 могут применяться для лечения метаболических расстройств, например, ожирения, диабета 2 типа и синдрома резистентности к инсулину (или метаболического синдрома) и других ассоциированных или родственных заболеваний и состояний. Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый R7 независимо является Н или C1-С 3 алкилом; каждый X независимо является С или N, при условии, что по крайней мере два X являются С;Y является N или CR3, где R3 является Н, C1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или С 1-С 4 алкокси,где указанный С 1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-С 4 алкокси;n равно 0-1, при условии, что если n равно 0, Y является CR3; или его фармацевтически приемлемым солям. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения ожирения, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I)(А) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R4 является СН 2 СООН или СООН; каждый R7 независимо является Н или C1-С 3 алкилом; каждый X независимо является С или N, при условии, что по крайней мере два X являются С;Y является N или CR3, где R3 является Н, C1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или С 1-С 4 алкокси,где указанный C1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-С 4 алкокси;n равно 0-1, при условии, что если n равно 0, Y является CR3; или его фармацевтически приемлемая соль. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I)(В) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R4 является СН 2 СООН или СООН; каждый R7 независимо является Н или C1-С 3 алкилом; каждый X независимо является С или N, при условии, что по крайней мере два X являются С;Y является N или CR3, где R3 является Н, С 1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или С 1-С 4 алкокси,где указанный C1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-С 4 алкокси;n равно 0-1, при условии, что если n равно 0, Y является CR3; или его фармацевтически приемлемая соль. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I)(С) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый R7 независимо является Н или C1-С 3 алкилом; каждый X независимо является С или N, при условии, что по крайней мере два X являются С;Y является N или CR3, где R3 является Н, С 1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или С 1-С 4 алкокси,где указанный С 1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-С 4 алкокси;m равно 0-3; или его фармацевтически приемлемая соль. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) (D) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый R7 независимо является Н или C1-С 3 алкилом; каждый X независимо является С или N, при условии, что по крайней мере два X являются С;Y является N или CR3, где R3 является Н, C1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или С 1-С 4 алкокси,где указанный C1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и C1-С 4 алкокси;m равно 0-3; или его фармацевтически приемлемая соль. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I)(F) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R3 является Н, С 1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или C1-С 4 алкокси, где указанный C1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена,гидроксила и С 1-С 4 алкокси;m равно 0-3; или его фармацевтически приемлемая соль. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) (Н) где R1 является C1-С 6 алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила,OCF3, -OCF2H, трифторметила, метокси, этокси, циано, Cl и F;R3 является Н, C1-С 6 алкилом, гидроксилом, галогеном или C1-С 4 алкокси, где указанный C1-С 6 алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена,гидроксила и С 1-С 4 алкокси;m равно 0-2; или его фармацевтически приемлемая соль. Конкретные соединения в соответствии с данным изобретением включают: или его фармацевтически приемлемая соль. Специалист в данной области техники поймет, что соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь альтернативные наименования при применении различных программных средств, которые присваивают имена. Следующие представленные соединения имеют альтернативные химические наименования, показанные в таблице ниже. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (I)(A), (I)(B), (IMC), (I)(D), (I)(E),(I)(F), (I)(G), (I)(H), (I)(K) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (I)(А), (I)(B), (I)(C), (I)(D), (I)(E),(IMF), (I)(G), (I)(H), (I)(K) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении ожирения. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (IMA), (I)(B), (I)(C), (I)(D), (I)(E),(I)(F), (I)(G), (I)(H), (I)(K) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям, для получения лекарственного средства для лечения ожирения. Обычно, но не всегда, соли в соответствии с данным изобретением являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, обозначенные термином "фармацевтически приемлемые соли" включают нетоксичные соли соединений в соответствии с данным изобретением. Соли описанных соединений, содержащие щелочной амин или другую щелочную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота,салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды,йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин 1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты,-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, миндаляты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты. Соли описанных соединений, содержащие группу карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, который включает соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), алюминиевые соли и аммониевые соли, а также соли,полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2 гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин,дегидроабиетиламин, N,N'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, холин,квинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться для получения соединений в соответствии с данным изобретением, и они должны рассматриваться как другой аспект данного изобретения. Эти соли, такие как щавелевый- или трифторацетат, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут применяться для получения солей, применяемых в качестве промежуточных соединений для получения соединений в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемых солей. В данном описании термин "соединение формулы (I)" относится к одному или более соединениям,соответствующим формуле (I). Соединение формулы (I) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии оно может существовать в кристаллической или не кристаллической форме или в форме их смеси. Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических и не кристаллических соединений. В кристаллических сольватах молекулы растворителя вводят в кристаллическую матрицу во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как, но не ограниченные ими, этанол, изопропанол, ДМСО, уксусную кислоту, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который вводят в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, введенным в кристаллическую решетку, обычно называют "гидраты". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты. Специалист в данной области техники поймет, что определенные соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты,могут обладать полиморфизмом (т.е. способностью существовать в различных кристаллических структурах). Такие различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы." Данное изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковую химическую композицию, но отличаются заполнением, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Поэтому полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют различную температуру плавления, ИК-спектр и порошковую рентгеновскую дифрактограмму,которые могут применяться для идентификации. Специалист в данной области техники поймет, что различные полиморфы могут быть получены, например, изменением или корректировкой условий реакции или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменение температуры, давления или растворителя могут давать полиморфы. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой в определенных условиях. Соединение формулы (I) или его соль может существовать в стереоизомерных формах (например,оно содержит один или более асимметричных атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем данного изобретения. Также понятно, что соединение или соль формулы (I) может существовать в таутомерных формах, отличных от той, которая показана на формуле, и они также включены в объем данного изобретения. Также понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подвиды конкретных групп, определенных выше. Объем данного изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно насыщенные смеси. Также понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подвиды конкретных групп, определенных выше. Данное изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям формулы (I) и другим, но в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно имеющихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, НС, 13 С, 14 С, 15N, 17O, 18O, 31 Р, 32 Р,35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов,включены в объем данного изобретения. Изотопно меченные соединения в соответствии с данным изобретением, например такие, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 14 С, применяют в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Тритированные, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, изотопы особенно предпочтительны из-за простоты получения и определения. 11 С и 18F изотопы особенно полезны в ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) и 125I изотопы особенно полезны в ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые применяются для получения изображений мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, дает определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например, повышенному периоду полураспада или пониженной дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в определенных обстоятельствах. Изотопно меченные соединения формулы I и другие соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением методов, описанных на схемах и/или в примерах ниже, замещением легко доступным изотопно меченным реагентом не изотопно меченного реагента. Определения Применяемые термины имеют общепринятое значение. Следующие определения призваны прояснить, но не ограничить, определяемые термины. В данном описании, если не указано иначе, термин "алкил" (или "алкилен") относится к прямому или разветвленному алкилу, предпочтительно содержащему от одного до двенадцати атомов углерода,которые могут быть не замещены или замещены, насыщены или не насыщены множеством степеней замещения, предпочтительно одной, двумя или тремя, включенными в данное изобретение. Подходящие заместители выбирают из группы, включающей галоген, амино, замещенную амино, циано, гидроксил,алкокси, сложный эфир, карбоновую кислоту и алкилтио. Примеры "алкила" в данном описании включают, но не ограничены ими, метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, третбутил, изопентил, н-пентил и подобные, а также их замещенные варианты. В данном описании, если не указано иначе, термин "циклоалкил" относится к незамещенному или замещенному моно- или полициклическому неароматическому насыщенному кольцу, которое необязательно включает алкиленовую связующую группу, к которой может быть присоединен циклоалкил. Примеры "циклоалкильных" групп включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные, а также их незамещенные и замещенные варианты. В данном описании, если не указано иначе, термин "алкокси" относится к группе -ORa, где Ra является С 1-С 4 алкилом или циклоалкилом, таким как определен выше. В данном описании термин "амид" относится к группе C(O)NRcRd, где Rc и Rd, каждый независимо,является Н, С 1-С 6 алкилом или С 3-С 6 циклоалкилом, или Rc являются оставшейся частью природной или неприродной аминокислоты. В данном описании термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к незамещенной или замещенной моно- или полициклической неароматической системе колец, содержащей один или более гетероатомов. Предпочтительные гетероатомы включают N, О и S, включая N-оксиды, оксиды и диоксиды серы. Предпочтительно кольцо имеет от трех до восьми членов и либо полностью насыщено, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Множество степеней замещения включено в данное определение. Примеры "гетероциклических" групп включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуранил, пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперазинил, пирролидинонил, пиперазинонил, пиразолидинил и их различные таутомеры. В данном описании термин "арил", если не определено иначе, означает ароматическую углеводо- 21023239 родную систему колец. Система колец может быть моноциклическая или конденсированная полициклическая (например, бициклическая, трициклическая и т.д.), замещенная или не замещенная. В различных вариантах моноциклическое арильное кольцо включает С 5-С 10 или С 5-С 7 или С 5-С 6, где количество атомов углерода относится к количеству атомов углерода, которые образуют систему колец. Система колец С 6, т.е. фенильное кольцо, является подходящей арильной группой. В различных вариантах полициклическим кольцом является бициклическая арильная группа, где замещаемые бициклические арильные группы включают С 8-С 12 или С 9-С 10. Нафтильное кольцо, которое содержит 10 атомов углерода, является подходящей полициклической арильной группой. Подходящие заместители арила описаны ниже в определении "необязательно замещенный". В данном описании термин "гетероарил", если не определено иначе, означает ароматическую систему колец, содержащую атомы углерода и по крайней мере один гетероатом. Гетероарил может быть моноциклическим или полициклическим, замещенным или незамещенным. Моноциклическая гетероарильная группа может иметь от 1 до 4 гетероатомов в кольце, а полициклический гетероарил может содержать от 1 до 10 гетероатомов. Полициклическое гетероарильное кольцо может содержать конденсированные, спиро или мостиковые кольцевые соединения, например, бициклический гетероарил является полициклическим гетероарилом. Бициклические гетероарильные кольца могут содержать от 8 до 12 атомов. Моноциклические гетероарильные кольца могут содержать от 5 до 8 атомов (углерода и гетероатомов). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими: бензофуран, бензотиофен, фуран, имидазол, индол, изотиазол, оксазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол,хинолин, хиназолин, хиноксалин, тиазол и тиофен. Подходящие заместители гетероарила описаны ниже в определении "необязательно замещенный". В данном описании термин "циано" относится к группе -CN. В данном описании термин "ацил" относится к группе C(O)Rb, где Rb является алкилом, циклоалкилом или гетероциклилом, каждый из которых определен выше. В данном описании термин "сложный эфир" относится к группе -C(O)ORe, где Re является C1 С 6 алкилом или С 3-С 6 циклоалкилом. В данном описании термин "мочевина" относится к группе -NRcC(O)NRd, где Rc и Rd, каждый независимо, является Н, С 1-С 6 алкилом или С 3-С 6 циклоалкилом. В данном описании термин "необязательно" означает, что описанное далее событие может случиться или не случиться и включает случившееся событие и не случившееся событие. В данном описании, если не определено иначе, фраза "необязательно замещенный" или ее варианты определяют необязательное замещение, включая множество степеней замещения, одной или более замещающими группами, предпочтительно одной, двумя или тремя. Фраза не должна интерпретироваться как дублирующая замещения, описанные и изображенные здесь. Примеры необязательных замещающих групп включают ацил, C1-С 6 алкил, алкилсульфонил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, мочевину, амид, гидроксил, оксо и нитро. Фармацевтические композиции В данном изобретении далее представлена фармацевтическая композиция (также называемая фармацевтическим составом), содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более наполнителей (также называемых носителями и/или разбавителями в области фармацевтики). Наполнители должны быть приемлемыми в том, чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывать неблагоприятное действие на реципиента (т.е. пациента). Согласно другому аспекту данного изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (или примешивание) соединения формулы I или его соли по крайней мере с одним наполнителем. Фармацевтические композиции могут быть в стандартных лекарственных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая форма может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы I или его соли или часть терапевтически эффективной дозы, такую, что несколько стандартных лекарственных форм могут вводиться в определенное время для достижения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные стандартные лекарственные композиции включают такие, которые содержат суточную дозу или субдозу, как указано здесь выше, или ее подходящую часть, активного ингредиента. Далее, такие фармацевтические композиции могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Фармацевтические композиции могут быть адаптированы к любому подходящему способу, например, пероральному (включая буккальный или подъязычный), ректальному, назальному, местному (например, буккальному, подъязычному или чрескожному), вагинальному или парентеральному (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или чрескожный) способам. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например, соединением активного ингредиента с наполнителями. Если она предназначена для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть в виде дискретных форм, таких как таблетки или капсулы; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло в воде или жидких эмульсий вода в масле. Соединение или соль в соответствии с данным изобретением или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением также может вводиться в виде конфет, вафель и/или жевательной резинки для введения в виде "быстрорастворимого" лекарственного средства. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Порошки или гранулы получают измельчением соединения до подходящего размера и смешиванием с так же измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать вкусовые добавки, консерванты, диспергирующие и красящие агенты. Капсулы получают получением порошковой смеси, как описано выше, которую засыпают в желатиновые или нежелатиновые оболочки. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены в порошковую смесь до засыпания. Разрыхлители или солюбилизирующие агенты, такие как агарагар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства после переваривания капсулы. Более того, при желании или необходимости, подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители также добавляют в смесь. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и подобные. Смазывающие вещества, применяемые в таких лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия,ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные. Таблетки получают, например, получением порошковой смеси, гранулированием или брикетированием, добавлением смазывающего агента и разрыхлителя, и прессованием в таблетки. Порошковую смесь получают смешиванием соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и, необязательно, со связующим агентом, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатином или поливинилпирролидоном, замедлителем растворения, таким как парафин, усилителем ресорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит,каолин или фосфат дикальция. Порошковая смесь может быть гранулирована смачиванием связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, мазь на основе аравийской камеди или растворы целлюлозных или полимерных материалов, с последующим пропусканием под давлением через сито. Альтернативно гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблетировочную машину, и полученные неполностью сформированные брикеты разламывают на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к отверстиям для формирования таблеток добавлением стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединение или соль в соответствии с данным изобретением также может быть объединено со свободнотекучим инертным носителем и прессовано в таблетки непосредственно, пропуская стадии гранулирования или брикетирования. Может быть нанесено чистое непрозрачное покрытие, состоящее из герметика или шеллака, покрытие из сахарного или полимерного материала и лак, состоящий из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для обозначения различных лекарственных форм. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в качестве стандартных лекарственных форм так, чтобы определенный объем содержал определенное количество активного ингредиента. Сиропы могут быть получены растворением соединения или соли в соответствии с данным изобретением в водном растворе с подходящим вкусом, а эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть составлены диспергированием соединения или соли в соответствии с данным изобретением в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители, и подобные. Если это возможно, стандартные лекарственные композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть получена для пролонгированногоили замедленного выделения, например, нанесением покрытия или включением порошкового материала в полимеры, воск или подобные. В данном изобретении таблетки и капсулы предпочтительны для введения фармацевтической композиции. В данном описании термин "лечение" включает профилактику и относится к облегчению указанного состояния, устранению или снижению одного или более симптомов состояния, замедлению или остановке развития состояния и профилактике или задержке повторного наступления состояния у ранее пораженного или диагностированного пациента или субъекта. Профилактика (или предотвращение или задержка наступления заболевания) обычно проводится введением лекарственного средства таким же или похожим методом, который применяют у пациента, с уже развившимся заболеванием или состоянием. В данном изобретении представлен способ лечения млекопитающих, особенно человека, страдающих от ожирения, диабета, гипертензии, депрессии, тревоги, лекарственного привыкания, наркомании или их сочетания. Такое лечение включает стадии введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли указанному млекопитающему, особенно человеку. Лечение также включает стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции,содержащее соединение формулы I или его соль, указанному млекопитающему, особенно человеку. В данном описании термин "эффективное количество" означает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани,системе, у животного или человека, которая ожидается, например, исследователем или клиницистом. Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такое количество, дает улучшенное лечение,заживление, профилактику или облегчение заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости развития заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для улучшения обычных физиологических функций. Для применения в терапии фармацевтически эффективные количества соединения формулы I, а также его соли, могут вводиться в виде неочищенного химического соединения. Дополнительно активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Хотя возможно, чтобы при применении в терапии фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его соли вводилось в виде неочищенного химического соединения, оно обычно присутствует в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или состава. Точное терапевтически эффективное количество соединения или его соли в соответствии с данным изобретением зависит от множества факторов, включая, но не ограничиваясь ими, возраст и массу тела субъекта (пациента), которого лечат, точное расстройство, требующее лечения и его тяжесть, природу фармацевтического состава/композиции и способа введения, и в конечном счете предписывается лечащим врачом или ветеринаром. Обычно соединение формулы I или его соль вводят для лечения в количестве от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела получателя (пациента, млекопитающего) в сутки, и более часто в интервале от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Приемлемые суточные дозы могут составлять от около 1 до около 1000 мг/сутки и, предпочтительно, от около 1 до около 100 мг/сутки. Это количество может даваться одной дозой в сутки или множеством (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более) субдозами в сутки так, чтобы суточная доза была такой же. Эффективное количество соли может быть определено как доля эффективного количества соединения формулы I как такового. Одинаковые дозы должны подходить для лечения (включая профилактику) других состояний, указанных здесь для лечения. В общем, определение подходящей дозы может легко осуществляться специалистом в области медицины или фармацевтики. Кроме того, данное изобретение включает соединение формулы I или его соли или его фармацевтическую композицию с по крайней мере одним другим лекарственным средством против ожирения и/или по крайней мере одним противодиабетическим лекарственным средством. Такие лекарственные средства против ожирения могут включать, например, метформин (или глюкофаг), антагонисты рецептора СВ 1,агонисты GLP-1, опиоидные антагонисты и ингибиторы повторного поглощения нейтротрансмиттера. Если соединение в соответствии с данным изобретением применяют в сочетании с другим лекарственным средством против ожирения или противодиабетическим лекарственным средством, специалист в данной области техники поймет, что доза каждого соединения или лекарственного средства в сочетании может отличаться от той, когда лекарственное средство или соединение применяют по отдельности. Подходящие дозы легко понимаются и определяются специалистом в данной области техники. Подходящая доза соединения формулы I или его соли и другого терапевтически активного агента(ов) и относительное время введения выбирается так, чтобы достигнуть желаемого объединенного терапевтического действия, и определяется и делится наблюдающим врачом или клиницистом. Получение соединений Общие схемы синтеза Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены множеством методов,включая хорошо известные стандартные методы синтеза. Иллюстративные общие методы синтеза представлены ниже, затем представлены конкретные соединения в соответствии с данным изобретением, полученные в рабочих примерах. Специалист в данной области техники поймет, что описанный здесь заместитель не совместим с описанными здесь методами синтеза, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент последовательности реакции для получения желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. На всех описанных ниже схемах защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп применяют, при необходимости, в соответствии с общими принципами химического синтеза. Защитные группы применяют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups inOrganic Synthesis, John WileySons, включено сюда в качестве ссылки в том, что касается защитных групп). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с применением методов, которые очевидны специалистам в данной области техники. Выбор процессов, а также условий реакции и порядка области техники. Выбор процессов, а также условий реакции и порядка их проведения должны соответствовать получению соединений в соответствии с данным изобретением. Синтез соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных и солей может осуществляться, как показано ниже на схемах 1-15, специалистом в данной области техники. В представленном ниже описании группы такие, как определены выше для соединений формулы (I), если не указано иначе. Исходные материалы коммерчески доступны или их получают из коммерчески доступных исходных материалов с применением методов, известных специалисту в данной области техники.R4, Et3N, CH2Cl2, KT; d) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, диоксан-H2O, 80C; e) 10% Pd/C, EtOH, H2, KT; f) R1NCO,Et3N, ТГФ, KT; g) LiOH, ТГФ-Н 2 О, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1. Промежуточное соединение А может быть получено реакцией перегруппировки 5-бром-1-инданона с NaN3 в MeSO3H в растворителях, таких как CH2Cl2. Восстановление промежуточного соединения А восстанавливающим агентом,таким как ВН 3:SMe2 в растворителях, таких как ТГФ, дает промежуточное соединение В (R5=H), которое может быть алкилировано с применением подходящим образом замещенного алкилгалогенида (XC(R7)(R7)R4) и основания, такого как Et3N, в стандартных условиях, известных специалисту в данной области техники, с получением С. Промежуточное соединение А также может быть алкилировано непосредственно подходящим образом замещенным алкилгалогенидом в таких же условиях, с получением промежуточного соединения С, где R5 является оксо. Катализируемое палладием сочетание Сузуки промежуточного соединения С с подходящим образом замещенной бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в стандартных условиях дает промежуточное соединение D. Восстановление нитро функциональной группы в D в стандартных условиях реакции гидрирования дает анилиновое промежуточное соединение Е. Сочетание Е с подходящим образом замещенным изоцианатом дает соединения мочевины формулы (I) (1 а, где R5 является Н). В соединении 1 а, где R4 является -CH2C(O)ORe или -C(O)ORe, гидролиз группы сложного эфира с основанием, таким как LiOH,дает другое соединение формулы (I) (1b), где R4 является -СН 2 С(О)ОН или -С(О)ОН, соответственно. Схема 2. Реагенты и условия: a) Ph3P=CHCO2Et, NaH, ДМФ, KT; b) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, диоксан-H2O 80 С; с) Pd/C, MeOH, H2, KT; d) R1NCO, Et3N, ТГФ, KT; е) LiOH, ТГФ-Н 2 О, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 2. Промежуточное соединение F может быть получено из 6-бром-2-тетралона с применением стандартных условий реакции Виттига, таких как Ph3P=CHCO2Et, с основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ДМФ. Катализируемое палладием сочетание Сузуки F с подходящим образом замещенной бороновой кислотой/сложным эфиром в присутствии основания, такого как CS2CO3, дает нитро промежуточное соединение G. Стандартная реакция восстановления гидрированием превращает G в анилин Н, который может быть сопряжен с подходящим образом замещенным изоцианатом (RiNCO) с получением соединения формулы (I)(1 с). Сложный эфир в 1 с может быть далее гидролизован в щелочных условиях, таких как LiOH в ТГФН 2 О, до другого соединения формулы (I) (1d). Схема 3. Реагенты и условия: a) Pd(PPh3)4/CS2CO3, диоксан-H2O, 80 С; b) EtOAc, LiHMDS, ТГФ,-78 С до KT; с) Pd/C, МеОН, Н 2, KT; d) R1NCO, Et3N, ТГФ, KT; е) NaOH, МеОН-ТГФ-Н 2 О, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 3. Катализируемое палладием сочетание Сузуки 6-бром-2-тетралона с подходящим образом замещенной бороновой кислотой/сложным эфиром дает промежуточное соединение I, которое может быть превращено в промежуточное соединение J в присутствии этилацетата в Li-HMDS в растворителе, таком как ТГФ. Восстановление нитрогруппы в J с применением стандартных условий гидрирования дает анилин К, который может быть сопряжен с подходящим образом замещенным изоцианатом (R1NCO) с получением соединения формулы (I) (1 е). Дальнейший гидролиз группы сложного эфира в 1 е с основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как МеОН-ТГФ-Н 2 О, дает другое соединение формулы (I) (1f). Схема 4. Реагенты и условия: а) СО(ОМе)2, NaH, ТГФ, 75 С; b) BrCH2COOEt, ТГФ, 75 С; с) NaH,R'-X, ДМФ, KT; d) замещенная бороновал кислота/сложный эфир, Pd(PPh3)4, CS2CO3, диоксан-H2O, 80 С; е) Fe/NH4Cl, EtOH-H2O, 85C; f) R1NCO, Et3N, ТГФ, KT; g) LiOH, диоксан-H2O, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 4. 5-Броминданон может быть превращен в промежуточное соединение L в присутствии NaH и диметилкарбоната. Промежуточное соединение L может быть превращено в промежуточное соединение М с этилбромацетатом с последующим помещением в условия декарбоксилирования. Алкилирование М с подходящим образом замещенным алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид (например, R'-X, где R' может быть замещенным C1-С 3 алкилом и X может быть галогеном, таким как йод) дает промежуточное соединение N,которое может быть превращено в соединения формулы (I) (1g, 1h) с применением сочетания Сузуки,нитро восстановления, образования мочевины и/или последующих условий гидролиза, как описано на схемах 1-2. Промежуточное соединение М также может быть подвергнуто похожему химическому превращению (сочетание Сузуки, нитро восстановление, образование мочевины и/или последующие условия гидролиза) с получением соединений формулы (I) (1g, 1h), где R' является Н.R1NCO, Et3N, ТГФ, KT; j) LiOH, EtOH-H2O, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 5. 6-Метокситетралон может быть превращен в промежуточное соединение Q с применением глиоксиловой кислоты, затем серной кислоты в диглиме в условиях нагревания. Восстановление олефина в условиях восстановления, таких как Zn в АсОН, дает промежуточное соединение R, которое может быть деметилировано с применением водного HBr с получением фенольного соединения S. Этерификация S в стандартных условиях дает сложный эфир Т, где фенольная функциональная группа может быть защищена как трифлат U с применением ангидрида трифлата в щелочных условиях. Алкилирование U подходящим образом замещенным алкилгалогенидом (R'-X), таким как метилйодид, этилйодид, пропилйодид или трифторэтилйодид, дает промежуточное соединение V, которое может быть превращено в соединения формулы (I) (1i, 1j) с применением сочетания Сузуки, нитро восстановления, образования мочевины и/или последующих условий гидролиза, как описано на схемах 1-2. Промежуточное соединение U также может быть подвергнуто похожему химическому превращению (сочетание Сузуки, нитро восстановление, образование мочевины и/или последующие условия гидролиза) с получением соединений формулы (I) (1i, 1j), где R' является Н.(dppf), KOAc, диоксан, 100 С; b) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, диоксан-H2O, 80 С; с) LiOH, EtOH-H2O, KT. Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 6. Промежуточное соединение V может быть превращено в бороновый эфир, который затем подвергают катализируемой палладием реакции Сузуки с подходящим образом замещенным арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом с получением соединений формулы (I) (1i). Подходящим образом замещенные арилгалогениды или гетероарилгалогениды могут быть получены в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например, сочетанием подходящим образом замещенных аминов с подходящим образом замещенными изоцианатами. 1i может быть далее превращен в другие соединения формулы (I) Схема 7. Альтернативно соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 7,реверсированием партнеров сочетания как на схеме 6. Промежуточное соединение V может быть сопряжено с подходящим образом замещенным бороновым эфиром Z с получением соединений формулы (I)(1i) с применением условий катализированного палладием сочетания Сузуки. Подходящим образом замещенный бороновый эфир Z может быть получен в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например, превращением подходящим образом замещенных арилгалогенидов или гетероарилгалогенидов до бороновых эфиров с применением бис-пинаколатодиборана в присутствии KOAc и каталитического количества PdCl2 (dppf) в растворителе, таком как ДМФ, в условиях нагревания.d) MeSO3H, EtOH, KT; e) Tf2O, CH2Cl2, Et3N, KT. Промежуточное соединение V также может быть получено, как показано на схеме 8. ЭтерификацияR дает сложный эфир АА, который может быть алкилирован подходящим образом замещенным алкилгалогенидом (R'-X), таким как MeI, EtI и трифторэтилйодид, с получением промежуточного соединения АВ. Деметилирование АВ дает фенол АС, который может быть этерифицирован с получением AD. Фенольная группа затем может быть защищена в виде трифлата с получением промежуточного соединенияV. Промежуточное соединение V может быть превращено в соединения формулы (I) с применением схем 5-7, описанных выше. Энантиомерно насыщенные соединения могут быть получены хиральным разделением подходящих промежуточных соединений формулы (I). Например, для рацемической смеси соединений 1i, чистые энантиомрые могут быть разделены на хиральной колонке с применением таких хиральных колонок, какCHIRAL PAKIA (4,6 250 мм) 5 мк, и подходящих подвижных фаз с получением энантиомерно насыщенных соединений 1i. Энантиомерно насыщенные соединения 1i затем могут быть подвергнуты дополнительным химическим превращениям, таким как сложноэфирный гидролиз, с получением энантиомерно насыщенных соединений 1j. Схема 9. Реагенты и условия: а) цинхонидин, ИПС-Н 2 О, 80 С -KT, 24 ч, затем 6 н. HCl. Альтернативно, энантиомерно насыщенные соединения могут быть получены химическим разделением рацемической смеси соединений. Например, как показано на схеме 9, рацемическое промежуточное соединение АС может быть разделено до энантиомерно чистого АС с применением цинхонидина в присутствии растворителей, таких как ИПС-Н 2 О. Энантиомерно насыщенное промежуточное соединение АС затем может быть превращено в энантиомерно насыщенные соединения формулы (I) (li, lj) с применением реакций, таких как описаны на схемах 5-8. Схема 10. Реагенты и условия: а) ГАТУ, ТГФ, метиловый эфир аминокислоты (NH2-CH(R")СО 2 Ме),KT; b) LiOH, ТГФ-Н 2 О, KT. Соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) с применением химического превращения, известного специалисту в данной области техники. Например, как показано на схеме 10, соединение формулы (I) (1k) может быть сопряжено с метиловым эфиром аминокислоты(NH2-CH(R")СО 2 Ме) в условиях сочетания, известных специалисту в данной области техники, с получением другого соединения формулы I (11), которое затем может быть гидролизовано с получением соединения формулы (I) (1m). Схема 11. Реагенты и условия: а) Водн. HBr кипение с обратным холодильником; b) Tf2O, ДМАП,Ру, KT; с) замещенная арилом/гетероарилом бороновал кислота или сложный эфир, Pd(PPh3)4, Cs2CO3,диоксан-Н 2O, 80C; d) источник фтора, МеОН, 80 С; е) аллилбромид, ИТБА, KOH, KT; f) Fe/NH4Cl,EtOH, H2O, кипение с обратным холодильником; g) R1NCO, Et3N, ТГФ, KT; h) KMnO4, NaIO4, ацетонH2O, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 11. 6-Метокси-1-тетралон может быть деметилирован с получением фенола АЕ, который затем защищают в виде трифлата AF. Катализируемое палладием сочетание Сузуки AF с подходящим образом замещенной арилом/гетероарилом бороновой кислотой или сложным эфиром дает AG, которое может быть фторировано с получением АН. Алкилирование аллилбромидом дает AI, которое может быть восстановлено в условиях гидрирования с получением AJ. Сочетание AJ с подходящим образом замещенным изоцианатом дает АК. Окисление АК окисляющими агентами, такими как KMnO4 и NaIO4, в растворителях, таких как ацетон-вода, дает соединение формулы (I) (1n). Схема 12. Реагенты и условия: a) PhI(OAc)2, KOH, MeOH, KT; b) дихромиат пиридиния, АсОН,CH2Cl2, KT; с) LiHMDS, EtOAc, ТГФ, 0 С до KT; d) 3 н. HCl, MeOH, KT; е) Pd/C, H2, EtOH, KT; f) R1NCO,Et3N, ТГФ, KT; g) LiOH, МеОН-ТГФ-Н 2 О, KT. Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 12. Гидроксилирование AG дает AL, которое может быть окислено до кетона AM. Добавление EtOAc в LiHMDS до кетона AM даетAN, которое потом взаимодействует с 3 н. HCl с получением АО. Гидрирование нитрогруппы в АО дает анилин АР, который может взаимодействовать с подходящим образом замещенным изоцианатом с получением мочевины формулы (I) (1 о). Гидролиз 1 о дает другое соединение формулы (I) (1 р). Схема 13. Реагенты и условия: a) NaH, MeI, ТГФ, KT; b) 3 н. HCl, EtOH, KT; с) аллилбромид, ИТБА,KOH, толуол, KT; d) KMnO4, NaIO4, KT; е) MeSO3H, EtOH, KT; f) Fe-NH4Cl, EtOH-H2O, 90C; g) R1NCO,Et3N, ТГФ, KT; h) LiOH, ТГФ-Н 2 О, KT, 12 ч. Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 13. Алкилирование промежуточного соединения AL алкилирующим агентом, таким как MeI, в щелочных условиях дает AQ, которое затем взаимодействует с HCl с'получением кетона AR. Алкилирование AR аллилбромидом дает AS, которое может быть окислено до кислоты AT. Этерификация AT дает AU, которое затем претерпевает восстановление и образование мочевины с получением соединения формулы (I) (lq). Последующий гидролиз 1q дает другое соединение формулы (I) (1r).