Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-c]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения

Настоящее изобретение относится к новым замещенным тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2c]пиридинам общей формулы 1, их геометрическим изомерам, смесям их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемым солям где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл; W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый,1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик,необязательно замещенный гидроксигруппой; R1 и R2 представляют собой водород, С 1-С 4 алкил,галоген или -CH2OH; R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный азагетероарил; R4 представляет собой С 1-С 4 алкил, CO2C2H5 илиCO2C(CH3)3; R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или С 1-С 4 алкил,или R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляет собой атом водорода, илиR5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляет собой атом водорода; а также к синтезу новых химических веществ, новым физиологически активным веществам, "молекулярным инструментам", к фармацевтической композиции, способам их получения и к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ИВАЩЕНКО АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ; ИВАЩЕНКО АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ; САВЧУК НИКОЛАЙ ФИЛИППОВИЧ (RU) Область техники Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, "молекулярных инструментов" и лекарственных кандидатов, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения. Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим темплейты 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина А и 4,5,6,7-тетрагидро-4H[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина В, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам", активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). С целью разработки новых биологически активных веществ авторами изобретения выполнены широкие исследования по синтезу новых 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридинов, которые обладают широким спектром биологической активности, включающей GPCR рецепторы (GPCR), ионные каналы и нейротрансмиттерные транспортеры. В литературе авторы не обнаружили примеров соединений, включающих 4,5,6,7-тетрагидро-4Hтиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридиновый темплейт В, а среди соединений, включающих темплейт А,известно одно соединение - этиловый эфир 2,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (А 1) [В.И. Шведов, Ю.И. Трофимкин, В.К. Васильева. А.Н. Гринев, "Функциональные производные тиофена", Химия гетероциклических соединений, 1975,10,1324-1327]. Соответственно, в научной и патентной литературе отсутствуют какие-либо сведения о биологической активности этих гетероциклических соединений В результате проведенных исследований изобретатели впервые синтезировали большую группу неизвестных ранее замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридинов и 4,5,6,7 тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридинов, обладающих физиологической активностью. Настоящее изобретение относится к новым 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2c]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридинов, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам,которые составляют один из аспектов настоящего изобретения, к биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам", активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС. Раскрытие изобретения Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения."Активный компонент" (лекарственное вещество, drag-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Алифатический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил,аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил,гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил,аннелированные: арилциклоалкил, гетероарилциклоалкил, арилциклоалкенил, гетероарилциклоалкенил,арилгетероциклил, гетероарилгетеоциклил, арилгетероцикленил, гетероарилгетероцикленил."Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших алкильных" заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных за-1 022465 местителей ("алкильных заместителей") включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил,гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил,алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированные: гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил,гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил; гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2-,где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители аминогруппы", значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио,алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Аралкенил" означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой. "Аралкил" означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил."Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями арила являются галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, CF3, OCF3."Ароматический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. "Ароматический" радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил,аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил."1,2-Винильный радикал" означает -CH=CH-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "алкильных заместителя", значение которых определены в данном разделе."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка "аза","окса" или "тиа" перед "гетероарил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил,имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. Предпочтительными заместителями гетероарила являются галоген, С 1-С 4 алкил, C1 С 4 алкокси, CF3, OCF3."Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему,включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидро-2 022465"Гетероциклил" означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот,кислород, сера. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин,тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др."Гидрат" означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Гидроксиалкил" означает HO-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе."Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту),например "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы", значения которых определены в данном разделе."Заместитель аминогруппы" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил,ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение "заместителей аминогруппы" определено в данном разделе."Заместитель циклической системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил,аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил,галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, RkaRk+1aN-, RkaN=, RkaRk+1aN-алкил-, RkaRk+1aNC(=O)или RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a представляют собой независимо друг от друга "заместители аминогруппы", значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель RkaRk+1aN-, в котором Rka может быть ацил или ароил, а значение Rk+1a определено выше, или "заместители циклической системы" являются RkaRk+1aNC(=O)- или"Защитная группа" (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая, амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил(например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил"Инертный заместитель" (или "не мешающий", "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая, C1-C7 алкил, С 2-С 7 алкенил, C2-C7 алкинил,C1-C7 алкокси, С 7-С 12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С 7-С 12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7-C12 алкарил, C3-C10 циклоалкил, C3C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-C12 акоксиалкил, С 2 С 12 алкилсульфинил, C2-C12 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями, арил, замещенный инертными заместителями алкок-3 022465 си, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными "инертными заместителями" являются C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, C7-C12 алкарил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил."Лиганды" представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал."Метиленовый радикал" означает -CH2-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных "заместителя алкильных", значение которых в данном разделе."Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."1,3-Пропиленовый радикал" означает -CH2-CH2-CH2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителя алкильных", значение которых в данном разделе."Темплейт" означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в "комбинаторную библиотеку"."Терапевтический коктейль" представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания."Циклоалкил" означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными "заместителями циклической системы" являются алкил,аралкокси, гидрокси или RkaRk+1aN, значение которых определено в данном разделе."Фармацевтическая композиция" обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей,вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты,загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза,метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол,полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты,-4 022465 нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты,пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин,трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин,орнитин и аргинин."Фрагмент" (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в "комбинаторную библиотеку"."1,2-Этиленовый радикал" означает -CH2-CH2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителя алкильных", значение которых определено в данном разделе. Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные гидрированные тиенопирроло[3,2-c]пиридины, обладающие биологической активностью. Поставленная цель достигается замещенными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1, их геометрическими изомерами, смесями их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемыми солями где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой;R1 и R2 представляют собой водород, С 1-С 4 алкил, галоген или СН 2 ОН;R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный азагетероарил;R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или С 1-С 4 алкил, или R5 иR6 вместе образуют этиленовый мостик, a R7 представляет собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, a R6 представляет собой атом водорода. Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинами являются замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7 тетрагидро-5H-[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 3 где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение. Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинами являются соединения общей формулы 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14 Тетрагидротиено-пирроло[3,2-c]пиридины получают с использованием известных в химии гетероциклических соединений реакций. Незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.1 получают по аналогии с синтезом 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов [Усп. хим., 79(4), 325347 (2010)] взаимодействием (1-Boc-гидразино)тиофенов 4 с замещенными пиперидин-4-онами 5 в условиях реакции Фишера Так, например, если R4 в соединении 5 представляет собой этоксикарбонил, образуются соединения общей формулы 2.2 и 3.2, т.е. соответствующие этоксикарбонилтетрагидро-4H-тиофено-пирроло[3,2c]пиридины 1.2, которые при восстановлении алюмогидридом лития превращаются в метилпроизводные 1.3, в том числе в 7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиофено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 2.3 и в 5 метил-4,6,7,8-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 3.3. Если R4 в соединении 5 представляет собой необязательно замещенный ацил, например ацетил,бензоил или м-фторбензоил, образуются соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, восстановление алюмогидридом лития которых дает 7-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Hтиофено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 2.1 и 5-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-4,6,7,8-тетрагидро-5Hтиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 3.1. Если 5 представляет собой 1,3-диметилпиперидин-4-он 5 а или 1,2,6-триметилпиперидин-4-он 5b или их 1-алкоксикарбонилзамещенные, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R5 и R6 или R7 могут представлять собой метил. Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5 с или 2-метил-2 азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d или их 8- и 2-алкоксикарбонилзамещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13(2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно. Отметим, что неизвестный ранее 3-(1-Boc-гидразино)-5-метилтиофен 4(1) получен по методике,описанной в [J. Org. Chem., 2009, 74(19), 4542-4546], взаимодействием 3-бром-5-метилтиофена, полученного по [Acta Chem. Scand., 1962, 16, 1127-1132], и N-Boc-гидразина, а неизвестный ранее 2-(1-Bocгидразино)-5-хлортиофен 4(2) получают по методике, описанной в [Synthesis, 1977, 7, 487-489], исходя из 4-Арил(или гетероарил)производные 1.4, в том числе 4-арил(или гетероарил)-5,6,7,8-тетрагидро 4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 2.4 и 8-арил(или гетероарил)-4,6,7,8-тетрагидро-4Hтиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридины 3.4, получают арилированием или гетероарилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.1 арилиодидами или гетероарилиодидами в присутствии одноиодистой меди, N,N'-диметилэтилендиамина и карбоната калия. Алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2 бензилгалогенидами или их гетероаналогами получают бензилзамещенные по пиррольному азоту тиенопирроло[3,2-c]пиридины и их гетероаналоги 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.5.2 Алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2, необязательно замещенными (2-бромэтил)бензолами или их гетероаналогами, получают фенетилзамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридины и их гетероаналоги 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1,которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено-пирроло[3,2c]пиридины 1.6.2 Тиофено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.6 получают также последовательным действием PBr3 на соответствующие 2-хлортиено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.7, а затем восстановлением цинком промежуточно образующихся бромпроизводных 6. Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.1 с арилоксиранами или гетероарилоксиранами их гетероаналогами в диметилформамиде в присутствии фосфата калия получены соответствующие тиено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.7, в том числе 2.7 и 3.7 Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.1 с арилацетиленами или их гетероаналогами в щелочной среде и последующим разделением изомерных продуктов получают условиях соответствующие тиено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.8,1.9, в том числе 2.8,2.9,3.8, и 3.9. Ацетилены 1.10, в том числе 2.10 и 3.10, получают действием галогенацетиленов общей формулы 7 на незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.1 в толуоле в присутствии Тиофено-пирроло[3,2-c]пиридины 1.11, в том числе 2.11 и 3.11, получают алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.2 циннамилхлоридами 8 или их гетероаналогами и последующим восстановлением образующихся соединений 9 до сооответствующих замещенных тиофено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.11. Тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинами общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Предметом данного изобретения являются лиганды с широким спектром рецепторной активности в отношении -адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли. Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой по крайней мере один из лигандов. Согласно данному изобретению гидрированные тиено-пирроло[3,2-c]пиридины общей формулы 1,их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты обладают широким спектром биологической активности и могут использоваться в качестве активного компонента для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как депрессия, включающая большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство; циклотимию; аффективные расстройства;синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния; депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации; кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания; нарушение умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти; дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; когнитивные нарушения; синдром нарушения внимания с повышенной активностью; когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, аутизм, эпилепсию, делирий, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция: при гипотиреоидизме; индуцированная алкоголем; веществами, вызывающими зависимость и нейротоксинами; сопровождающая заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства; нейродегенеративные заболевания, которые включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит ("коровье бешенство", Creutzfeld-Jakob Disease); СПИДассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; ин- 21022465 сульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; кроме того, патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы; психические расстройства, которые включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания,порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку,бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию,наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство,шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию,клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию,скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования,меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.; психотические заболевания, такие как все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании,а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства; тревожные расстройства, такие как генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты,медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивнокомпульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство; тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии. Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью -адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента; а также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты,корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например,внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике. Кроме того, клиническая дозировка гидрированного тиено-пирроло[3,2-с]пиридина общей формулы 1 или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Во время приготовления фармацевтических композиций в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая доза препарата должна содержать 10-500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (от 1-6 раз). Предметом данного изобретения является терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы у животных и людей, включающий активный компонент или фармацевтическую композицию. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению могут включать другие лекарственные средства, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (ортофен, индометацин, ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, амиридин, физостигмин, арисепт, Phenserine и т.п.); эстрогены (например, эстрадиол); антагонистыNMDA-рецепторов (например, мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, пирацетам,фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы МАО-В и/или МАО-А (например, Rasagiline); антиамилоидогенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность -амилоида (например, индол-3-пропионовая кислота); ингибиторы - и/или -секретазы; агонисты мускариновых рецепторов M1 (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМК(В) рецепторов (например, CGP-36742); моноклональные антитела (например,Bapineuzumab); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, церебролизин); антидепрессанты(например, имипрамин, сертралин и т.п.) и прочие. Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью -адреноцепторов,допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента, или фармацевтической композиции, или терапевтического коктейля. Предметом данного изобретения являются замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2c]пиридины общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, смеси их оптических или геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности в отношении -адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов (молекулярные инструменты). Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинкарбоксилатов 1.2, в том числе этил 4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилатов 2.2 и этил 4,6,7,8-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-5-карбоксилатов 3.2. Исходный гидрохлорид гидразина общей формулы 4 (3,5 ммоль) и этил 4-оксопиперидин-1 карбоксилата общей формулы 5 (3,5 ммоль) добавляют к 50 мл раствора HCl в этаноле (концентрация 65 мг/мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч (далее продолжать реакцию не рекомендуется, происходит сильное осмоление). После отгонки растворителя целевой продукт общей формулы 1.2, в т. ч. 2.2 и 3.2, выделяют колоночной хроматографией (элюент EtOAc:гексан = 1:4). Этил 2-метил-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат 2.2(1). Выход 27%. LC-MS (ESI): m/z 265 (M+H)+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 11.09 (с, 1H), 7.08 (с, 1H), 4.45 (уш. с, 2H), 4.09 (к, J = 7.2, 2H), 3.67 (т, J = 5.6, 2H), 2.70 (т, J = 5.6, 2H), 1.20 (т, J = 7.2, 3H). 13C ЯМР (CDCl3, 75 МГц), , м.д.: 155.66, 129.95, 128.37, 124.72, 121.24, 115.46, 107.35, 61.23, 41.43, 40.93, 23.28, 14.34. При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1-ацилпиперидин-4-онами получают соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, в которых R4 представляет собой ацетил,бензоил или м-фторбензоил. 2-Метил-7-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(1). Выход 34%.(т, J1 = 7.80, J2 = 1.20, 1H), 9.15 (с, 1H). При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1,3-диметилпиперидин-4-оном 5 а или 1,2,6-триметилпиперидин-4-он 5b или их 1-алкоксикарбонилзамещенными, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R7 или R5 и R6 представляют собой метил. 2,5,7-Триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(3). Выход 37%.H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J1 = 6.51, J2 =1.13, 3H), 1.49 (т, J1 = 6.68, J2 = 1.13, 3H), 2.05 (т, J1 = 13.35, J2 = 0.99, 3H), 2.64 (д, J = 2.88, 3H), 2.87 (м, 2H), 3.13 (м, 1H), 4.18 (м, 1H),5.85 (с, 1 н), 10.07 (с, 1 н). Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5 с, или 2-метил-2 азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d, или их 8- и 2-алкоксикарбонилзамещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13 (2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно, в которых W+R3 = Н. 2,10-Диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.1(4). Выход 33%. LCMS (ESI): m/z 233 (M+H)+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 1.58 (м, 1H), 1.81 (м, 1H), 2.23 (м, 1H), 2.38 (т, J1 = 13.35, J2 = 0.99, 3H), 2.52 (м, 2H), 2.64 (т, J = 2.88, 3H), 3.09 (м, 1H),3.26 (м, 1H), 3.78 (м, 1H), 5.89 (с, 1H),10.07 (с, 1H). Пример 2. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридина 1.3, в том числе 2.3 и 3.3. Растворяют этилкарбоксилат 1.2 (1,33 ммоль), в том числе 2.2 и 3.3, в 50 мл Et2O и порциями присыпают 100 мг (2,66 ммоль) LiAlH4. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции (2 ч, контроль по LC-MS). После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0,5 мл H2O и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают водой, сушат над Na2SO4 и растворитель упаривают. Остаток промывают гексаном и высушивают. Получают целевые продукты 1.3, в том числе 2.3 и 3.3.H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 10.96 (с, 1H), 6.97 (с, 1H), 3.38 (уш. с, 2H), 2.69 (т, J = 5.2, 2H), 2.62 (т, J = 5.2, 2H), 2.35 (с, 3H). По вышеприведенной методике, используя в качестве исходного соединения общей формулы 1.1, у которых R4 представляет собой ацил, получают тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридины, у которыхR4 представляет собой необязательно замещенный низший алкил. 2-Метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(5). Выход 68%.H ЯМР (ДМСО-d6,400 МГц), , м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J1 = 2.88, J2= 0.99, 3H), 2.74 (м, 1H), 2.81 (м, 1H),2.95 (м, 2H), 3.59 (м, 2H), 3.98 (м, 1H), 4.26 (м, 1H), 6.31 (с, 1H), 6.84 (м, 2H), 7.07 (м, 2H), 10.07 (с, 1H). Пример 3. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.4, в том числе 2.4 и 3.4. Соединение 1.1 (2,28 ммоль), арилиодид или его гетероаналог (2,74 ммоль), K2CO3 (2,51 ммоль) иCuJ (0,684 ммоль) тщательно смешивают с N-метилпирролидоном (5,6 мл) в герметично закрывающейся пробирке. Пробирку заполняют аргоном, закрывают и нагревают при 170C в течение 7,5 ч. После охлаждения содержимое пробирки выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают 15% раствором K2CO3, сушат над безводным Na2SO4. Упаривают. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией, элюэнт бензол:этилацетат:триэтиламин 5:1:0.1. Выход 9-17%. Получают 2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.4(1), LCMS(м, 2H). Используя аналогичную методику из соответствующих исходных веществ получают соединения 2.4(2), 2.4(3), 2.4(4), 3.4(1), 3.4(3), 3.4(2), 3.4(4). 2,7-Диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.4(3),LCMS (ESI): m/z 301 (M+H)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 2.46 (м, 1H), 2.50 (т, J1 = 13.35, J2 = 0.99, 3H), 2.54 (м,1H), 2.64 (т, J1 = 2.88, J2 = 0.90, 3H), 2.88 (м, 2H), 3.52 (к, 1H), 3.72(к, 1H), 6.43 (с, 1H), 6.80 (м, 2H), 6.92 (т,J1 = 8.20, J2 = 0.80, 1 Н), 7.40 (д, J = 8.20). 7-Метил-4-(пиридин-4-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.4(2), LCMS (ESI): m/z 304 (M+H)+. 1H ЯМР (ДМСО-d6,400 МГц), , м.д. (J, Гц): 2.48 (м, 1H), 2.56 (м, 1H), 2.71 (т, J1 = 2.88, J2 = 0.47,3H), 2.87 (м, 1H), 2.95 (т, J1 = 13.35, J2 = 0.99, 3H), 3.00 (м, 1H), 3.74 (м, 2H), 6.73 (т, J1 = 8.14, J2 = 0.49,1H), 6.96 (с, 1H), 7.23 (д, J = 2.47, 1H), 8.51 (м, 1H). Пример 4. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1. К 60 мг (1,5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1,0 ммоль соответствующего незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 мин, когда выделение водорода прекращается, добавляют 152 мг (1,2 ммоль) бензилхлорида или его гетероаналога, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом, сушат Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на SiO2 (элюент гексан:EtOAc = 8:1). Получают целевой тиено-пирроло[3,2-c]пиридин или его гетероаналог 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1. Этил 4-бензил-2-метил-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат 2.5.1(1). Выход 88 %. LC-MS (ESI): m/z 355 (M+H)+. 1(уш. с, 2H), 4.08 (к, J = 7.0, 2H), 3.71 (т, J = 5.6, 2H), 2.76 (т, J = 5.6, 2H), 1.20 (т, J = 7.0, 3H). Пример 5. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3.5.2. Растворяют 0.6 ммоль исходного этилкарбоксилата 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, в 40 млEt2O и порциями присыпают 45 мг (1,2 ммоль) LiAlH4 (или 243 мг NaAlH2(OC2H4OCH3)2). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0,1 мл H2O и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10% K2CO3, сушат над Na2SO4 и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир:гексан = 20:1 и высушивают в вакууме. Получают целевой тиенопирроло[3,2-c]пиридин или его гетероаналог 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3:5.2. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 4-Бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.5(1). Выход 71%. LC-MS (ESI): m/z 297 (M+H)+. 4-Бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина гидрохлорид 2.5(1)HCl. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 10.82 (уш. с. 1H). 7.37 (м. 3H). 7.24 (м, 2H), 7.10 (c, 1H),5.19 (с, 2H), 4.42 (уш. м, 1H), 4.18 (уш. м, 1H), 3.68 (уш. м, 1H), 3.42 (уш. м, 1H), 3.11 (уш. м, 2H), 2.91 (с,3H). Используя методы, описанные в примерах 4 и 5, из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.5(3), 2.5(4), 2.13(1), 2.14(1), 3.5(3), 3.5(4), 3.13(1), 3.14(1). 4-(3-Метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.5(3), LCMS (ESI): m/z 387 (M+H)+. 1(т, J1 = 7.13, J2 = 0.50, 3H); 7.49 (т, J1 = 2.12, J2 = 0.70, 2H). Пример 6. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинкарбоксилатов 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. К 60 мг (1,5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1,0 ммоль соответствующего тиено-пирроло[3,2-c]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 мин, когда выделение водорода прекращается, добавляют 1,3 ммоль замещенного фенетилбромида, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную массу при 0C добавляют ко второй порции NaH (1,5 ммоль),перемешивают 30 мин, добавляют 1,3 ммоль замещенного 2-бромэтана, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Операцию повторяют еще 1-3 раза до исчезновения исходного соединения 1.2 (контроль по LC-MS). Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом, сушат Na2SO4 и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на SiO2 (элюент гексан:EtOAc = 10:1). Получают целевые продукты 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. Этил 2-метил-4-(2-фенилэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7 карбоксилат 2.6.1(1). Выход 39%. LC-MS (ESI): m/z 369 (M+H)+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 7.26 (м, 3H), 7.02 (уш. м, 2H), 6.63 (д, J = 1.2, 1H), 4.55 (с,2H), 4.17 (к, J = 7.2, 2H), 4.04 (т, J = 7.2, 2H), 3.63 (уш. м, 2H), 3.04 (т, J = 7.2, 2H), 2.54 (с, 3H), 2.37 (уш. с,1H), 2.28 (уш. с, 1H), 1.29 (T, J = 7.2, 3H). Пример 7. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-c]пиридинов 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Растворяют в 40 мл Et2O 0,6 ммоль исходного этил карбоксилата 1.6.1 и порциями присыпают 45 мг(1,2 ммоль) LiAlH4. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0,1 мл H2O и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10% K2CO3, сушат надNa2SO4 и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир:гексан = 20:1 и высушивают в вакууме. Получают целевой продукт 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 2,7-Диметил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.6(1). Выход 68%. LC-MS (ESI): m/z 311 (M+H)+. 2,7-Диметил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина гидрохлорид 2.6(1)HCl. 1(уш. м, 1H), 2.81 (с, 3H), 2.60 (уш. м, 1H), 2.44 (с, 3H). Используя методы, описанные в примерах 6 и 7, из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.6(2), 2.6(4), 2.6(5), 2.14(2), 3.6(4).H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д. (J, Гц): 1.11(т, J1 = 6.60, J2= 0.93, 3H); 2.07 (м, 1H), 2.36 (т, J1 = 13.35, J2= 0.99, 3H), 2.64 (д, J = 2.88, 3H), 2.86 (м, 2H), 3.19 (м, 1H), 3.63 (м, 1H), 3.72 (м, 2H), 4.22 (д, J = 14.00, 2H), 6.12 (с, 1H), 7.15 (т, J1 = 2.20, J2= 0.50, 2H); 7.26 (т, J1 = 8.20, J2= 0.50, 2H). Пример 8. Общий способ получения хлорзамещенных тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2c]пиридинов 1.6, в том числе 2.6 и 3.6. К суспензии 1,07 ммоль соединения 1.7 (синтез которых описан в последующем примере) в 2 мл ДМФА по каплям добавляют раствор 121 мкл (1,29 ммоль) PBr3 и 53,5 мкл пиридина в 0,5 мл толуола при охлаждении льдом и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, к остатку добавляют измельченный лед, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Согласно данным спектров 1H ЯМР и LC-MS полученная субстанция является смесью соединения 6 и продукта его реакции элиминирования HBr с образованием двойной связи в соотношении 2:3. Полученное вещество используют для следующей стадии без разделения, для чего его растворяют в 20 мл АсОН, добавляют 495 мг (7,61 ммоль) цинка и перемешивают 6 ч при 90C. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 100 мл воды, добавляют 10 мл концентрированного водного аммиака и экстрагируют CH2Cl2. Органический экстракт промывают несколько раз водой до нейтрального значения рН, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Соединения 1.6, в том числе 2.6 и 3.6, выделяют методом ВЭЖХ. Гидрохлорид получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору основания 1.6, в том числе 2.6 и 3.6, в ацетоне.